Cette technique synthétique organique en phase solide peut trouver des applications dans la construction d’une bibliothèque combinatoire, tandis que la synthèse des hétérocycles spirocycliques het, qui peuvent être testés pour les activités anticancéreuse à l’aide de bioassays. Bien que cette méthode puisse être utilisée pour la synthèse de composés spirocycliques, elle peut également être appliquée à d’autres petites molécules, telles que les isoxazolines et les isoxazoles. Pour commencer la synthèse, ajouter à un récipient de réaction en phase solide de 25 millileter un gramme de résine REM, 20 millilètes de diméthylformamide et 2,4 millilitres de furfurylamine.
Capuchon du récipient et agiter pendant 24 heures sur un shaker à température ambiante pour charger la résine avec de la furfurylamine. Égoutter ensuite la résine porteuse de furfurylamine et l’agiter pendant environ trois minutes en cinq millilitres de DMF pour la laver. Après cela, laver la résine quatre fois, en alternant entre cinq millilitres de dichloromethane pour gonfler la résine, et cinq millilitres de méthanol pour contracter la résine.
Ensuite, séchez soigneusement la résine avec de l’air comprimé, ce qui prend habituellement environ 30 minutes. Ensuite, dans une hotte de fumée bien ventilée, ajouter 1,48 millilitres de triethylamine, 10 millilitres de toluène anhydre et 637 grammes de nitrostyrène bêta à la résine sèche porteuse de furfurylamine. Ajouter un millilitre de chlorure trimethylsilyl au mélange de réaction.
Et laissez le récipient ouvert jusqu’à ce que le mélange ait fini de libérer du gaz hydrochloré. Ensuite, capuchon du récipient et agiter le mélange pendant 48 heures à température ambiante pour former l’isoxazole intermédiaire. Après cela, ajouter cinq millilitres de méthanol pour étancher la réaction.
Agiter le mélange pendant trois minutes, puis laisser tremper pendant deux minutes. Puis égoutter la résine et la laver quatre fois, en alternant entre cinq millilitres de DCM, et cinq millilitres de méthanol. Bien sécher la résine lavée avec de l’air comprimé.
Ensuite, ajoutez un millilitre de tétrahydrofuran anhydre à la résine sèche. Ajouter ensuite 1,24 millilitres d’une solution molaire de farine de tétra-n-butylammonium dans le THF et agiter le mélange à température ambiante pendant 12 heures pour ouvrir l’anneau d’isoxazole. Par la suite, filtrer la résine et la laver avec cinq millilitres de THF, suivie de quatre lavages alternant entre cinq millilitres de DCM et cinq millilitres de méthanol.
Séchez soigneusement la résine avec de l’air comprimé. Ensuite, ajouter cinq millilitres de DMF à la résine, suivie d’un millilitre de bromooctane. Agiter le mélange pendant 24 heures à température ambiante pour former l’amine quaternaire.
Égoutter ensuite la résine et la laver avec cinq millilitres de DMF. Laver la résine quatre fois de plus, en alternant entre le DCM et le méthanol, et sécher à l’air comprimé. Ensuite, ajoutez trois millilitres de DCM à la résine sèche, suivie de 1,5 millilitres de THÉ.
Agiter le mélange pendant 24 heures pour fendre l’oxime spirocyclique du support polymère. Ensuite, recueillir le produit brut dans un flacon ou un flacon. Laver la résine quatre fois, en alternant entre le DCM et le méthanol, et recueillir les lavages dans le flacon du produit.
Retirer les substances volatiles du mélange de produits sur un évaporateur rotatif. Ensuite, triturer le produit brut avec 5 millilitres de méthanol bouillant, et retirer soigneusement le liquide. Lavez la résine deux fois avec cinq portions millilitres de DCM et séchez-la avec de l’air comprimé pour la réutiliser dans des expériences ultérieures.
Des oximes spirocycliques avec divers substituants ont été synthétisés avec l’excellente stéréoselectivité. Le rendement global indique un rendement moyen de 80 à 88 % pour chaque étape synthétique. La progression de la réaction à travers l’ouverture de l’anneau d’isoxazole peut être surveillée par spectroscopie IR.
En général, les personnes nouvelles à cette méthode ont du mal à choisir le lieneur de soutien polymère approprié. Il est essentiel que le linker soit robuste à toutes les conditions de réaction pendant la synthèse. Tout en essayant cette procédure, n’oubliez pas de laver et sécher la résine avant la prochaine étape de réaction.
Les restes de reagents de l’étape précédente compliqueront la synthèse globale et affecteront le rendement et la pureté du produit spirocyclique.
