Burada: Silico Kardiyovasküler Hastalıklar için Klinik Çalışmalar

Özet

Bu protokol, kalbin çok ölçekli bir elektromekanik modelini uygulayarak hastaya özgü ultrason görüntülerinden sol ventrikülün parametrik bir modelini otomatik olarak oluşturmak için SILICOFCM platformunun iş akışını göstermektedir. Bu platform, gerçek klinik çalışmaları azaltmayı ve olumlu terapötik sonuçları en üst düzeye çıkarmayı amaçlayan in silico klinik çalışmalara olanak tanır.

Özet

SILICOFCM projesi temel olarak ailesel kardiyomiyopatilerin ( FCM'ler) in silico klinik çalışmaları için hesaplamalı bir platform geliştirmeyi amaçlamaktadır. Platformun benzersiz özelliği, hastaya özgü biyolojik, genetik ve klinik görüntüleme verilerinin entegrasyonudur. Platform, olumlu terapötik sonuçları en üst düzeye çıkarmak için tıbbi tedavinin test edilmesine ve optimizasyonuna izin verir. Böylece yan etkilerden ve ilaç etkileşimlerinden kaçınılabilir, ani kardiyak ölümler önlenebilir ve ilaç tedavisine başlanması ile istenen sonuç arasındaki süre kısaltılabilir. Bu makalede, kalbin elektromekanik bir modeli uygulanarak hastaya özgü ultrason görüntülerinden otomatik olarak oluşturulan sol ventrikülün parametrik bir modeli sunulmaktadır. İlaç etkileri, giriş ve çıkış akışı, EKG ölçümleri ve kalp kası özellikleri için kalsiyum fonksiyonu için spesifik sınır koşulları ile reçete edildi. Hastalardan alınan genetik veriler, ventrikül duvarının materyal özelliği aracılığıyla birleştirildi. Apikal görünüm analizi, daha önce eğitilmiş bir U-net çerçevesi kullanarak sol ventrikülün segmente edilmesini ve diyastolik ve sistolik döngüdeki sol ventrikülün uzunluğuna göre sınır dikdörtgeninin hesaplanmasını içerir. M-modu görünüm analizi, M-modu görünümünde sol ventrikülün karakteristik alanlarının sınırlanmasını içerir. Sol ventrikülün boyutları çıkarıldıktan sonra, örgü seçeneklerine dayalı olarak sonlu elemanlar ağı oluşturuldu ve kullanıcı tarafından sağlanan giriş ve çıkış hızları ile sonlu elemanlar analizi simülasyonu çalıştırıldı. Kullanıcılar platformda basınç-hacim, basınç-gerinim ve miyokard çalışma süresi diyagramları gibi çeşitli simülasyon sonuçlarının yanı sıra yer değiştirmeler, basınçlar, hız ve kesme gerilimleri gibi farklı alanların animasyonlarını doğrudan görselleştirebilirler.

Giriş

Son yıllarda bilgi teknolojilerinin, simülasyon yazılım paketlerinin ve tıbbi cihazların hızla gelişmesi, büyük miktarda klinik bilgi toplama fırsatı sunmaktadır. Bu nedenle, kapsamlı ve ayrıntılı hesaplama araçları oluşturmak, mevcut verilerin bolluğundan belirli bilgileri işlemek için gerekli hale gelmiştir.

Hekimlerin bakış açısından, hastalığın ilerlemesini, terapötik yanıtları ve gelecekteki riskleri tahmin etmek için belirli bir hastadaki "normal" ve "anormal" fenotipleri ayırt etmek büyük önem taşımaktadır. Son hesaplamalı modeller, hipertrofik (HCM) ve dilate (DCM) kardiyomiyopatilerde kalp kaslarının davranışının bütünleştirici anlayışını önemli ölçüde geliştirmiştir¹. Büyük hesaplama süreleri, özel yazılımlar ve süper bilgisayarlar ^1,2,3 gerektiren tüm kalp elektriksel aktivitesinin yüksek çözünürlüklü^, ayrıntılı ve anatomik olarak doğru bir modelini kullanmak çok önemlidir. Gerçek bir 3D kalp modeli için bir metodoloji yakın zamanda Holzapfel deneylerine dayanan doğrusal bir elastik ve ortotropik malzeme modeli kullanılarak geliştirilmiştir, bu da kalp içindeki elektriksel sinyal taşınmasını ve yer değiştirme alanını doğru bir şekilde tahmin edebilir⁴. Yeni bütünleştirici modelleme yaklaşımlarının geliştirilmesi, multijenik bozukluğu olan hastalarda semptomların tipini ve şiddetini ayırt etmek ve normal fiziksel aktivitedeki bozulma derecesini değerlendirmek için etkili bir araç olabilir.

Bununla birlikte, hastaya özgü modelleme için birçok yeni zorluk vardır. İnsan kalbinin fiziksel ve biyolojik özelliklerini tam olarak belirlemek mümkün değildir. Non-invaziv ölçümler genellikle bireysel hasta için spesifik parametreleri tahmin etmenin zor olduğu gürültülü veriler içerir. Büyük ölçekli hesaplamanın çalışması çok zaman gerektirirken, klinik zaman dilimi sınırlıdır. Hasta kişisel verileri, oluşturulan meta verilerin hasta gizliliğinden ödün vermeden yeniden kullanılabileceği şekilde yönetilmelidir. Bu zorluklara rağmen, çok ölçekli kalp modelleri, gözlemlenen geçici yanıtları yakından takip eden tahminlere ulaşmak için yeterli düzeyde ayrıntı içerebilir ve böylece ileriye dönük klinik uygulamalar için umut vaat edebilir.

Bununla birlikte, birden fazla araştırma laboratuvarının önemli bilimsel çabalarına ve önemli miktarda hibe desteğine bakılmaksızın, şu anda, SIMULIA Living Heart Model⁵ adı verilen çok ölçekli ve tüm kalp simülasyonları için ticari olarak temin edilebilen tek bir yazılım paketi bulunmaktadır. Dinamik elektro-mekanik simülasyon, rafine kalp geometrisi, bir kan akış modeli ve pasif ve aktif özellikler, fibröz doğa ve elektrik yolları dahil olmak üzere tam kalp dokusu karakterizasyonu içerir. Bu modelin kişiselleştirilmiş tıpta kullanılması hedeflenmiştir, ancak aktif madde karakterizasyonu Guccione ve ^ark.6,7 tarafından tanıtılan fenomenolojik bir modele dayanmaktadır. Bu nedenle, SIMULIA birçok kalp hastalığında gözlenen kontraktil protein fonksiyonel özelliklerindeki değişiklikleri doğrudan ve doğru bir şekilde tercüme edemez. Bu değişikliklere, moleküler ve hücre altı seviyelerdeki mutasyonlar ve diğer anormallikler neden^{olur 6}. SIMULIA yazılımının klinik uygulamada az sayıda uygulama için sınırlı kullanımı, günümüzün daha üst düzey çok ölçekli insan kalbi modelleri geliştirmedeki mücadelelerinin harika bir örneğidir. Öte yandan, mutasyonların molekülerden organ ölçeğine etkilerini izleyebilen yeni nesil çok ölçekli program paketlerinin geliştirilmesini motive eder.

Kalbin elektrofizyolojisinin temel amacı, gövde içindeki sinyal yayılımını ve tüm bölmelerin özelliklerini belirlemektir ^4,5,6. SILICOFCM⁸ projesi, hastaya özgü biyolojik, genetik ve klinik görüntüleme verilerini kullanarak kardiyomiyopati hastalığı gelişimini öngörmektedir. Gerçekçi sarkomerik sistemin, hastanın genetik profilinin, kas lifi yönünün, sıvı-yapı etkileşiminin ve elektrofizyoloji eşleşmesinin çok ölçekli modellenmesi ile elde edilir. Sol ventrikül deformasyonunun, mitral kapak hareketinin ve kompleks hemodinamiğin etkileri, belirli bir hastada kalp koşullarının ayrıntılı fonksiyonel davranışını verir.

Bu makalede, elektromekanik kuplajlı sıvı yapılı bir kalp modeli kullanılarak hastaya özgü ultrason görüntülerinden otomatik olarak oluşturulan sol ventrikülün (LV) parametrik bir modeli için SILICOFCM platformunun kullanımı gösterilmektedir. AG'nin apikal görünüm ve M-mod görünüm analizleri derin öğrenme algoritması ile oluşturulmuştur. Daha sonra, ağ jeneratörü kullanılarak, sonlu elemanlar modeli, AG büzülmesi⁹ için tam döngünün farklı sınır koşullarını simüle etmek için otomatik olarak inşa edildi. Bu platformda, kullanıcılar basınç-hacim, basınç-gerinim ve miyokard çalışma süresi diyagramları gibi simülasyon sonuçlarını ve ayrıca yer değiştirmeler, basınçlar, hız ve kesme gerilimleri gibi farklı alanların animasyonlarını doğrudan görselleştirebilirler. Belirli hastalardan gelen giriş parametreleri, ultrason görüntülerinden geometri, LV için giriş ve çıkış sınır akış koşullarındaki hız profili ve spesifik ilaç tedavisidir (örneğin, entresto, digoksin, mavacamten, vb.).

Protokol

Bu çalışmadaki protokol, İngiltere Ulusal Sağlık Hizmeti Sağlık Araştırma Otoritesi Kuzey Doğu-Tyne & Wear Güney Araştırma Etik Kurulu tarafından 6 Şubat 2019 tarihinde 18/NE/0318 referans numarası ile onaylanmış ve katılan her merkezin Kurumsal İnceleme Kurulu tarafından kabul edilmiştir. Çalışma, İyi Klinik Uygulamaları ilkeleri çerçevesinde ve Helsinki Deklarasyonu'nu takiben yürütülmüştür. Çalışmaya dahil olan tüm deneklerden bilgilendirilmiş onam alınmıştır. Hasta bilgileri anonim tutulur.

1. Ultrason M-modu veya Apikal görünüm DICOM görüntü analizi ve LV parametre ekstraksiyonu için iş akışı

NOT: Bu protokole başlamak için, kullanıcının SILICOFCM platform^8'de oturum açması ve uygun iş akışını seçmesi gerekir (yani, M-modu veya Apikal görünüm kullanarak ultrason görüntü analizi). Örneğin, ultrason M modu DICOM görüntü analizi ve AG parametre ekstraksiyonu için iş akışı birkaç adımdan oluşur. İlk adım şablon eşleştirmedir. Eşleştirilecek şablonlar, ilgili tüm gerekli sınırları içerir. Her yeni veri kümesi için, şablonun belirli bir ultrason makinesine karşılık gelen her veri kümesi için yalnızca bir kez manuel olarak çıkarılması gerektiği vurgulanmalıdır. İş akışı diyagramı Şekil 1'de sunulmuştur. Felsenszwalb'ın verimli grafik tabanlı görüntü segmentasyon algoritması, septumun sınırlarına ve LV'nin duvarına karşılık gelen "güçlü" sınırlar bulduktan sonra şablonla eşleşen alan, analiz edilen görüntüden çıkarılacaktır. bu sınırlara ve kalp çaplarının en büyük (diyastoldeki çapa karşılık gelir) ve en küçük olduğu yerlere (sistoldeki çapa karşılık gelir), çeşitli AG boyutları hesaplanacaktır. Kullanıcı, görünümün M modu mu yoksa apikal görünüm mü olduğunu tanımlamalıdır.

1. Platforma bir kullanıcı adı ve şifre ile giriş yapın. Sanal Popülasyon Modülü altında, ultrason M modu veya Apikal görünüm iş akışını seçin.
2. Kullanılabilir iş akışları listesinde, ultrasonla birleştirilmiş iş akışını seçin.
3. Dosya Yükleme bölümünde, kullanıcının bilgisayarında yerel olarak depolanan resimleri ve DICOM dosyalarını yükleyin (Şekil 2).
   NOT: Belirli bir hastadan M-mode view DICOM görüntü analizi modülüne girişler ve LV parametre ekstraksiyonu, test görüntüsüdür (kullanıcı tarafından M-modu veya Apikal görünümü temsil eden DICOM formatında sağlanır) ve statik dosyalardır (Şekil 1). Statik dosyalar, a) modülden hesaplanan çıktı ölçülerinin üzerine yazmak için kullanılan bir şablon dosyası olan giriş.txt dosyasını (sırayla bu dosyadan yeni çıktı dosyaları oluşturulur) ve b) şablon eşleştirme için kullanılan şablon görüntü dosyasını (yani, template_dicom_GEMS.jpg) içerir.
4. Dosyalar için Hedef Klasör olarak Özel veya Ortak klasörler'i seçin. İş akışına başlamadan önce Açıklamalar bölümüne istediğiniz yorumu veya notu yazın. Apikal görünümü ve M-mode LV ultrason görüntülerini ve daha önce yüklenen DICOM dosyalarını seçin (Adım 1.3.) (Şekil 3).
   NOT: Ultrason Kalp Segmentasyon aracı iki alt modülden oluşur: apikal görünüm ve M modu görünümü. Her iki modüle de platform üzerinden erişilir. Analiz, ilgili kesitlerde görülebilen karakteristik parametrelerin hesaplanmasını içerir. Her iki durumda da, gerekli değerler kullanıcı tarafından parametrik kalp modeline girdi olarak alınan bir dosyaya yazılır (ayrıntılar için tartışmaya bakın).
5. Yürüt düğmesine tıklayın. Etkileşimli platform, çalışan iş akışı tamamlandığında kullanıcıyı bilgilendirir.
6. LV'nin oluşturulan geometrisini doğrudan platformda görselleştirin (ekranda otomatik olarak fare kullanılarak döndürülebilen bir 3B model görünecektir). Mevcut seçenekler arasında görselleştirme için Gölgeli ve Tel Kafes modelleri bulunur.
   NOT: AG boyutları çıkarıldıktan sonra, örgü seçeneklerine bağlı olarak, sonlu elemanların ağı oluşturulur ve sonlu elemanlar analizi simülasyonu, kullanıcı tarafından öngörülen giriş ve çıkış hızlarıyla çalıştırılır (aşağıya bakın).

2. Akışkan yapı (FS) simülasyonları için PAK sonlu elemanlar çözücü

NOT: Bu araç, birleştirilmiş katı-akışkan problemlerinin sonlu elemanlar analizi için kullanılabilir. Katı ve sıvı arasında hem güçlü hem de gevşek bağlantıyı destekler. Elemanlar, elementin merkezinde ek bir düğüm olsun veya olmasın, altıgenler veya tetrahedronlar olabilir. Bu çözücü, Holzapfel modeli, avcı kas modeli gibi yerleşik malzeme modellerine sahiptir. PAK-FS bilgi akış diyagramı Şekil 4'te gösterilmiştir. Giriş dosyasından ve PAK önişlemcisinden başlar. PAK önişlemci aracı, sonlu elemanlar çözücü için bir giriş dosyası görevi görecek bir DAT dosyası çıkarır. Çözücüden elde edilen son çıktı, sonlu elemanlar simülasyonunun sonuçlarını içeren VTK dosyalarıdır: sol ventriküldeki hızlar, basınçlar, gerinimler ve gerilimler.

1. Alt bölümdeki düğmeleri kullanarak giriş ve çıkış hızlarının sınır koşulları için şablon dosyalarını indirin (Şekil 3); hastaya özel akış sınırı koşulları mevcutsa, bu dosyaları indirin ve kullanın. Alt bölümdeki ilgili düğmeye tıklayarak örgü seçeneklerini indirin. Bu dosyaları Özel veya Ortak klasörlere kaydedin.
2. Bu dosyaları resim yüklemeye benzer şekilde yükleyin (Şekil 3). Öngörülen giriş ve çıkış hızları ilaç durumunu simüle ederken, ağ seçenekleri sonlu elemanlar ağının yoğunluğunu kontrol eder. Hastaya özgü koşulları simüle etmek için, basınç, akış, malzeme özellikleri ve kalsiyum fonksiyonunun varsayılan değerlerini değiştirin.
3. Yürüt düğmesine tıklayın. Listede çalışan yeni bir iş akışı görünür. İş akışının bölümlerinden herhangi biri net değilse, bu iş akışının nasıl kullanılacağına ilişkin ayrıntılı yönergeleri görüntülemek ve sonuçları yorumlamak için Yardım Dosyası düğmesini (Şekil 3) tıklatın.
   NOT: Her şey hatasız yürütülürse, iş akışının durumu "çalışıyor" dan "tamamlandı tamam" a değişecektir.
4. Sonuçları çeşitli seçeneklerle görüntüleyin. Alternatif olarak, sonuçları indirin; sonuçlar klasörü VTK dosyalarını, CSV dosyalarını ve animasyonları içerir.
   1. Ejeksiyon fraksiyonunu ve küresel iş verimliliği değerlerini, ayrıca basınca karşı hacim, basınca karşı gerinim ve miyokard çalışmasına karşı zaman diyagramlarını görüntülemek için göz düğmesine tıklayın.
   2. Yer değiştirme, basınç, kayma gerilimleri ve hız alanlarının animasyonlarını önizlemek ve oynatmak için kamera düğmesine tıklayın.
   3. ParaView Glance'da çıktıları çevrimiçi olarak görselleştirmek için 3B görselleştirme düğmesine tıklayın.
      1. Daha önce sonuç olarak indirilmiş birden fazla VTK dosyası yükleyin. İlgilenilen çeşitli parametrelere bakın ve alanı, örneğin görselleştirme için hız olarak değiştirin.
      2. Modeli döndürün veya renk düzenini değiştirin. Yüzeyin temsili için Kenarlı yüzey veya Tel kafes'i seçin. Yüklenen her VTK dosyasına aynı metodolojiyi uygulayın.

3. EKG ölçümünden ventriküler aktivasyon sekansının belirlenmesi

NOT: Kardiyak hücrenin modifiye edilmiş bir FitzHugh-Nagumo modeli uygulandı. Prekordiyal uçlar standart altı elektrot ile modellenmiştir. Kalbin potansiyeli ters EKG ile optimize edildi. Sinoatriyal düğümdeki aktivasyondan başlayarak (zamanın bir fonksiyonu olan), kalp ve gövde boyunca heterojen aksiyon potansiyeli ile, kullanıcı toplam gövde modelinde elektriksel aktivite elde edebilir. PAK-TORSO bilgi akış şeması Şekil 5'te verilmiştir. Kullanıcı, gövde modelinin her yönde (x, y, z) ölçeklendirilmesini ve EKG sinyal fonksiyonunu sağlar. Daha sonra ölçeklendirilmiş model oluşturulur ve davranışı PAK-FS çözücü kullanılarak simüle edilir. Kullanıcı bu giriş değerlerini bir metin dosyasında sağlar. Simülasyonun çıktısı, gövdeye gömülü ortamda kalbin elektriksel aktivitesini içeren bir VTK dosyasıdır.

1. Ana sayfada, İş Akışını Yürüt'e gidin ve ardından kullanılabilir iş akışları listesinden torse-cwl öğesini seçin. İş akışını yürütmeden önce Açıklamalar bölümüne bir yorum veya not ekleyin.
2. Giriş Şablonu Dosyası düğmesine tıklayın ve web sayfasında gösterilen içeriği, gövde modeli için kullanılacak giriş.txt dosyası olarak kaydedin. Giriş Dosyası alanında, indirilen input.txt dosyasını seçin. Dosya içe aktarıldıktan sonra, hesaplamayı başlatmak için Yürüt düğmesine tıklayın.
   NOT: Sol altta, durumu "çalışıyor" olarak gösterilen yeni bir iş akışı görünür; hesaplama yaklaşık 0,5 saat sürer ve ardından durum "bitti tamam" olarak değişir.
3. Mevcut simülasyon raporlarını veya animasyonları doğrudan platformda görselleştirmek için sol alt köşedeki göz veya kamera düğmelerine tıklayın.
   NOT: Sonuçlar, her zaman adımında elektrik alanının dağılımlarını, hızı, basıncı, kayma gerilimini ve deformasyonu içerir. Bu dağılımların her biri için animasyonların toplam kalp döngüsü için görüntülenmesi mümkündür.
4. Alternatif olarak, çıktıları ParaView Glance'da çevrimiçi olarak görselleştirmek için 3B görselleştirme düğmesine tıklayın.
   1. DOSYA AÇ düğmesini seçin, KIRIŞ sekmesine gidin, istenirse kullanıcı kimlik bilgilerini girin ve Özel klasörü açın.
   2. Sonraki sayfada, workflow-outputs klasörünü seçin ve torso-cwl klasörünü açın. Listedeki ilk klasörü açın.
   3. Simülasyon sonuçlarını temsil eden VTK dosyalarının listesine bakın. Bir veya daha fazla dosya seçin ve dosyayı ParaView Glance'a yüklemek için SEÇ düğmesine tıklayın.
   4. Fareyi kullanarak model geometrisini manipüle edin (ör. taşıma, döndürme, yakınlaştırma veya uzaklaştırma vb.).
   5. Model gösterimi için aşağıdaki gibi farklı seçenekler belirleyin.
      1. Gövdenin içini gövdenin içine yerleştirilmiş bir kalple görmek için Tel Kafes seçeneğini belirleyin. Tam kalp ağı ile gövde modelinin noktalı bir temsilini görüntülemek için Noktalar seçeneğini belirleyin.
      2. Görüntü sonuçlarını değiştirmek için Nokta Boyutu değerini ayarlayın. Gövdenin içini görmek ve kalp ağı içindeki sonuçları görüntülemek için Opaklık değerini ayarlayın.
      3. Renk Ölçütü açılır menüsüne tıklayın ve istediğiniz seçeneği, örneğin elektrik potansiyelini seçin. Varsayılan renk ölçeğini listelenen seçeneklerden herhangi biriyle değiştirin.

Sonuçlar

Örnek olarak, ultrason M-modu DICOM görüntü analizi ve LV parametre ekstraksiyonu için iş akışı Şekil 1'de sunulmuştur. M-modu ve apikal görünüm, ilgilenilen parametrelere bağlı olarak ayrı ayrı veya birbiri ardına test edilebilir. Birbiri ardına test edilirse, sonuçlar ortak bir dosyaya eklenir (sistol ve diyastol fazları için ayrı ayrı). Yalnızca bir görünüm sınanırsa, bilinmeyen parametrelerin değerleri varsayılan dosya girişinden.txt alınır (<...

Tartışmalar

SILICOFCM projesi, risk tahmini için sanal hasta popülasyonları tasarlamak, farmakolojik tedavinin etkilerini test etmek ve hayvan deneylerini ve insan klinik çalışmalarını azaltmak için bir in silico klinik araştırmalar platformudur. Farmakolojik tedavinin etkilerinin test edilmesi, öngörülen giriş/çıkış sınır akış koşulları, kalsiyum fonksiyonu ve malzeme duvarı özellikleri ile modellenmiştir. Bu platform, sarkomerik düzeyde çok ölçekli yöntemleri, kardiyomiyopati hastalığın...

Malzemeler

Name	Company	Catalog Number	Comments
SILICOFCM project		www.silicofcm.eu	open access for registered users