In zona Silico Studi clinici per le malattie cardiovascolari

Riepilogo

Questo protocollo dimostra il flusso di lavoro della piattaforma SILICOFCM per generare automaticamente un modello parametrico del ventricolo sinistro da immagini ecografiche specifiche del paziente applicando un modello elettromeccanico multiscala del cuore. Questa piattaforma consente studi clinici in silico destinati a ridurre gli studi clinici reali e massimizzare i risultati terapeutici positivi.

Abstract

Il progetto SILICOFCM mira principalmente a sviluppare una piattaforma computazionale per studi clinici in silico di cardiomiopatie familiari (FCM). La caratteristica unica della piattaforma è l'integrazione di dati biologici, genetici e di imaging clinico specifici del paziente. La piattaforma consente la sperimentazione e l'ottimizzazione del trattamento medico per massimizzare i risultati terapeutici positivi. Pertanto, gli effetti avversi e le interazioni farmacologiche possono essere evitati, la morte cardiaca improvvisa può essere prevenuta e il tempo tra l'inizio del trattamento farmacologico e il risultato desiderato può essere ridotto. Questo articolo presenta un modello parametrico del ventricolo sinistro generato automaticamente da immagini ecografiche specifiche del paziente applicando un modello elettromeccanico del cuore. Gli effetti del farmaco sono stati prescritti attraverso specifiche condizioni al contorno per il flusso di ingresso e di uscita, misurazioni ECG e funzione del calcio per le proprietà del muscolo cardiaco. I dati genetici dei pazienti sono stati incorporati attraverso la proprietà materiale della parete del ventricolo. L'analisi della vista apicale comporta la segmentazione del ventricolo sinistro utilizzando una struttura U-net precedentemente addestrata e il calcolo del rettangolo di confine in base alla lunghezza del ventricolo sinistro nel ciclo diastolico e sistolico. L'analisi della vista M-mode include la bordatura delle aree caratteristiche del ventricolo sinistro nella vista M-mode. Dopo aver estratto le dimensioni del ventricolo sinistro, è stata generata una mesh agli elementi finiti basata sulle opzioni di mesh ed è stata eseguita una simulazione di analisi degli elementi finiti con velocità di ingresso e uscita fornite dall'utente. Gli utenti possono visualizzare direttamente sulla piattaforma vari risultati di simulazione come diagrammi pressione-volume, pressione-deformazione e miocardico, nonché animazioni di diversi campi come spostamenti, pressioni, velocità e sollecitazioni di taglio.

Introduzione

Il rapido sviluppo delle tecnologie dell'informazione, dei pacchetti software di simulazione e dei dispositivi medici negli ultimi anni offre l'opportunità di raccogliere una grande quantità di informazioni cliniche. La creazione di strumenti computazionali completi e dettagliati è quindi diventata essenziale per elaborare informazioni specifiche dall'abbondanza di dati disponibili.

Dal punto di vista dei medici, è di fondamentale importanza distinguere i fenotipi "normali" da quelli "anormali" in un paziente specifico per stimare la progressione della malattia, le risposte terapeutiche e i rischi futuri. Recenti modelli computazionali hanno migliorato significativamente la comprensione integrativa del comportamento dei muscoli cardiaci nelle cardiomiopatie ipertrofiche (HCM) e dilatate (DCM)¹. È fondamentale utilizzare un modello ad alta risoluzione, dettagliato e anatomicamente accurato dell'attività elettrica dell'intero cuore, che richiede enormi tempi di calcolo, software dedicato e supercomputer ^1,2,3. Una metodologia per un modello di cuore 3D reale è stata recentemente sviluppata utilizzando un modello lineare di materiale elastico e ortotropo basato sugli esperimenti di Holzapfel, che può prevedere con precisione il trasporto del segnale elettrico e il campo di spostamento all'interno del cuore⁴. Lo sviluppo di nuovi approcci di modellazione integrativa potrebbe essere uno strumento efficace per distinguere il tipo e la gravità dei sintomi nei pazienti con disturbi multigenici e valutare il grado di compromissione della normale attività fisica.

Ci sono, tuttavia, molte nuove sfide per la modellazione specifica del paziente. Le proprietà fisiche e biologiche del cuore umano non sono possibili da determinare completamente. Le misurazioni non invasive di solito includono dati rumorosi da cui è difficile stimare parametri specifici per il singolo paziente. Il calcolo su larga scala richiede molto tempo per essere eseguito, mentre il lasso di tempo clinico è limitato. I dati personali dei pazienti devono essere gestiti in modo tale che i metadati generati possano essere riutilizzati senza compromettere la riservatezza dei pazienti. Nonostante queste sfide, i modelli cardiaci multiscala possono includere un livello di dettaglio sufficiente per ottenere previsioni che seguono da vicino le risposte transitorie osservate, fornendo così promesse per potenziali applicazioni cliniche.

Tuttavia, indipendentemente dal notevole sforzo scientifico di più laboratori di ricerca e dalla notevole quantità di sovvenzioni di sostegno, attualmente esiste un solo pacchetto software disponibile in commercio per simulazioni multiscala e a cuore intero, chiamato SIMULIA Living Heart Model⁵. Include la simulazione elettromeccanica dinamica, la geometria cardiaca perfezionata, un modello del flusso sanguigno e la caratterizzazione completa del tessuto cardiaco, comprese le caratteristiche passive e attive, la natura fibrosa e i percorsi elettrici. Questo modello è destinato all'uso nella medicina personalizzata, ma la caratterizzazione del materiale attivo si basa su un modello fenomenologico introdotto da Guccione et ^al.6,7. Pertanto, SIMULIA non è in grado di tradurre direttamente e con precisione i cambiamenti nelle caratteristiche funzionali delle proteine contrattili osservati in numerose malattie cardiache. Questi cambiamenti sono causati da mutazioni e altre anomalie a livello molecolare e subcellulare⁶. L'uso limitato del software SIMULIA per un piccolo numero di applicazioni nella pratica clinica è un ottimo esempio delle lotte odierne nello sviluppo di modelli di cuore umano multiscala di livello superiore. D'altra parte, motiva lo sviluppo di una nuova generazione di pacchetti di programmi multiscala in grado di tracciare gli effetti delle mutazioni dalla scala molecolare a quella degli organi.

Lo scopo principale dell'elettrofisiologia del cuore è determinare la propagazione del segnale all'interno del tronco e le proprietà di tutti i compartimenti ^4,5,6. Il progetto SILICOFCM⁸ prevede lo sviluppo della malattia cardiomiopatia utilizzando dati biologici, genetici e di imaging clinico specifici del paziente. Si ottiene con la modellazione multiscala del sistema sarcomerico realistico, il profilo genetico del paziente, la direzione delle fibre muscolari, l'interazione fluido-struttura e l'accoppiamento elettrofisiologico. Gli effetti della deformazione del ventricolo sinistro, del movimento della valvola mitrale e dell'emodinamica complessa forniscono un comportamento funzionale dettagliato delle condizioni cardiache in un paziente specifico.

Questo articolo dimostra l'uso della piattaforma SILICOFCM per un modello parametrico del ventricolo sinistro (LV) generato automaticamente da immagini ecografiche specifiche del paziente utilizzando un modello cardiaco a struttura fluida con accoppiamento elettromeccanico. Le analisi della vista apicale e della vista M-mode di LV sono state generate con un algoritmo di deep learning. Quindi, utilizzando il generatore di mesh, il modello agli elementi finiti è stato costruito automaticamente per simulare diverse condizioni al contorno dell'intero ciclo per la contrazione LV⁹. Su questa piattaforma, gli utenti possono visualizzare direttamente i risultati della simulazione come diagrammi pressione-volume, pressione-deformazione e miocardio del tempo di lavoro, nonché animazioni di diversi campi come spostamenti, pressioni, velocità e sollecitazioni di taglio. I parametri di input da pazienti specifici sono la geometria delle immagini ecografiche, il profilo di velocità nelle condizioni di flusso limite in ingresso e in uscita per LV e la terapia farmacologica specifica (ad esempio, entresto, digossina, mavacamten, ecc.).

Protocollo

Il protocollo in questo studio è stato approvato dal National Health Service Health Research Authority North East-Tyne & Wear South Research Ethics Committee del Regno Unito con il numero di riferimento 18/NE/0318 il 6 febbraio 2019 ed è stato adottato dall'Institutional Review Board di ciascun centro partecipante. Lo studio è stato condotto nel rispetto dei principi della buona pratica clinica e in seguito alla Dichiarazione di Helsinki. Il consenso informato è stato ottenuto da tutti i soggetti coinvolti nello studio. Le informazioni sul paziente sono mantenute anonime.

1. Flusso di lavoro per l'analisi delle immagini DICOM a ultrasuoni M-mode o Apical view e l'estrazione dei parametri LV

NOTA: Per iniziare questo protocollo, l'utente deve accedere alla piattaforma SILICOFCM⁸ e scegliere il flusso di lavoro appropriato (ad esempio, analisi delle immagini ecografiche utilizzando M-mode o vista apicale). Il flusso di lavoro per l'analisi delle immagini DICOM M-mode a ultrasuoni e l'estrazione dei parametri LV, ad esempio, prevede diversi passaggi. Il primo passo è la corrispondenza del modello. I modelli da abbinare includono tutti i bordi necessari pertinenti. Va sottolineato che, per ogni nuovo dataset, il template deve essere estratto manualmente una sola volta per ogni dataset che corrisponde ad una specifica macchina ad ultrasuoni. Il diagramma del flusso di lavoro è presentato nella Figura 1. L'area corrispondente al modello verrà estratta dall'immagine analizzata dopo che l'efficiente algoritmo di segmentazione delle immagini basato su grafici di Felsenszwalb troverà confini "forti" che corrispondono ai bordi del setto e della parete del LV. Sulla base di questi bordi e dei luoghi in cui i diametri del cuore sono i più grandi (corrisponde al diametro in diastole) e il più piccolo (corrisponde al diametro in sistole), verranno calcolate varie dimensioni BT. L'utente deve definire se la vista è M-mode o apical.

1. Accedi alla piattaforma con un nome utente e una password. In Virtual Population Module, scegli la modalità M a ultrasuoni o il flusso di lavoro della vista apicale.
2. Nell'elenco dei flussi di lavoro disponibili, selezionare il flusso di lavoro unito agli ultrasuoni .
3. Nella sezione Caricamento file , caricare immagini e file DICOM archiviati localmente nel computer dell'utente (Figura 2).
   NOTA: Gli input per la visualizzazione M-mode del modulo Analisi dell'immagine DICOM da un paziente specifico e l'estrazione dei parametri LV sono l'immagine di prova (fornita dall'utente in formato DICOM che rappresenta la vista M-mode o Apicale) e i file statici (Figura 1). I file statici comprendono a) il file .txt input , che è un file modello utilizzato per sovrascrivere le misure di output calcolate dal modulo (vengono creati nuovi file di output, a loro volta, da questo file) e b) il file immagine modello, che viene utilizzato per la corrispondenza del modello (cioè template_dicom_GEMS.jpg).
4. Selezionare Cartelle private o pubbliche come cartella di destinazione per i file. Digitare il commento o la nota desiderata nella sezione Commenti prima di avviare il flusso di lavoro. Selezionare la vista apicale e le immagini ecografiche LV M-mode e i file DICOM caricati in precedenza (Passo 1.3). (Figura 3).
   NOTA: lo strumento di segmentazione cardiaca ad ultrasuoni è costituito da due sottomoduli: la vista apicale e la vista M-mode. Entrambi i moduli sono accessibili tramite la piattaforma. L'analisi include il calcolo dei parametri caratteristici visibili nelle sezioni trasversali corrispondenti. In entrambi i casi, i valori necessari vengono scritti in un file che viene preso come input per il modello di cuore parametrico dal lato utente (vedere la discussione per i dettagli).
5. Fare clic sul pulsante Esegui . La piattaforma interattiva notifica all'utente quando il flusso di lavoro in esecuzione è terminato.
6. Visualizza la geometria creata di LV direttamente sulla piattaforma (un modello 3D apparirà automaticamente sullo schermo, che può essere ruotato utilizzando il mouse). Le opzioni disponibili includono modelli Shaded e Wireframe per la visualizzazione.
   NOTA: dopo aver estratto le quote BT, in base alle opzioni di mesh, viene generata la mesh di elementi finiti e viene eseguita la simulazione dell'analisi agli elementi finiti con velocità di ingresso e uscita prescritte dall'utente (vedere di seguito).

2. Risolutore agli elementi finiti PAK per simulazioni fluido-struttura (FS)

NOTA: Questo strumento può essere utilizzato per l'analisi agli elementi finiti dei problemi accoppiati solido-fluido. Supporta sia l'accoppiamento forte che quello sciolto tra solido e fluido. Gli elementi possono essere esaedri o tetraedri, con o senza un nodo aggiuntivo al centro dell'elemento. Questo solutore ha modelli di materiali incorporati come il modello Holzapfel, il modello muscolare del cacciatore, ecc. Il diagramma di flusso delle informazioni PAK-FS è illustrato nella Figura 4. Inizia dal file di input e dal preprocessore PAK. Lo strumento di preprocessore PAK genera un file DAT, che fungerà da file di input per il risolutore agli elementi finiti. L'output finale del solutore sono file VTK che includono i risultati della simulazione agli elementi finiti: velocità, pressioni, deformazioni e sollecitazioni nel ventricolo sinistro.

1. Scaricare i file modello per le condizioni al contorno delle velocità di ingresso e uscita utilizzando i pulsanti nella sezione inferiore (Figura 3); Se sono disponibili condizioni limite di flusso specifiche del paziente, scaricare e utilizzare questi file. Scarica le opzioni mesh facendo clic sul pulsante corrispondente nella sezione inferiore. Salvare questi file in cartelle private o pubbliche.
2. Caricare questi file in modo simile al caricamento delle immagini (Figura 3). Le velocità di ingresso e uscita prescritte simulano la condizione del farmaco, mentre le opzioni di mesh controllano la densità della mesh agli elementi finiti. Per simulare condizioni specifiche del paziente, modificare i valori predefiniti di pressione, flusso, proprietà del materiale e funzione del calcio.
3. Fare clic sul pulsante Esegui . Nell'elenco verrà visualizzato un nuovo flusso di lavoro in esecuzione. Se una qualsiasi delle sezioni del flusso di lavoro non è chiara, fare clic sul pulsante File della Guida (Figura 3) per visualizzare istruzioni dettagliate su come utilizzare questo flusso di lavoro, nonché per interpretare i risultati.
   NOTA: se tutto viene eseguito senza errori, lo stato del flusso di lavoro cambierà da "in esecuzione" a "finito ok".
4. Visualizza i risultati con diverse opzioni. In alternativa, scarica i risultati; la cartella dei risultati contiene file VTK, file CSV e animazioni.
   1. Fare clic sul pulsante a occhio per visualizzare la frazione di eiezione e i valori globali di efficienza del lavoro, nonché i diagrammi di pressione rispetto al volume, pressione contro sforzo e lavoro miocardico rispetto al tempo.
   2. Fare clic sul pulsante della fotocamera per visualizzare in anteprima e riprodurre le animazioni dei campi di spostamento, pressione, sollecitazioni di taglio e velocità.
   3. Fare clic sul pulsante di visualizzazione 3D per visualizzare i risultati online in ParaView Glance.
      1. Carica più file VTK precedentemente scaricati come risultati. Visualizza diversi parametri di interesse e cambia il campo, ad esempio, in velocità per la visualizzazione.
      2. Ruotate il modello o modificate la combinazione di colori. Selezionate Superficie con spigoli o Wireframe per la rappresentazione della superficie. Applicare la stessa metodologia a ogni file VTK caricato.

3. Determinazione della sequenza di attivazione ventricolare mediante misurazione ECG

NOTA: È stato implementato un modello modificato di FitzHugh-Nagumo della cellula cardiaca. I cavi precordiali sono stati modellati con i sei elettrodi standard. Il potenziale del cuore è stato ottimizzato con ECG inverso. A partire dall'attivazione nel nodo senoatriale (che è una funzione del tempo), con potenziale d'azione eterogeneo attraverso il cuore e il tronco, l'utente può ottenere attività elettrica sul modello di tronco totale. Il diagramma di flusso delle informazioni PAK-TORSO è riportato nella Figura 5. L'utente fornisce il ridimensionamento del modello del busto in tutte le direzioni (x, y, z) e la funzione del segnale ECG. Quindi viene creato il modello in scala e il suo comportamento viene simulato utilizzando il solutore PAK-FS. L'utente fornisce questi valori di input in un file di testo. L'output della simulazione è un file VTK con l'attività elettrica del cuore nell'ambiente incorporato nel tronco.

1. Nella home page, vai a Esegui flusso di lavoro e quindi scegli torse-cwl nell'elenco dei flussi di lavoro disponibili. Aggiungere un commento o una nota nella sezione Commenti prima di eseguire il flusso di lavoro.
2. Fare clic sul pulsante Input Template File e salvare il contenuto mostrato sulla pagina web come file di input.txt , che verrà utilizzato per il modello del busto. Nel campo File di input, selezionare il file di input.txt scaricato. Dopo aver importato il file, fare clic sul pulsante Esegui per avviare il calcolo.
   NOTA: un nuovo flusso di lavoro apparirà in basso a sinistra, con il suo stato visualizzato come "in esecuzione"; Il calcolo dura circa 0,5 ore, quindi lo stato cambierà in "OK finito".
3. Fare clic sui pulsanti occhio o fotocamera nell'angolo in basso a sinistra per visualizzare i rapporti di simulazione o le animazioni disponibili direttamente sulla piattaforma.
   NOTA: I risultati includono distribuzioni del campo elettrico, velocità, pressione, sforzo di taglio e deformazione in ogni fase temporale. Le animazioni per ciascuna di queste distribuzioni sono possibili da visualizzare per il ciclo cardiaco totale.
4. In alternativa, fare clic sul pulsante di visualizzazione 3D per visualizzare i risultati online in ParaView Glance.
   1. Selezionare il pulsante APRI UN FILE , andare alla scheda GIRDER , immettere le credenziali utente se richiesto e aprire la cartella privata.
   2. Nella pagina successiva, selezionare la cartella workflow-outputs e aprire la cartella torso-cwl . Aprire la prima cartella dell'elenco.
   3. Vedere l'elenco dei file VTK che rappresentano i risultati della simulazione. Scegli uno o più file e fai clic sul pulsante SELECT per caricare il file in ParaView Glance.
   4. Manipolare la geometria del modello (ad esempio, spostare, ruotare, ingrandire o rimpicciolire, ecc.) utilizzando il mouse.
   5. Selezionate diverse opzioni per la rappresentazione del modello come indicato di seguito.
      1. Scegli l'opzione Wireframe per vedere l'interno del busto con un cuore incorporato nel busto. Scegliete l'opzione Punti per visualizzare una rappresentazione punteggiata del modello del busto con maglia a cuore pieno.
      2. Regolate il valore Dimensione punto per modificare i risultati visualizzati. Regolare il valore di opacità per vedere l'interno del busto e visualizzare i risultati all'interno della maglia del cuore.
      3. Fare clic sul menu a discesa Colore per e scegliere l'opzione desiderata, ad esempio il potenziale elettrico. Modificare la scala di colori predefinita in una delle opzioni elencate.

Risultati

Ad esempio, il flusso di lavoro per l'analisi delle immagini DICOM M-mode a ultrasuoni e l'estrazione dei parametri LV è presentato nella Figura 1. M-mode e apical view potrebbero essere testati separatamente o uno dopo l'altro, a seconda dei parametri di interesse. Se testati uno dopo l'altro, i risultati vengono aggiunti a un file comune (separatamente per le fasi di sistole e diastole). Se viene testata una sola vista, i valori per i parametri sconosciuti vengono ricavati dall'input<...

Discussione

Il progetto SILICOFCM è una piattaforma di studi clinici in silico per progettare popolazioni virtuali di pazienti per la previsione del rischio, testare gli effetti del trattamento farmacologico e ridurre gli esperimenti sugli animali e gli studi clinici sull'uomo. Il test degli effetti del trattamento farmacologico è stato modellato con le condizioni di flusso limite di ingresso / uscita prescritte, la funzione del calcio e le proprietà della parete del materiale. Questa piattaforma integra metodi multiscal...

Materiali

Name	Company	Catalog Number	Comments
SILICOFCM project		www.silicofcm.eu	open access for registered users