À Silico Essais cliniques sur les maladies cardiovasculaires

Résumé

Ce protocole démontre le flux de travail de la plate-forme SILICOFCM pour générer automatiquement un modèle paramétrique du ventricule gauche à partir d’images échographiques spécifiques au patient en appliquant un modèle électromécanique multi-échelle du cœur. Cette plateforme permet des essais cliniques in silico destinés à réduire les essais cliniques réels et à maximiser les résultats thérapeutiques positifs.

Résumé

Le projet SILICOFCM vise principalement à développer une plateforme informatique pour les essais cliniques in silico des cardiomyopathies familiales (FCM). La caractéristique unique de la plateforme est l’intégration de données d’imagerie biologique, génétique et clinique spécifiques au patient. La plateforme permet de tester et d’optimiser le traitement médical afin de maximiser les résultats thérapeutiques positifs. Ainsi, les effets indésirables et les interactions médicamenteuses peuvent être évités, la mort cardiaque subite peut être évitée et le délai entre le début du traitement médicamenteux et le résultat souhaité peut être raccourci. Cet article présente un modèle paramétrique du ventricule gauche généré automatiquement à partir d’images échographiques spécifiques au patient en appliquant un modèle électromécanique du cœur. Les effets des médicaments ont été prescrits par des conditions limites spécifiques pour le débit d’entrée et de sortie, les mesures ECG et la fonction du calcium pour les propriétés du muscle cardiaque. Les données génétiques des patients ont été incorporées grâce à la propriété matérielle de la paroi ventriculaire. L’analyse de la vue apicale consiste à segmenter le ventricule gauche à l’aide d’un cadre U-net préalablement formé et à calculer le rectangle de bordure en fonction de la longueur du ventricule gauche dans le cycle diastolique et systolique. L’analyse de la vue en mode M inclut la bordure des zones caractéristiques du ventricule gauche dans la vue en mode M. Après avoir extrait les dimensions du ventricule gauche, un maillage d’éléments finis a été généré sur la base des options de maillage, et une simulation d’analyse par éléments finis a été exécutée avec les vitesses d’entrée et de sortie fournies par l’utilisateur. Les utilisateurs peuvent visualiser directement sur la plate-forme divers résultats de simulation tels que des diagrammes pression-volume, pression-déformation et myocarde, ainsi que des animations de différents champs tels que les déplacements, les pressions, la vitesse et les contraintes de cisaillement.

Introduction

Le développement rapide des technologies de l’information, des progiciels de simulation et des dispositifs médicaux au cours des dernières années offre la possibilité de recueillir une grande quantité d’informations cliniques. La création d’outils de calcul complets et détaillés est donc devenue essentielle pour traiter des informations spécifiques à partir de l’abondance des données disponibles.

Du point de vue des médecins, il est d’une importance primordiale de distinguer les phénotypes « normaux » des phénotypes « anormaux » chez un patient spécifique afin d’estimer la progression de la maladie, les réponses thérapeutiques et les risques futurs. Des modèles informatiques récents ont considérablement amélioré la compréhension intégrative du comportement des muscles cardiaques dans les cardiomyopathies hypertrophiques (HCM) et dilatées (DCM)¹. Il est crucial d’utiliser un modèle haute résolution, détaillé et anatomiquement précis de l’activité électrique du cœur entier, ce qui nécessite des temps de calcul massifs, des logiciels dédiés et des superordinateurs ^1,2,3. Une méthodologie pour un modèle cardiaque 3D réel a récemment été développée à l’aide d’un modèle linéaire de matériau élastique et orthotrope basé sur des expériences de Holzapfel, qui peut prédire avec précision le transport et le déplacement du signal électrique dans le cœur⁴. Le développement de nouvelles approches de modélisation intégrative pourrait être un outil efficace pour distinguer le type et la gravité des symptômes chez les patients atteints de troubles multigéniques et évaluer le degré d’altération de l’activité physique normale.

Il existe cependant de nombreux nouveaux défis pour la modélisation spécifique au patient. Les propriétés physiques et biologiques du cœur humain ne sont pas entièrement déterminables. Les mesures non invasives comprennent généralement des données bruyantes à partir desquelles il est difficile d’estimer des paramètres spécifiques pour chaque patient. Le calcul à grande échelle nécessite beaucoup de temps, alors que le délai clinique est limité. Les données personnelles des patients doivent être gérées de manière à ce que les métadonnées générées puissent être réutilisées sans compromettre la confidentialité des patients. Malgré ces défis, les modèles cardiaques multi-échelles peuvent inclure un niveau de détail suffisant pour obtenir des prédictions qui suivent de près les réponses transitoires observées, offrant ainsi des promesses pour des applications cliniques potentielles.

Cependant, malgré l’effort scientifique considérable de plusieurs laboratoires de recherche et le montant important des subventions, il n’existe actuellement qu’un seul progiciel disponible dans le commerce pour les simulations multi-échelles et du cœur entier, appelé SIMULIA Living Heart Model⁵. Il comprend une simulation électromécanique dynamique, une géométrie cardiaque raffinée, un modèle de flux sanguin et une caractérisation complète des tissus cardiaques, y compris les caractéristiques passives et actives, la nature fibreuse et les voies électriques. Ce modèle est destiné à être utilisé en médecine personnalisée, mais la caractérisation des matières actives est basée sur un modèle phénoménologique introduit par Guccione et ^al.6,7. Par conséquent, SIMULIA ne peut pas traduire directement et avec précision les changements dans les caractéristiques fonctionnelles des protéines contractiles observés dans de nombreuses maladies cardiaques. Ces changements sont causés par des mutations et d’autres anomalies aux niveaux moléculaire et subcellulaire⁶. L’utilisation limitée du logiciel SIMULIA pour un petit nombre d’applications dans la pratique clinique est un excellent exemple des difficultés actuelles à développer des modèles cardiaques humains multi-échelles de haut niveau. D’autre part, il motive le développement d’une nouvelle génération de packages de programmes multi-échelles qui peuvent retracer les effets des mutations de l’échelle moléculaire à l’échelle de l’organe.

L’objectif principal de l’électrophysiologie du cœur est de déterminer la propagation du signal à l’intérieur du torse et les propriétés de tous les compartiments ^4,5,6. Le projet SILICOFCM⁸ prédit le développement de la cardiomyopathie à l’aide de données d’imagerie biologique, génétique et clinique spécifiques au patient. Il est réalisé avec une modélisation multi-échelle du système sarcomérique réaliste, du profil génétique du patient, de la direction des fibres musculaires, de l’interaction fluide-structure et du couplage électrophysiologique. Les effets de la déformation du ventricule gauche, du mouvement de la valve mitrale et de l’hémodynamique complexe donnent un comportement fonctionnel détaillé des conditions cardiaques chez un patient spécifique.

Cet article démontre l’utilisation de la plateforme SILICOFCM pour un modèle paramétrique du ventricule gauche (VG) généré automatiquement à partir d’images échographiques spécifiques au patient à l’aide d’un modèle cardiaque fluide-structure avec couplage électromécanique. Les analyses de vue apicale et de vue en mode M du BT ont été générées avec un algorithme d’apprentissage profond. Ensuite, à l’aide du générateur de maillage, le modèle d’éléments finis a été construit automatiquement pour simuler différentes conditions aux limites du cycle complet pour la contraction BT⁹. Sur cette plate-forme, les utilisateurs peuvent visualiser directement les résultats de simulation tels que les diagrammes pression-volume, pression-déformation et myocarde, ainsi que des animations de différents champs tels que les déplacements, les pressions, la vitesse et les contraintes de cisaillement. Les paramètres d’entrée de patients spécifiques sont la géométrie des images échographiques, le profil de vitesse dans les conditions d’écoulement limite d’entrée et de sortie pour le VG et le traitement médicamenteux spécifique (par exemple, entresto, digoxine, mavacamten, etc.).

Protocole

Le protocole de cette étude a été approuvé par le comité d’éthique de la recherche en recherche du North East-Tyne & Wear South du National Health Service du Royaume-Uni sous le numéro de référence 18/NE/0318 le 6 février 2019 et a été adopté par le comité d’examen institutionnel de chaque centre participant. L’étude a été menée dans le respect des principes de bonnes pratiques cliniques et conformément à la Déclaration d’Helsinki. Le consentement éclairé a été obtenu de tous les sujets impliqués dans l’étude. Les informations sur les patients sont gardées anonymes.

1. Flux de travail pour l’analyse d’images DICOM en mode M ou en mode apical et l’extraction de paramètres LV

REMARQUE: Pour commencer ce protocole, l’utilisateur doit se connecter à la plate-forme SILICOFCM⁸ et choisir le flux de travail approprié (c’est-à-dire l’analyse d’images échographiques en mode M ou en vue APICAL). Le flux de travail pour l’analyse d’images DICOM en mode M par ultrasons et l’extraction de paramètres BT, par exemple, comporte plusieurs étapes. La première étape est la correspondance des modèles. Les modèles à faire correspondre incluent toutes les frontières nécessaires pertinentes. Il convient de souligner que, pour chaque nouvel ensemble de données, le modèle doit être extrait manuellement une seule fois pour chaque ensemble de données correspondant à un appareil à ultrasons spécifique. Le diagramme de flux de travail est présenté à la figure 1. La zone correspondant au modèle sera extraite de l’image analysée après que l’algorithme efficace de segmentation d’image basé sur des graphiques de Felsenszwalb ait trouvé des limites « fortes » qui correspondent aux bordures du septum et de la paroi du LV. Sur la base de ces bordures et des endroits où les diamètres du cœur sont les plus grands (correspond au diamètre en diastole) et les plus petits (correspond au diamètre en systole), différentes dimensions BT seront calculées. L’utilisateur doit définir si la vue est en mode M ou Apical.

1. Connectez-vous à la plateforme avec un nom d’utilisateur et un mot de passe. Sous Virtual Population Module (Module de population virtuelle), choisissez le mode M échographique ou le workflow de vue apicale.
2. Dans la liste des workflows disponibles, sélectionnez le workflow fusionné par ultrasons .
3. Dans la section File Upload (Téléchargement de fichiers), téléchargez des images et des fichiers DICOM stockés localement sur l’ordinateur de l’utilisateur (Figure 2).
   REMARQUE: Les entrées de l’analyse d’image DICOM de la vue en mode M du module à partir d’un patient spécifique et de l’extraction des paramètres LV sont l’image de test (fournie par l’utilisateur au format DICOM représentant le mode M ou la vue APICAL) et les fichiers statiques (Figure 1). Les fichiers statiques comprennent a) le fichier d’entrée.txt, qui est un fichier modèle utilisé pour écraser les mesures de sortie calculées du module (de nouveaux fichiers de sortie sont créés, à leur tour, à partir de ce fichier), et b) le fichier image modèle, qui est utilisé pour la correspondance de modèle (c’est-à-dire template_dicom_GEMS.jpg).
4. Sélectionnez Dossiers privés ou publics comme dossier de destination des fichiers. Tapez le commentaire ou la note souhaité dans la section Commentaires avant de démarrer le workflow. Sélectionnez la vue apicale et les images échographiques BT en mode M et les fichiers DICOM téléchargés précédemment (étape 1.3.) (Figure 3).
   REMARQUE: L’outil de segmentation cardiaque par ultrasons se compose de deux sous-modules: la vue apicale et la vue en mode M. Les deux modules sont accessibles via la plateforme. L’analyse comprend le calcul des paramètres caractéristiques visibles dans les sections transversales correspondantes. Dans les deux cas, les valeurs nécessaires sont écrites dans un fichier qui est pris en entrée dans le modèle cardiaque paramétrique du côté utilisateur (voir la discussion pour plus de détails).
5. Cliquez sur le bouton Exécuter . La plate-forme interactive avertit l’utilisateur lorsque le flux de travail en cours d’exécution est terminé.
6. Visualisez la géométrie créée de LV directement sur la plate-forme (un modèle 3D apparaîtra automatiquement à l’écran, qui peut être tourné à l’aide de la souris). Les options disponibles incluent les modèles ombrés et filaires pour la visualisation.
   REMARQUE: Une fois les dimensions BT extraites, sur la base des options de maillage, le maillage des éléments finis est généré et la simulation d’analyse par éléments finis est exécutée avec les vitesses d’entrée et de sortie prescrites par l’utilisateur (voir ci-dessous).

2. Solveur par éléments finis PAK pour les simulations de structure de fluide (FS)

REMARQUE: Cet outil peut être utilisé pour l’analyse par éléments finis des problèmes couplés solide-fluide. Il prend en charge à la fois un couplage fort et lâche entre solide et fluide. Les éléments peuvent être des hexaèdres ou des tétraèdres, avec ou sans nœud supplémentaire au centre de l’élément. Ce solveur a des modèles de matériaux intégrés tels que le modèle Holzapfel, le modèle de muscle chasseur, etc. Le diagramme de flux d’information PAK-FS est illustré à la figure 4. Il commence à partir du fichier d’entrée et du préprocesseur PAK. L’outil de préprocesseur PAK génère un fichier DAT, qui servira de fichier d’entrée pour le solveur d’éléments finis. La sortie finale du solveur est constituée de fichiers VTK qui incluent les résultats de la simulation par éléments finis : vitesses, pressions, déformations et contraintes dans le ventricule gauche.

1. Téléchargez les fichiers modèles pour les conditions aux limites des vitesses d’entrée et de sortie à l’aide des boutons de la section inférieure (Figure 3); Si des conditions limites d’écoulement spécifiques au patient sont disponibles, téléchargez et utilisez ces fichiers. Téléchargez les options de maillage en cliquant sur le bouton correspondant dans la section inférieure. Enregistrez ces fichiers dans des dossiers privés ou publics.
2. Chargez ces fichiers de la même manière que le téléchargement d’images (Figure 3). Les vitesses d’entrée et de sortie prescrites simulent l’état du médicament, tandis que les options de maillage contrôlent la densité du maillage d’éléments finis. Pour simuler des conditions spécifiques au patient, modifiez les valeurs par défaut de pression, de débit, de propriétés du matériau et de fonction calcique.
3. Cliquez sur le bouton Exécuter . Un nouveau workflow en cours d’exécution apparaîtra dans la liste. Si l’une des sections du flux de travail n’est pas claire, cliquez sur le bouton Fichier d’aide (Figure 3) pour afficher des instructions détaillées sur l’utilisation de ce flux de travail, ainsi que pour interpréter les résultats.
   REMARQUE: Si tout s’exécute sans erreur, l’état du flux de travail passera de « en cours d’exécution » à « terminé ok ».
4. Affichez les résultats avec plusieurs options. Vous pouvez également télécharger les résultats; le dossier de résultats contient les fichiers VTK, les fichiers CSV et les animations.
   1. Cliquez sur le bouton de l’œil pour afficher la fraction d’éjection et les valeurs globales d’efficacité du travail, ainsi que des diagrammes de pression par rapport au volume, de pression par rapport à la déformation et de travail myocardique par rapport au temps.
   2. Cliquez sur le bouton de la caméra pour prévisualiser et lire des animations du déplacement, de la pression, des contraintes de cisaillement et des champs de vitesse.
   3. Cliquez sur le bouton de visualisation 3D pour visualiser les résultats en ligne dans ParaView Glance.
      1. Chargez plusieurs fichiers VTK précédemment téléchargés en tant que résultats. Voir plusieurs paramètres d’intérêt et changer le champ, par exemple, en vélocité pour la visualisation.
      2. Faites pivoter le modèle ou modifiez le jeu de couleurs. Choisissez Surface avec bords ou Filaire pour la représentation de la surface. Appliquez la même méthodologie à chaque fichier VTK chargé.

3. Détermination de la séquence d’activation ventriculaire à partir de la mesure ECG

REMARQUE : Un modèle FitzHugh-Nagumo modifié de la cellule cardiaque a été mis en œuvre. Les fils précordiques ont été modélisés avec les six électrodes standard. Le potentiel du cœur a été optimisé avec l’ECG inverse. À partir de l’activation dans le nœud sino-auriculaire (qui est fonction du temps), avec un potentiel d’action hétérogène à travers le cœur et le torse, l’utilisateur peut obtenir une activité électrique sur le modèle de torse total. Le diagramme de flux d’information PAK-TORSO est donné à la figure 5. L’utilisateur fournit une mise à l’échelle du modèle de torse dans toutes les directions (x, y, z) et une fonction de signal ECG. Ensuite, le modèle à l’échelle est créé et son comportement est simulé à l’aide du solveur PAK-FS. L’utilisateur fournit ces valeurs d’entrée dans un fichier texte. Le résultat de la simulation est un fichier VTK avec l’activité électrique du cœur dans l’environnement torse-embarqué.

1. Sur la page d’accueil, accédez à Exécuter le workflow , puis choisissez torse-cwl dans la liste des workflows disponibles. Ajoutez un commentaire ou une note dans la section Commentaires avant d’exécuter le workflow.
2. Cliquez sur le bouton Fichier de modèle d’entrée et enregistrez le contenu affiché sur la page Web en tant que fichier d’entrée.txt, qui sera utilisé pour le modèle de torse. Dans le champ Fichier d’entrée, sélectionnez le fichier d’entrée téléchargé.txt. Une fois le fichier importé, cliquez sur le bouton Exécuter pour lancer le calcul.
   REMARQUE: Un nouveau flux de travail apparaîtra en bas à gauche, avec son état affiché comme « en cours d’exécution »; Le calcul dure environ 0,5 h, puis le statut passera à « Terminé OK ».
3. Cliquez sur les boutons de l’œil ou de la caméra dans le coin inférieur gauche pour visualiser les rapports de simulation ou les animations disponibles directement sur la plateforme.
   NOTE: Les résultats incluent les distributions du champ électrique, de la vitesse, de la pression, de la contrainte de cisaillement et de la déformation à chaque pas de temps. Des animations pour chacune de ces distributions sont possibles pour le cycle cardiaque total.
4. Vous pouvez également cliquer sur le bouton de visualisation 3D pour visualiser les résultats en ligne dans ParaView Glance.
   1. Sélectionnez le bouton OUVRIR UN FICHIER , accédez à l’onglet PRIDER , entrez les informations d’identification de l’utilisateur si vous y êtes invité, puis ouvrez le dossier Privé.
   2. Sur la page suivante, sélectionnez le dossier workflow-outputs et ouvrez le dossier torso-cwl . Ouvrez le premier dossier de la liste.
   3. Consultez la liste des fichiers VTK qui représentent les résultats de la simulation. Choisissez un ou plusieurs fichiers et cliquez sur le bouton SELECT pour charger le fichier dans ParaView Glance.
   4. Manipulez la géométrie du modèle (c’est-à-dire déplacer, faire pivoter, zoomer ou dézoomer, etc.) à l’aide de la souris.
   5. Sélectionnez différentes options pour la représentation du modèle comme suit.
      1. Choisissez l’option Wireframe pour voir l’intérieur du torse avec un cœur incorporé dans le torse. Choisissez l’option Points pour afficher une représentation en pointillés du modèle de torse avec un maillage cardiaque complet.
      2. Ajustez la valeur Taille en points pour modifier les résultats d’affichage. Ajustez la valeur d’opacité pour voir l’intérieur du torse et afficher les résultats à l’intérieur du maillage cardiaque.
      3. Cliquez sur le menu déroulant Couleur par et choisissez l’option souhaitée, par exemple, potentiel électrique. Remplacez l’échelle de couleurs par défaut par l’une des options répertoriées.

Résultats

À titre d’exemple, le flux de travail pour l’analyse d’images DICOM en mode M par ultrasons et l’extraction de paramètres BT est présenté à la figure 1. Le mode M et la vue apicale peuvent être testés séparément ou l’un après l’autre, en fonction des paramètres d’intérêt. S’ils sont testés l’un après l’autre, les résultats sont annexés à un fichier commun (séparément pour les phases systole et diastole). Si une seule vue est testée, les valeurs des pa...

Discussion

Le projet SILICOFCM est une plate-forme d’essais cliniques in silico visant à concevoir des populations de patients virtuels pour la prédiction des risques, à tester les effets du traitement pharmacologique et à réduire les expériences sur les animaux et les essais cliniques sur les humains. L’essai des effets du traitement pharmacologique a été modélisé avec les conditions d’écoulement limite d’entrée et de sortie prescrites, la fonction du calcium et les propriétés de la paroi du matéria...

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