בסיליקו ניסויים קליניים במחלות לב וכלי דם

Summary

פרוטוקול זה מדגים את זרימת העבודה של פלטפורמת SILICOFCM ליצירה אוטומטית של מודל פרמטרי של החדר השמאלי מתמונות אולטרסאונד ספציפיות למטופל על ידי יישום מודל אלקטרומכני רב-ממדי של הלב. פלטפורמה זו מאפשרת בניסויים קליניים בסיליקו שנועדו להפחית ניסויים קליניים אמיתיים ולמקסם את התוצאות הטיפוליות החיוביות.

Abstract

פרויקט SILICOFCM נועד בעיקר לפתח פלטפורמה חישובית לניסויים קליניים בסיליקו של קרדיומיופתיות משפחתיות (FCMs). המאפיין הייחודי של הפלטפורמה הוא שילוב של נתוני הדמיה ביולוגיים, גנטיים וקליניים ספציפיים לחולה. הפלטפורמה מאפשרת בדיקה ואופטימיזציה של טיפול רפואי כדי למקסם את התוצאות הטיפוליות החיוביות. לפיכך, ניתן להימנע מתופעות לוואי ואינטראקציות בין תרופתיות, למנוע מוות לבבי פתאומי, ולקצר את הזמן שבין תחילת הטיפול התרופתי לבין התוצאה הרצויה. מאמר זה מציג מודל פרמטרי של החדר השמאלי שנוצר באופן אוטומטי מתמונות אולטרסאונד ספציפיות למטופל על ידי יישום מודל אלקטרומכני של הלב. השפעות תרופתיות נקבעו דרך תנאי גבול ספציפיים לזרימת כניסה ויציאה, מדידות א.ק.ג. ותפקוד סידן לתכונות שריר הלב. נתונים גנטיים מחולים שולבו באמצעות התכונה החומרית של דופן החדר. ניתוח ראייה אפיקלית כולל פילוח החדר השמאלי באמצעות מסגרת U-net שהוכשרה בעבר וחישוב המלבן הגובל בהתבסס על אורך החדר השמאלי במחזור הדיאסטולי והסיסטולי. ניתוח תצוגה במצב M כולל גבול של האזורים האופייניים של החדר השמאלי בתצוגת מצב M. לאחר חילוץ הממדים של החדר השמאלי, נוצרה רשת אלמנטים סופיים המבוססת על אפשרויות רשת, והופעלה סימולציה של ניתוח אלמנטים סופיים עם מהירויות כניסה ויציאה שסופקו על ידי המשתמש. משתמשים יכולים לדמיין ישירות על הפלטפורמה תוצאות סימולציה שונות כגון לחץ-נפח, מתח-לחץ, ודיאגרמות זמן עבודה שריר הלב, כמו גם אנימציות של שדות שונים כגון תזוזות, לחצים, מהירות ומתחי גזירה.

Introduction

ההתפתחות המהירה של טכנולוגיות מידע, חבילות תוכנה לסימולציה ומכשור רפואי בשנים האחרונות מספקת הזדמנות לאיסוף כמות גדולה של מידע קליני. יצירת כלים חישוביים מקיפים ומפורטים הפכה, אם כן, לחיונית לעיבוד מידע ספציפי משפע הנתונים הזמינים.

מנקודת מבטם של הרופאים, יש חשיבות עליונה להבחין בין פנוטיפים "נורמליים" לעומת "לא נורמליים" בחולה ספציפי כדי להעריך את התקדמות המחלה, תגובות טיפוליות וסיכונים עתידיים. מודלים חישוביים עדכניים שיפרו באופן משמעותי את ההבנה האינטגרטיבית של התנהגות שרירי הלב בקרדיומיופתיות היפרטרופיות (HCM) ומורחבות (DCM)¹. חיוני להשתמש במודל ברזולוציה גבוהה, מפורט ומדויק אנטומית של פעילות חשמלית בלב שלם, המחייב זמני חישוב מסיביים, תוכנות ייעודיות ומחשבי-על ^1,2,3. מתודולוגיה למודל לב תלת-ממדי אמיתי פותחה לאחרונה באמצעות מודל חומר אלסטי ואורתוטרופי ליניארי המבוסס על ניסויי הולצפפל, שיכולים לחזות במדויק את שדה הובלת האותות החשמליים והתזוזה בתוך לב⁴. פיתוח גישות חדשניות של מודלים אינטגרטיביים יכול להיות כלי יעיל להבחנה בין סוג וחומרת הסימפטומים בחולים עם הפרעות מולטיגניות ולהערכת מידת הפגיעה בפעילות גופנית רגילה.

עם זאת, ישנם אתגרים חדשים רבים עבור מודלים ספציפיים למטופל. התכונות הפיזיקליות והביולוגיות של הלב האנושי אינן ניתנות לקביעה מלאה. מדידות לא פולשניות כוללות בדרך כלל נתונים רועשים שמהם קשה להעריך פרמטרים ספציפיים עבור המטופל הבודד. חישוב בקנה מידה גדול דורש זמן רב כדי לרוץ, בעוד מסגרת הזמן הקלינית מוגבלת. יש לנהל את הנתונים האישיים של המטופלים באופן כזה שניתן יהיה לעשות שימוש חוזר במטה-נתונים שנוצרו מבלי להתפשר על סודיות המטופל. למרות אתגרים אלה, מודלים רב-ממדיים של לב יכולים לכלול רמת פירוט מספקת כדי להשיג תחזיות העוקבות מקרוב אחר תגובות חולפות שנצפו, ובכך לספק הבטחה ליישומים קליניים פוטנציאליים.

עם זאת, ללא קשר למאמץ המדעי המשמעותי של מספר מעבדות מחקר ולכמות המשמעותית של תמיכה במענקים, נכון לעכשיו, יש רק חבילת תוכנה אחת זמינה מסחרית לסימולציות לב רב-ממדיות ושלמות, הנקראת SIMULIA Living Heart Model⁵. הוא כולל סימולציה אלקטרו-מכנית דינמית, גיאומטריה של הלב המעודן, מודל זרימת דם ואפיון מלא של רקמת הלב, כולל מאפיינים פסיביים ואקטיביים, טבע סיבי ומסלולים חשמליים. מודל זה מיועד לשימוש ברפואה מותאמת אישית, אך אפיון החומר הפעיל מבוסס על מודל פנומנולוגי שהוצג על ידי Guccione et ^al.6,7. לכן, SIMULIA אינו יכול לתרגם באופן ישיר ומדויק את השינויים במאפיינים התפקודיים של חלבון התכווצות שנצפו במחלות לב רבות. שינויים אלה נגרמים על ידי מוטציות וחריגות אחרות ברמה המולקולרית והתת-תאית⁶. השימוש המוגבל בתוכנת SIMULIA למספר קטן של יישומים בקליניקה הוא דוגמה מצוינת למאבקים של ימינו בפיתוח מודלים רב-ממדיים של לב אנושי ברמה גבוהה יותר. מצד שני, היא מניעה את הפיתוח של דור חדש של חבילות תוכנית רב-ממדיות שיכולות לעקוב אחר ההשפעות של מוטציות מקנה המידה המולקולרי לסולם האיברים.

המטרה העיקרית של אלקטרופיזיולוגיה של הלב היא לקבוע את התפשטות האות בתוך פלג הגוף העליון ואת התכונות של כל התאים ^4,5,6. פרויקט SILICOFCM⁸ מנבא התפתחות מחלות קרדיומיופתיה באמצעות נתוני הדמיה ביולוגיים, גנטיים וקליניים ספציפיים לחולה. היא מושגת באמצעות מודלים רב-ממדיים של המערכת הסרקומרית הריאליסטית, הפרופיל הגנטי של המטופל, כיוון סיבי השריר, אינטראקציה בין נוזל למבנה וצימוד אלקטרופיזיולוגי. ההשפעות של עיוות החדר השמאלי, תנועת המסתם המיטרלי והמודינמיקה מורכבת נותנות התנהגות תפקודית מפורטת של מצבי הלב בחולה ספציפי.

מאמר זה מדגים את השימוש בפלטפורמת SILICOFCM עבור מודל פרמטרי של החדר השמאלי (LV) שנוצר באופן אוטומטי מתמונות אולטרסאונד ספציפיות למטופל באמצעות מודל לב בעל מבנה נוזל עם צימוד אלקטרומכני. ניתוחי תצוגה אפיקלית ותצוגת מצב M של LV נוצרו באמצעות אלגוריתם למידה עמוקה. לאחר מכן, באמצעות מחולל הרשת, מודל האלמנטים הסופיים נבנה באופן אוטומטי כדי לדמות תנאי גבול שונים של המחזור המלא עבור התכווצות LV⁹. בפלטפורמה זו, משתמשים יכולים לדמיין ישירות את תוצאות הסימולציה כגון נפח לחץ, מתח לחץ ודיאגרמות זמן עבודה שריר הלב, כמו גם אנימציות של תחומים שונים כגון תזוזות, לחצים, מהירות ומתחי גזירה. פרמטרי קלט ממטופלים ספציפיים הם גיאומטריה מתמונות אולטרסאונד, פרופיל מהירות בתנאי זרימת גבול הקלט והפלט עבור LV, וטיפול תרופתי ספציפי (למשל, אנטרסטו, דיגוקסין, mavacamten וכו ').

Protocol

הפרוטוקול במחקר זה אושר על ידי רשות המחקר לבריאות של שירותי הבריאות הלאומיים של בריטניה צפון מזרח-טיין ו- Wear South ועדת אתיקה למחקר עם מספר הפניה 18/NE/0318 ב-6 בפברואר 2019 ואומץ על ידי מועצת הביקורת המוסדית של כל מרכז משתתף. המחקר נערך במסגרת עקרונות הפרקטיקה הקלינית הטובה ובעקבות הצהרת הלסינקי. הסכמה מדעת התקבלה מכל הנבדקים המעורבים במחקר. פרטי המטופל נשמרים אנונימיים.

1. זרימת עבודה עבור אולטרסאונד M-mode או תצוגה Apical DICOM ניתוח תמונה וחילוץ פרמטרים LV

הערה: כדי להתחיל פרוטוקול זה, על המשתמש להיכנס לפלטפורמת SILICOFCM⁸ ולבחור את זרימת העבודה המתאימה (כלומר, ניתוח תמונת אולטרסאונד באמצעות מצב M או תצוגה Apical). זרימת העבודה עבור אולטרסאונד M-mode DICOM ניתוח תמונה וחילוץ פרמטר LV, למשל, כוללת מספר שלבים. השלב הראשון הוא התאמת תבניות. תבניות להתאמה כוללות את כל הגבולות הדרושים הרלוונטיים. יש להדגיש כי עבור כל מערך נתונים חדש, יש לחלץ את התבנית באופן ידני פעם אחת בלבד עבור כל מערך נתונים המתאים למכשיר אולטרסאונד ספציפי. דיאגרמת זרימת העבודה מוצגת באיור 1. האזור התואם לתבנית יופק מהתמונה המנותחת לאחר שאלגוריתם פילוח התמונה היעיל מבוסס הגרף של Felsenszwalb ימצא גבולות "חזקים" התואמים את גבולות המחיצה והקיר של ה- LV. בהתבסס על גבולות אלה והמקומות שבהם קוטרי הלב הם הגדולים ביותר (מתאים לקוטר בדיאסטולה) והקטנים ביותר (מתאים לקוטר בסיסטולה), יחושבו מידות LV שונות. על המשתמש להגדיר אם התצוגה היא במצב M או תצוגה Apical.

1. היכנס לפלטפורמה עם שם משתמש וסיסמה. תחת מודול אוכלוסייה וירטואלית, בחר מצב אולטרסאונד M-mode או זרימת עבודה של תצוגה Apical.
2. ברשימת זרימות העבודה הזמינות, בחר את זרימת העבודה הממוזגת באולטרסאונד .
3. במקטע העלאת קובץ , העלה תמונות וקבצי DICOM המאוחסנים באופן מקומי במחשב המשתמש (איור 2).
   הערה: קלטים לתצוגת DICOM של מודול M-mode DICOM ניתוח תמונה ממטופל ספציפי וחילוץ פרמטר LV הם תמונת הבדיקה (המסופקת על-ידי המשתמש בתבנית DICOM המייצגת מצב M או תצוגה Apical) וקבצים סטטיים (איור 1). הקבצים הסטטיים מהווים א) קובץ הקלט.txt , שהוא קובץ תבנית המשמש לדריסת מידות הפלט המחושבות מהמודול (קובצי פלט חדשים נוצרים, בתורם, מקובץ זה), וב) קובץ תמונת התבנית, המשמש להתאמת תבניות (כלומר, template_dicom_GEMS.jpg).
4. בחר תיקיות פרטיות או תיקיות ציבוריות כתיקיית היעד עבור הקבצים. הקלד את ההערה או ההערה הרצויה במקטע הערות לפני הפעלת זרימת העבודה. בחר את התצוגה Apical ואת תמונות האולטרסאונד LV במצב M וקבצי DICOM שהועלו בעבר (שלב 1.3.) (איור 3).
   הערה: כלי סגמנטציה של לב אולטרסאונד מורכב משני תת-מודולים: התצוגה apical ותצוגת מצב M. הגישה לשני המודולים מתבצעת באמצעות הפלטפורמה. הניתוח כולל את חישוב הפרמטרים האופייניים הנראים בחתכים המתאימים. בשני המקרים, הערכים הדרושים נכתבים לקובץ שנלקח כקלט למודל הלב הפרמטרי מצד המשתמש (ראה את הדיון לפרטים).
5. לחץ על הלחצן בצע . הפלטפורמה האינטראקטיבית מודיעה למשתמש כאשר זרימת העבודה הפועלת מסתיימת.
6. לדמיין את הגיאומטריה שנוצרה של LV ישירות על הפלטפורמה (מודל 3D יופיע באופן אוטומטי על המסך, אשר ניתן לסובב באמצעות העכבר). האפשרויות הזמינות כוללות מודלים של 'מוצלל ' ו'מסגרת תיל' לתצוגה חזותית.
   הערה: לאחר חילוץ ממדי LV, בהתבסס על אפשרויות רשת שינוי, נוצרת רשת השינוי של אלמנטים סופיים, והדמיית ניתוח אלמנטים סופיים מופעלת עם מהירויות כניסה ויציאה שנקבעו על-ידי המשתמש (ראה להלן).

2. פותר אלמנטים סופיים PAK לסימולציות של מבנה זורם (FS)

הערה: כלי זה יכול לשמש לניתוח אלמנטים סופיים של בעיות נוזל מוצק מצומד. הוא תומך בצימוד חזק ומשוחרר בין מוצק לנוזל. אלמנטים יכולים להיות משושה או טטרהדרונים, עם או בלי צומת נוסף במרכז האלמנט. לפותר זה יש מודלים חומריים מובנים כגון מודל הולצפפל, מודל שריר צייד וכו '. דיאגרמת זרימת המידע PAK-FS מתוארת באיור 4. זה מתחיל מקובץ הקלט ומעבד PAK. כלי הקדם-מעבד PAK מפיק פלט של קובץ DAT, שישמש כקובץ קלט עבור פותר האלמנטים הסופיים. הפלט הסופי מהפותר הוא קבצי VTK הכוללים את התוצאות של סימולציית האלמנט הסופי: מהירויות, לחצים, מתחים ולחצים בחדר השמאלי.

1. הורד את קבצי התבנית עבור תנאי הגבול של מהירויות הכניסה והיציאה באמצעות הלחצנים בחלק התחתון (איור 3); אם תנאי גבול זרימה ספציפיים למטופל זמינים, הורד קבצים אלה והשתמש בהם. הורד את אפשרויות הרשת על ידי לחיצה על הכפתור המתאים בחלק התחתון. שמור קבצים אלה בתיקיות פרטיות או ציבוריות.
2. העלה קבצים אלה באופן דומה להעלאת תמונות (איור 3). מהירויות הכניסה והיציאה שנקבעו מדמות את מצב התרופה, בעוד שאפשרויות הרשת שולטות בצפיפות רשת היסוד הסופית. להדמיית תנאים ספציפיים למטופל, שנה את ערכי ברירת המחדל של לחץ, זרימה, תכונות החומר ותפקוד הסידן.
3. לחץ על הלחצן בצע . זרימת עבודה פועלת חדשה תופיע ברשימה. אם אחד המקטעים של זרימת העבודה אינו ברור, לחץ על לחצן קובץ עזרה (איור 3) כדי להציג הוראות מפורטות לגבי אופן השימוש בזרימת עבודה זו, וכן כדי לפרש את התוצאות.
   הערה: אם הכל מתבצע ללא שגיאות, מצב זרימת העבודה ישתנה מ"פועל" ל"סיים בסדר".
4. הצג את התוצאות עם מספר אפשרויות. לחלופין, הורד את התוצאות; תיקיית התוצאות מכילה קבצי VTK, קבצי CSV והנפשות.
   1. לחץ על כפתור העין כדי להציג את חלק הפליטה ואת ערכי יעילות העבודה הגלובליים, כמו גם דיאגרמות של לחץ לעומת נפח, לחץ לעומת מאמץ ועבודה שריר הלב לעומת זמן.
   2. לחץ על כפתור המצלמה כדי להציג בתצוגה מקדימה ולהפעיל אנימציות של שדות התזוזה, הלחץ, הגזירה והמהירות.
   3. לחץ על כפתור ההדמיה התלת-ממדית כדי לדמיין את הפלטים באופן מקוון ב - ParaView Glance.
      1. טען מספר קבצי VTK שהורדו בעבר כתוצאה מכך. ראה כמה פרמטרים מעניינים ושנה את השדה, למשל, למהירות להדמיה.
      2. סובב את הדגם או שנה את ערכת הצבעים. בחרו ' משטח עם קצוות ' או ' מסגרת תיל' לייצוג המשטח. החל את אותה מתודולוגיה על כל קובץ VTK שנטען.

3. קביעת רצף הפעלה חדרית ממדידת א.ק.ג.

הערה: מודל FitzHugh-Nagumo שונה של תא הלב יושם. המוליכים המקדימים עוצבו עם שש האלקטרודות הסטנדרטיות. הפוטנציאל של הלב היה מותאם עם ECG הפוך. החל מההפעלה בצומת הסינואטרלי (שהיא פונקציה של זמן), עם פוטנציאל פעולה הטרוגני דרך הלב ופלג הגוף העליון, המשתמש יכול לקבל פעילות חשמלית במודל פלג הגוף העליון. דיאגרמת זרימת המידע PAK-TORSO ניתנת באיור 5. המשתמש מספק שינוי קנה מידה של מודל פלג הגוף העליון לכל הכיוונים (x,y,z) ופונקציית אות אק"ג. לאחר מכן נוצר המודל המוגדל, והתנהגותו מדומה באמצעות פותר PAK-FS. המשתמש מספק ערכי קלט אלה בקובץ טקסט. הפלט של הסימולציה הוא קובץ VTK עם הפעילות החשמלית של הלב בסביבה משובצת פלג הגוף העליון.

1. בדף הבית, עבור אל הפעל זרימת עבודה ולאחר מכן בחר torse-cwl ברשימת זרימות העבודה הזמינות. הוסף הערה או הערה במקטע הערות לפני ביצוע זרימת העבודה.
2. לחץ על כפתור קובץ תבנית קלט ושמור את התוכן המוצג בדף האינטרנט כקובץ קלט.txt , שישמש לדגם פלג הגוף העליון. בשדה קובץ קלט , בחר את קובץ הקלט.txt שהורדת. לאחר ייבוא הקובץ, לחץ על לבצע כפתור כדי להתחיל את החישוב.
   הערה: זרימת עבודה חדשה תופיע בפינה הימנית התחתונה, כאשר מצבה מוצג כ"פועל"; החישוב נמשך כ 0.5 שעות, ולאחר מכן המצב ישתנה "סיים אישור".
3. לחץ על כפתורי העין או המצלמה בפינה השמאלית התחתונה כדי לדמיין את דוחות הסימולציה או ההנפשות הזמינים ישירות בפלטפורמה.
   הערה: התוצאות כוללות התפלגויות של השדה החשמלי, מהירות, לחץ, לחץ גזירה ועיוות בכל שלב זמן. ניתן לצפות באנימציות עבור כל אחת מההתפלגויות הללו עבור מחזור הלב הכולל.
4. לחלופין, לחץ על כפתור ההדמיה התלת-ממדית כדי לדמיין את הפלטים באופן מקוון ב - ParaView Glance.
   1. בחר בלחצן פתח קובץ , עבור אל הכרטיסייה GIRDER , הזן אישורי משתמש אם תתבקש ופתח את התיקיה פרטי.
   2. בעמוד הבא, בחר את תיקיית פלטי זרימת העבודה ופתח את תיקיית פלג הגוף העליון . פתח את התיקיה הראשונה ברשימה.
   3. עיין ברשימת קבצי VTK המייצגים את תוצאות הסימולציה. בחר קובץ אחד או יותר ולחץ על בחר כפתור לטעינת הקובץ ב - ParaView Glance.
   4. טפל בגיאומטריית המודל (כלומר, הזז, סובב, התקרב או התרחק וכו ') באמצעות העכבר.
   5. בחר אפשרויות שונות לייצוג המודל באופן הבא.
      1. בחר באפשרות מסגרת תיל כדי לראות את פנים פלג הגוף העליון עם לב משולב בתוך פלג הגוף העליון. בחרו באפשרות ' נקודות' כדי להציג ייצוג מנוקד של דגם פלג הגוף העליון עם רשת לב מלאה.
      2. התאם את הערך Point Size כדי לשנות את תוצאות התצוגה. התאם את ערך האטימות כדי לראות את פנים פלג הגוף העליון ולהציג תוצאות בתוך רשת הלב.
      3. לחץ על התפריט הנפתח צבע לפי ובחר את האפשרות הרצויה, למשל, פוטנציאל חשמלי. שנה את סרגל הצבעים של ברירת המחדל לכל אחת מהאפשרויות המפורטות.

תוצאות

לדוגמה, זרימת העבודה עבור ניתוח תמונה DICOM במצב M אולטרסאונד וחילוץ פרמטרים LV מוצגת באיור 1. מצב M ותצוגה apical ניתן לבדוק בנפרד או אחד אחרי השני, בהתאם לפרמטרים של עניין. אם נבדקים בזה אחר זה, התוצאות מצורפות לקובץ משותף אחד (בנפרד עבור שלבי סיסטולה ודיאסטולה). אם רק תצוגה אחת נבד...

Discussion

פרויקט SILICOFCM הוא פלטפורמה לניסויים קליניים בסיליקו לתכנון אוכלוסיות מטופלים וירטואליות לחיזוי סיכונים, בדיקת ההשפעות של טיפול תרופתי והפחתת ניסויים בבעלי חיים וניסויים קליניים בבני אדם. בדיקת ההשפעות של טיפול תרופתי עוצבה על פי תנאי זרימת גבול כניסה/יציאה שנקבעו, תפקוד סידן ותכונו?...

Materials

Name	Company	Catalog Number	Comments
SILICOFCM project		www.silicofcm.eu	open access for registered users