インシリコで 心血管疾患の臨床試験

要約

このプロトコルは、心臓のマルチスケール電気機械モデルを適用することにより、患者固有の超音波画像から左心室のパラメトリックモデルを自動的に生成するためのSILICOFCMプラットフォームのワークフローを示しています。このプラットフォームは、実際の臨床試験を減らし、肯定的な治療結果を最大化することを目的とした インシリコ 臨床試験を可能にします。

要約

SILICOFCMプロジェクトは、主に家族性心筋症(FCM)の インシリコ 臨床試験のための計算プラットフォームを開発することを目的としています。このプラットフォームのユニークな特徴は、患者固有の生物学的、遺伝的、および臨床画像データの統合です。このプラットフォームにより、治療の検査と最適化が可能になり、肯定的な治療結果を最大化できます。したがって、副作用および薬物相互作用を回避し、心臓突然死を予防することができ、薬物治療の開始から所望の結果までの時間を短縮することができる。本稿では、心臓の電気機械モデルを適用することにより、患者固有の超音波画像から自動的に生成された左心室のパラメトリックモデルを紹介します。薬物効果は、入口と出口の流れ、ECG測定、および心筋特性のカルシウム機能の特定の境界条件を通じて処方されました。患者からの遺伝子データは、心室壁の物質的特性を通じて組み込まれました。頂端ビュー分析では、事前にトレーニングされたU-netフレームワークを使用して左心室をセグメント化し、拡張期および収縮期サイクルの左心室の長さに基づいて境界の長方形を計算します。Mモードビュー分析には、Mモードビューの左心室の特徴的な領域の境界が含まれます。左心室の寸法を抽出した後、メッシュオプションに基づいて有限要素メッシュを生成し、ユーザーが指定した入口速度と出口速度で有限要素解析シミュレーションを実行しました。ユーザーは、圧力-体積、圧力-ひずみ、心筋作業時間図などのさまざまなシミュレーション結果や、変位、圧力、速度、せん断応力などのさまざまな分野のアニメーションをプラットフォーム上で直接視覚化できます。

概要

近年、情報技術、シミュレーションソフトウェアパッケージ、医療機器の急速な発展により、大量の臨床情報を収集する機会が提供されています。したがって、包括的で詳細な計算ツールを作成することは、利用可能な豊富なデータから特定の情報を処理するために不可欠になっています。

医師の観点からは、疾患の進行、治療反応、および将来のリスクを推定するために、特定の患者の「正常」表現型と「異常」表現型を区別することが最も重要です。最近の計算モデルは、肥大型心筋症(HCM)および拡張型(DCM)心筋症における心筋の挙動の統合的理解を大幅に改善しました¹。心臓全体の電気的活動の高解像度、詳細、解剖学的に正確なモデルを使用することが重要であり、これには膨大な計算時間、専用ソフトウェア、およびスーパーコンピューターが必要です^1,2,3。ホルツァプフェル実験に基づく線形弾性および直交異方性材料モデルを使用して、実際の3D心臓モデルの方法論が最近開発され、心臓⁴内の電気信号輸送および変位場を正確に予測できます。新しい統合モデリングアプローチの開発は、多遺伝子障害患者の症状の種類と重症度を区別し、正常な身体活動の障害の程度を評価するための効果的なツールになる可能性があります。

ただし、患者固有のモデリングには多くの新しい課題があります。人間の心臓の物理的および生物学的特性を完全に決定することは不可能です。非侵襲的な測定には通常、個々の患者の特定のパラメータを推定するのが難しいノイズの多いデータが含まれます。大規模な計算は実行に多くの時間を必要としますが、臨床的な時間枠は限られています。患者の個人データは、生成されたメタデータを患者の機密性を損なうことなく再利用できるように管理する必要があります。これらの課題にもかかわらず、マルチスケール心臓モデルには、観察された過渡反応に厳密に従う予測を達成するのに十分な詳細レベルを含めることができ、それによって将来の臨床応用の可能性を提供します。

しかし、複数の研究室による多大な科学的努力と多額の助成金支援にもかかわらず、現在、SIMULIA Living Heart Model⁵と呼ばれるマルチスケールおよび全心臓シミュレーション用の市販のソフトウェアパッケージは1つだけです。これには、動的電気機械シミュレーション、洗練された心臓形状、血流モデル、および受動的および能動的特性、線維性、および電気経路を含む完全な心臓組織の特性評価が含まれます。このモデルは個別化医療での使用を目標としていますが、活物質の特性評価はGuccioneらによって導入された現象論的モデルに基づいています^6,7。したがって、SIMULIAは、多くの心臓病で観察される収縮性タンパク質の機能特性の変化を直接かつ正確に翻訳することはできません。これらの変化は、分子レベルおよび細胞内レベルでの突然変異やその他の異常によって引き起こされます⁶。臨床現場での少数のアプリケーションに対するSIMULIAソフトウェアの使用が限られていることは、より高いレベルのマルチスケールヒト心臓モデルの開発における今日の苦労の好例です。一方、分子スケールから臓器スケールへの突然変異の影響を追跡できる新世代のマルチスケールプログラムパッケージの開発を動機付けています。

心臓の電気生理学の主な目的は、胴体内の信号伝播とすべてのコンパートメントの特性を決定することです^4,5,6。SILICOFCM⁸プロジェクトは、患者固有の生物学的、遺伝的、および臨床画像データを使用して心筋症の発症を予測します。これは、現実的なサルコメア系、患者の遺伝的プロファイル、筋繊維の方向、流体-構造相互作用、および電気生理学結合のマルチスケールモデリングによって達成されます。左心室変形、僧帽弁の動き、および複雑な血行動態の影響は、特定の患者の心臓状態の詳細な機能的挙動を与えます。

この記事では、電気機械結合を備えた流体構造心臓モデルを使用して、患者固有の超音波画像から自動的に生成された左心室(LV)のパラメトリックモデルにSILICOFCMプラットフォームを使用する方法を示します。LVの頂端ビューとMモードビュー解析は、深層学習アルゴリズムで生成されました。次に、メッシュジェネレータを使用して有限要素モデルを自動的に構築し、LV収縮⁹の全サイクルのさまざまな境界条件をシミュレートしました。このプラットフォームでは、圧力-体積図、圧力-ひずみ図、心筋作業時間図などのシミュレーション結果や、変位、圧力、速度、せん断応力などのさまざまな分野のアニメーションを直接視覚化できます。特定の患者からの入力パラメータは、超音波画像からの幾何学的形状、LVの入力および出力境界流条件における速度プロファイル、および特定の薬物療法(例えば、エンレスト、ジゴキシン、マバカムテンなど)である。

プロトコル

この研究のプロトコルは、2019年2月6日に英国国民保健サービス健康研究局ノースイーストタイン&ウェアサウス研究倫理委員会によって参照番号18/NE/0318で承認され、各参加センターの治験審査委員会によって採択されました。この研究は、グッドクリニカルプラクティスの原則の範囲内で、ヘルシンキ宣言に従って実施されました。インフォームドコンセントは、研究に関与したすべての被験者から得られた。患者情報は匿名に保たれます。

1.超音波MモードまたはアピカルビューDICOM画像分析とLVパラメータ抽出のワークフロー

注:このプロトコルを開始するには、ユーザーはSILICOFCMプラットフォーム⁸ にログインし、適切なワークフロー(つまり、Mモードまたはアピカルビューを使用した超音波画像分析)を選択する必要があります。たとえば、超音波MモードDICOM画像解析とLVパラメータ抽出のワークフローには、いくつかのステップが含まれます。最初のステップはテンプレートマッチングです。照合するテンプレートには、関連するすべての必要な境界線が含まれます。新しいデータセットごとに、特定の超音波装置に対応するデータセットごとにテンプレートを手動で抽出する必要があることを強調しておく必要があります。ワークフロー図を 図 1 に示します。テンプレートに一致する領域は、Felsenszwalbの効率的なグラフベースの画像セグメンテーションアルゴリズムがセプタムの境界とLVの壁に対応する「強い」境界を見つけた後、分析された画像から抽出されます。 これらの境界と、心臓の直径が最大(拡張期の直径に対応)および最小(収縮期の直径に対応)である場所に基づいて、 さまざまなLV寸法が計算されます。ユーザーは、ビューが M モード ビューかアピカル ビューかを定義する必要があります。

1. ユーザー名とパスワードを使用してプラットフォームにログインします。 仮想母集団モジュールで、超音波Mモードまたは頂端ビューワークフローを選択します。
2. 使用可能なワークフローのリストで、 超音波マージ ワークフローを選択します。
3. [ ファイルのアップロード] セクションで、ユーザーのコンピューターにローカルに保存されている画像とDICOMファイルをアップロードします(図2)。
   注意: 特定の患者からのモジュールMモードビューDICOM画像分析とLVパラメーター抽出への入力は、テスト画像(Mモードまたはアピカルビューを表すDICOM形式でユーザーから提供されます)と静的ファイル(図1)です。静的ファイルは、a)モジュールから計算された出力メジャーを上書きするために使用されるテンプレートファイルである 入力.txt ファイル(新しい出力ファイルはこのファイルから順番に作成されます)、およびb)テンプレートマッチングに使用されるテンプレート画像ファイル(つまり、 template_dicom_GEMS.jpg)で構成されます。
4. ファイルの 保存先 フォルダとして[プライベートフォルダ]または[パブリックフォルダ]を選択します。ワークフローを開始する前に、[ コメント ] セクションに必要なコメントまたはメモを入力します。以前にアップロードしたアピカルビューとMモードLV超音波画像とDICOMファイルを選択します(ステップ1.3)。(図3)。
   注意: 超音波心臓セグメンテーションツールは、頂端ビューとMモードビューの2つのサブモジュールで構成されています。両方のモジュールは、プラットフォームを介してアクセスされます。分析には、対応する断面に表示される特性パラメータの計算が含まれます。どちらの場合も、必要な値は、ユーザー側からパラメトリック心臓モデルへの入力として取得されるファイルに書き込まれます(詳細については、説明を参照してください)。
5. [ 実行] ボタンをクリックします。対話型プラットフォームは、実行中のワークフローが終了するとユーザーに通知します。
6. 作成されたLVのジオメトリをプラットフォーム上で直接視覚化します(3Dモデルが画面に自動的に表示され、マウスを使用して回転できます)。使用可能なオプションには、視覚化用の シェーディング モデルと ワイヤフレームモデル があります。
   注: LV 寸法が抽出された後、メッシュ オプションに基づいて有限要素のメッシュが生成され、ユーザーが指定した入口速度と出口速度で有限要素解析シミュレーションが実行されます(以下を参照)。

2. 流体-構造(FS)シミュレーション用のPAK有限要素ソルバー

注: このツールは、固体流体連成問題の有限要素解析に使用できます。固体と流体の間の強結合と緩連成の両方をサポートします。要素は六面体または四面体で、要素の中心に追加の節点がある場合とない場合があります。このソルバーには、ホルツァプフェルモデル、ハンターマッスルモデルなどの材料モデルが組み込まれています。PAK-FS の情報フロー図を 図 4 に示します。入力ファイルと PAK プリプロセッサから開始されます。PAK プリプロセッサ ツールは、有限要素ソルバーの入力ファイルとして機能する DAT ファイルを出力します。ソルバーからの最終出力は、有限要素シミュレーションの結果(左心室の速度、圧力、ひずみ、応力)を含むVTKファイルです。

1. 下部セクションのボタンを使用して、入口と出口の速度の境界条件のテンプレートファイルをダウンロードします(図3)。患者固有の流れ境界条件が利用可能な場合は、これらのファイルをダウンロードして使用してください。下部の対応するボタンをクリックして、メッシュオプションをダウンロードします。これらのファイルをプライベート フォルダまたはパブリック フォルダに保存します。
2. これらのファイルは、画像のアップロードと同様の方法でアップロードします (図 3)。規定の入口速度と出口速度は薬物の状態をシミュレートし、メッシュオプションは有限要素メッシュの密度を制御します。患者固有の状態をシミュレートするには、圧力、流量、材料特性、カルシウム機能のデフォルト値を変更します。
3. [ 実行] ボタンをクリックします。実行中の新しいワークフローがリストに表示されます。ワークフローのいずれかのセクションが明確でない場合は、[ ヘルプファイル ]ボタン(図3)をクリックして、このワークフローの使用方法の詳細な手順を表示し、結果を解釈します。
   注: すべてがエラーなしで実行されると、ワークフローの状態が "実行中" から "完了 OK" に変わります。
4. いくつかのオプションで結果を表示します。または、結果をダウンロードします。結果フォルダーには、VTK ファイル、CSV ファイル、およびアニメーションが含まれています。
   1. 目のボタンをクリックすると、駆出率と全体的な作業効率の値、および圧力対体積、圧力対ひずみ、心筋作業対時間の図が表示されます。
   2. カメラボタンをクリックして、変位、圧力、せん断応力、速度場のアニメーションをプレビューして再生します。
   3. 3Dビジュアライゼーションボタンをクリックして、 ParaView Glanceで出力をオンラインで視覚化します。
      1. 結果として以前にダウンロードした複数のVTKファイルをロードします。関心のあるいくつかのパラメーターを確認し、たとえば、視覚化のためにフィールドを速度に変更します。
      2. モデルを回転するか、配色を変更します。サーフェスの表現には「 エッジ付きサーフェス 」(Surface) または 「ワイヤフレーム」(Wireframe ) を選択します。ロードされたすべてのVTKファイルに同じ方法を適用します。

3. 心電図計測による心室活性化シーケンスの決定

注:心臓細胞の修正フィッツヒュー-南雲モデルが実装されました。前胸部リードは、標準の6つの電極でモデル化されました。心臓の可能性は逆ECGで最適化されました。洞房結節(時間の関数)の活性化から始まり、心臓と胴体を通る不均一な活動電位で、ユーザーは胴体全体のモデルで電気的活動を得ることができます。PAK-TORSOの情報フロー図を 図5に示します。ユーザーは、胴体モデルの全方向(x、y、z)とECG信号機能のスケーリングを提供します。次に、スケーリングされたモデルが作成され、PAK-FSソルバーを使用してその動作がシミュレートされます。ユーザーは、これらの入力値をテキスト ファイルで指定します。シミュレーションの出力は、胴体埋め込み環境での心臓の電気的活動を含むVTKファイルです。

1. ホームページで、[ ワークフローの実行] に移動し、使用可能なワークフローの一覧で torse-cwl を選択します。ワークフローを実行する前に、[ コメント ] セクションにコメントまたはメモを追加します。
2. [ 入力テンプレートファイル ]ボタンをクリックし、Webページに表示されているコンテンツを、胴体モデルに使用される 入力.txt ファイルとして保存します。[ 入力ファイル ] フィールドで、ダウンロードした 入力.txt ファイルを選択します。ファイルがインポートされたら、[ 実行 ]ボタンをクリックして計算を開始します。
   注:新しいワークフローが左下に表示され、ステータスが「実行中」と表示されます。計算は約0.5時間続き、その後ステータスが「完了OK」に変わります。
3. 左下隅にある目のボタンまたはカメラのボタンをクリックして、利用可能なシミュレーションレポートまたはアニメーションをプラットフォーム上で直接視覚化します。
   注: 結果には、各時間ステップにおける電界、速度、圧力、せん断応力、および変形の分布が含まれます。これらの各分布のアニメーションは、心周期全体にわたって表示することができます。
4. または、3Dビジュアライゼーションボタンをクリックして、 ParaView Glanceで出力をオンラインで視覚化します。
   1. [ファイルを開く] ボタンを選択し、[GIRDER] タブに移動し、プロンプトが表示されたらユーザーの資格情報を入力して、[プライベート] フォルダーを開きます。
   2. 次のページで、 ワークフロー出力 フォルダーを選択し、 torso-cwl フォルダーを開きます。リストの最初のフォルダを開きます。
   3. シミュレーション結果を表すVTKファイルのリストを参照してください。1つ以上のファイルを選択し、[ 選択 ]ボタンをクリックして、 ファイルをParaViewGlanceにロードします。
   4. マウスを使用してモデルジオメトリを操作(つまり、移動、回転、ズームインまたはズームアウトなど)します。
   5. 次のように、モデル表現のさまざまなオプションを選択します。
      1. [ ワイヤフレーム] オプションを選択すると、胴体内にハートが組み込まれた胴体の内部が表示されます。[ ポイント ]オプションを選択すると、完全なハートメッシュを持つ胴体モデルの点線表現が表示されます。
      2. [ ポイント サイズ ] の値を調整して、表示結果を変更します。 [不透明度](Opacity )の値を調整して、胴体の内部を確認し、ハートメッシュ内に結果を表示します。
      3. [ 色] ドロップダウンメニューをクリックして、電位などの目的のオプションを選択します。デフォルトのカラースケールをリストされたオプションのいずれかに変更します。

結果

例として、超音波MモードDICOM画像解析とLVパラメータ抽出のワークフローを 図1に示します。Mモードと頂端ビューは、関心のあるパラメータに応じて、別々にテストすることも、次々にテストすることもできます。次々にテストした場合、結果は1つの共通ファイルに追加されます(収縮期と拡張期では別々に)。1つのビューのみがテストされる場合、不明なパラメータの?...

ディスカッション

SILICOFCMプロジェクトは、リスク予測のための仮想患者集団を設計し、薬理学的治療の効果をテストし、動物実験とヒト臨床試験を減らすための インシリコ 臨床試験プラットフォームです。薬理学的処理の効果をテストすることは、規定の入口/出口境界流条件、カルシウム機能、および材料壁特性でモデル化されました。このプラットフォームは、心筋症の進行中の患者固有の状態の?...

資料

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