Ce travail est financé par l&#39;Organisation néerlandaise pour la recherche scientifique (NWO) (pas de Veni. 916.86.125), attribué à L. Reneman. Le bailleur de fonds n&#39;a joué aucun rôle dans la conception de l&#39;étude, la collecte de données et l&#39;analyse, la décision de publier, ou de la préparation du manuscrit. Il n&#39;y a pas de conflits d&#39;intérêts.

<ol>
	<li>Abramoff, M. D., Magelhaes, P. J., Ram, S. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Image+Processing+with+ImageJ.">Image Processing with ImageJ.</a> Biophotonics International. 11, 36-42 (2004).</li><li>Anderson, I. M., McKie, S., Elliott, R., Williams, S. R., Deakin, J. F. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Assessing+human+5-HT+function+in+vivo+with+pharmacoMRI.">Assessing human 5-HT function in vivo with pharmacoMRI.</a> Neuropharmacology. 55, 1029-1037 (2008).</li><li>Choi, J. K., Chen, Y. I., Hamel, E., Jenkins, B. G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Brain+hemodynamic+changes+mediated+by+dopamine+receptors:+Role+of+the+cerebral+microvasculature+in+dopamine-mediated+neurovascular+coupling.">Brain hemodynamic changes mediated by dopamine receptors: Role of the cerebral microvasculature in dopamine-mediated neurovascular coupling.</a> Neuroimage. 30, 700-712 (2006).</li><li>Cohen, Z., Bonvento, G., Lacombe, P., Hamel, E. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Serotonin+in+the+regulation+of+brain+microcirculation.">Serotonin in the regulation of brain microcirculation.</a> Prog. Neurobiol. 50, 335-362 (1996).</li><li>Ferrari, L. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=A+robust+experimental+protocol+for+pharmacological+fMRI+in+rats+and+mice.">A robust experimental protocol for pharmacological fMRI in rats and mice.</a> J. Neurosci. Methods. 204, 9-18 (2011).</li><li>Gozzi, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Differential+effects+of+antipsychotic+and+glutamatergic+agents+on+the+phMRI+response+to+phencyclidine.">Differential effects of antipsychotic and glutamatergic agents on the phMRI response to phencyclidine.</a> Neuropsychopharmacology. 33, 1690-1703 (2008).</li><li>Houston, G. 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Neurosci. 24, 9553-9560 (2004).</li><li>Klomp, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Lasting+effects+of+chronic+fluoxetine+treatment+on+the+late+developing+rat+brain:+age-dependent+changes+in+the+serotonergic+neurotransmitter+system+assessed+by+pharmacological+MRI.">Lasting effects of chronic fluoxetine treatment on the late developing rat brain: age-dependent changes in the serotonergic neurotransmitter system assessed by pharmacological MRI.</a> Neuroimage. 59, 218-226 (2012).</li><li>Logothetis, N. 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A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Evidence+that+increased+5-HT+release+evokes+region-specific+effects+on+blood-oxygenation+level-dependent+functional+magnetic+resonance+imaging+responses+in+the+rat+brain.">Evidence that increased 5-HT release evokes region-specific effects on blood-oxygenation level-dependent functional magnetic resonance imaging responses in the rat brain.</a> Neuroscience. 159, 751-759 (2009).</li><li>Schwarz, A. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=A+stereotaxic+MRI+template+set+for+the+rat+brain+with+tissue+class+distribution+maps+and+co-registered+anatomical+atlas:+application+to+pharmacological+MRI.">A stereotaxic MRI template set for the rat brain with tissue class distribution maps and co-registered anatomical atlas: application to pharmacological MRI.</a> Neuroimage. 32, 538-550 (2006).</li><li>Schwarz, A. J., Gozzi, A., Reese, T., Bifone, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=In+vivo+mapping+of+functional+connectivity+in+neurotransmitter+systems+using+pharmacological+MRI.">In vivo mapping of functional connectivity in neurotransmitter systems using pharmacological MRI.</a> NeuroImage. 34, 1627-1636 (2007).</li><li>Sekar, S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Neuroadaptive+responses+to+citalopram+in+rats+using+pharmacological+magnetic+resonance+imaging.">Neuroadaptive responses to citalopram in rats using pharmacological magnetic resonance imaging.</a> Psychopharmacology (Berl). 213, 521-531 (2011).</li><li>Smith, S. 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M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Functional+magnetic+resonance+imaging+and+c-Fos+mapping+in+rats+following+an+anorectic+dose+of+m-chlorophenylpiperazine.">Functional magnetic resonance imaging and c-Fos mapping in rats following an anorectic dose of m-chlorophenylpiperazine.</a> NeuroImage. 31, 1228-1237 (2006).</li><li>Steward, C. A., Marsden, C. A., Prior, M. J., Morris, P. G., Shah, Y. B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Methodological+considerations+in+rat+brain+BOLD+contrast+pharmacological+MRI.">Methodological considerations in rat brain BOLD contrast pharmacological MRI.</a> Psychopharmacology (Berl). 180, 687-704 (2005).</li><li>Strupp, J. P. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Stimulate:+A+GUI+based+fMRI+Analysis+Software+Package.">Stimulate: A GUI based fMRI Analysis Software Package.</a> NeuroImage. 3, S607 (1996).</li><li>Tomasi, D. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Methylphenidate+enhances+brain+activation+and+deactivation+responses+to+visual+attention+and+working+memory+tasks+in+healthy+controls.">Methylphenidate enhances brain activation and deactivation responses to visual attention and working memory tasks in healthy controls.</a> Neuroimage. 54, 3101-3110 (2011).</li><li>Woolrich, M. W. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Bayesian+analysis+of+neuroimaging+data+in+FSL.">Bayesian analysis of neuroimaging data in FSL.</a> NeuroImage. 45, S173-S186 (2009).</li><li>Worsley, K. J., Jezzard, P., Matthews, P. M., Smith, S. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Statistical+analysis+of+activation+images.">Statistical analysis of activation images.</a> Functional MRI: An Introduction to Methods. , (2001).</li></ol>

Nous n&#39;avons rien à communiquer.

5-HT phMRI est un outil prometteur pour évaluer la fonction des neurotransmetteurs chez les animaux in vivo. Il visualise la réponse du cerveau à un défi 5-HT avec une RM fonctionnelle imagerie. IRM a le grand avantage d&#39;avoir une haute résolution spatiale et pas besoin de l&#39;injection de produit de contraste-agent ou molécules radio-marquées, évitant ainsi l&#39;exposition répétée à des radiations ionisantes. Cette technique est applicable chez les sujets à la fois humaines et animales et donc très adapté à la recherche translationnelle des systèmes de neurotransmetteurs et de troubles psychiatriques. Son application n&#39;est bien sûr pas limitée à la voie de la 5-HT et a déjà été largement utilisé pour évaluer les effets des médicaments dopaminergiques dans les deux 5,15 animaux et les humains 22. Néanmoins, phMRI chez les petits animaux reste difficile, comme déjà souligné dans des articles d&#39;examen par Martin et Sibson 11 et Steward 20. Un de ces défis est le o de maintenancef stables paramètres physiologiques au cours de l&#39;acquisition d&#39;images. La plupart des anesthésiques peut altérer la fonction cardio-vasculaire et étant donné que phMRI dépend de manière critique sur les paramètres cardiovasculaires / hémodynamique, il est essentiel de s&#39;assurer que toutes les modifications hémodynamiques sont attribuables uniquement à relever le défi médicament donné. Il est donc extrêmement important que pCO 2 niveaux restent constants lors de l&#39;acquisition de référence. La ventilation mécanique peut pour aider à assurer la stabilité physiologique, et est souvent utilisé dans ce type d&#39;expériences. Nous avons cependant choisi d&#39;utiliser de libre-respiratoires des animaux de laisser ouverte la possibilité d&#39;effectuer des études longitudinales dans le futur. Au lieu de cela, nous avons longuement surveillé (et modifié) le taux de respiration et les valeurs des gaz du sang pour assurer la stabilité physiologique dans les limites normales avant le début du balayage fonctionnelle et de cette façon afin de préserver la réactivité vasculaire stable et donc T2 * / T2 signal. Littérature sur les effets des anesthésiques généraux sur l&#39;hémodynamique cérébrale et metabolism est abondante 20 et au-delà de la portée de ce manuscrit. Nous avons choisi d&#39;utiliser l&#39;anesthésie au gaz à ± 2% d&#39;isoflurane dans ce protocole spécifique, car avec des anesthésiques par inhalation, la profondeur de l&#39;anesthésie peut être rapidement et facilement contrôlable. Ceci est important dans notre configuration pour assurer normales gamme stables pCO 2 niveaux avant le début de l&#39;acquisition de l&#39;image. L&#39;isoflurane est l&#39;inhalation le plus couramment utilisé aujourd&#39;hui anesthésie et permet une induction rapide et la récupération, ce qui est important pour les études longitudinales. Il produit également un minimum de dépression cardiovasculaire et respiratoire et induit la relaxation des muscles squelettiques bonne. Deuxièmement, l&#39;administration intraveineuse du médicament stimulant est plus compliqué chez les petits animaux que chez les humains. La chirurgie qui est nécessaire pour la canulation de l&#39;artère et la veine fémorales exige un personnel bien formé et expérimenté. En raison de ces procédures invasives, il est pour le moment essentiellement utilisés dans des procédures terminales. Cependant, la surveillance non invasive de l&#39;homéostasie du sang et l&#39;injection veine de la queue peut être utilisé pour des études longitudinales 23. En outre, il existe certaines limitations plus générales à la technique, qui ne sont pas spécifiques pour les animaux phMRI. En outre, comme l&#39;a souligné Martin et Sibson 11, un potentiel de confondre de toutes les études d&#39;IRMf, c&#39;est que l&#39;on suppose que les changements dans l&#39;activité cérébrale évoquée par le défi de refléter les changements dans l&#39;activité neuronale plutôt que des effets systémiques périphériques. Surtout dans les structures cérébrales plus profondes, une compréhension relativement faible de couplage neurovasculaire (relation entre les changements d&#39;activité neuronale et les changements hémodynamiques) reste. Les études de ce genre effectuée par Logothetis 10 pour déterminer le couplage neurovasculaire dans le cortex n&#39;ont pas encore été effectuée dans d&#39;autres parties du cerveau. Il est donc inconnue ce une augmentation du signal BOLD dans les structures importantes telles le striatum ou amygdale est Telling nous au sujet de l&#39;activité neuronale. Le mieux que nous pourrions dire à ce moment, c&#39;est que la région du cerveau réagit à relever le défi donné et que, selon le traitement et / ou des conditions, nous pouvons surveiller les changements importants de la réactivité du cerveau. Cela peut largement être vérifié en regardant à la fois les données de l&#39;IRM et les réponses physiologiques. Le schéma général de l&#39;activation cérébrale devrait être la région spécifique et limité à des zones avec, dans ce cas, une forte innervation 5-HT, et non comme beaucoup une réponse générale vasculaire. En outre, un profil temporel différent entre les changements vasculaires et hémodynamiques est attendue. Considérant que les changements de pression sanguine revenir à leurs valeurs de base en quelques minutes, l&#39;effet de la drogue sur l&#39;activation BOLD est dans le cas de la fluoxétine visible jusqu&#39;à la fin de l&#39;acquisition de l&#39;image et correspondent à des propriétés pharmacocinétiques connaissent de ce médicament. Enfin, les réponses physiologiques de tous les animaux devraient être similaires dans le but de faire des comparaisons inter-disciplinaires. Nonetheleart, il est connu que d&#39;un règlement neurogène de la circulation sanguine locale par 5-HT existent 4. Par conséquent, il ne peut pas être exclu que des changements locaux de signal BOLD peut attribuer à des changements vasculaires dues à la libération de 5-HT à la proximité des vaisseaux. Bien que ces effets ne sont pas associés à l&#39;activation neuronale locale et peut donc être considéré comme faux résultats positifs, il est également un indice de la fonction globale spécifique du système 5-HT (voir aussi 3). Les étapes critiques de cette technique sont donc à surveiller les réponses physiologiques largement et à faire en sorte que les conditions physiologiques de l&#39;animal sont stables avant et pendant l&#39;acquisition d&#39;image. Aussi les conditions de scanner doit être aussi stable que possible et exactement le même pour chaque animal. La stabilité du signal de votre séquence doit être vérifiée et confirmée avant le début de votre expérience. En outre, assurez-vous d&#39;avoir toujours assez de puissance statistique importante, même avec Grou petit sujetps. Pour une belle revue sur les considérations expérimentales d&#39;animaux phMRI en général, voir Steward 20 et pour un exemple supplémentaire d&#39;un protocole expérimental pour l&#39;IRMf pharmacologique chez le rat et la souris, voir Ferrari 5. Les modifications possibles de la technique décrites ici sont nombreux. On pourrait: <ol><li> en utilisant un autre médicament pour la 5-HT défi, comme un autre ISRS ou récepteur 5-HT (ant) agonistes 16,13,18,7 ou même un double défi dans le but de révéler les mécanismes sous-jacents de 6,19 l&#39;action des médicaments; </li><li> utiliser une configuration différente expérimentale, comme un régime d&#39;anesthésie différents, ventilation mécanique, des agents de contraste sang-piscine au lieu de 15, BOLD études longitudinales (animal doit être gardé en vie, donc pas de mesure invasive de la pression artérielle de gaz / sang et / ou une ventilation mécanique sont possibles), ou même des combinaisons avec d&#39;autres (invasive) des méthodes telles que l&#39;enregistrement de l&#39;activité neuronale à l&#39;aide compatible IRM élémentsctrodes 10 ou PET / SPECT études 4; </li><li> utiliser différentes méthodes d&#39;analyse des données d&#39;IRM comme méthode de la &quot;p-bloc» de McKie 12 ou analyse de la connectivité fonctionnelle 15. </li></ol> Quels choix que vous faites dans le dispositif expérimental est fortement dépendante des possibilités et / ou l&#39;expérience au sein de votre laboratoire et le type de question de recherche que vous souhaitez répondre.

<table border="1"><tbody><tr><td> Nom du réactif / équipements </td><td> Entreprise </td><td> Numéro de catalogue </td><td> Commentaires </td></tr><tr><td> L&#39;isoflurane </td><td> ABBOTT <a href="http://www.abbott.co.uk/" target="_blank">Abbott Laboratories Ltd, Maidenhead, Royaume-Uni</a> </td><td> Pas de B506 </td><td> Mélanger avec l&#39;air médical </td></tr><tr><td> Air médical </td><td> <a href="http://www.bochealthcare.co.uk/" target="_blank">BOC Healthcare</a> </td><td></td><td></td></tr><tr><td> Coussin chauffant </td><td> <a href="http://www.harvardapparatus.co.uk/" target="_blank">Harvard Apparatus</a> </td><td> 507223F <a href="http://www.harvardapparatus.co.uk/webapp/wcs/stores/servlet/haisku3_10001_11555_39108_-1_HAUK_ProductDetail_N_37610_37611_37613" target="_blank">Système complet de couverture homéothermes avec sonde flexible, Moyen, 230 VAC, 50 Hz</a> </td><td></td></tr><tr><td> Soie l<html> igature </td><td> <a href="http://www.harvardapparatus.com/" target="_blank">http://www.harvardapparatus.com/</a> </td><td> <a href="http://www.harvardapparatus.com/webapp/wcs/stores/servlet/product_11051_10001_43051_-1_HAI_ProductDetail" target="_blank">2-0 soie noire tressée non résorbable</a> Cat Num 51-7631 </td><td></td></tr><tr><td> PE-50 Canule </td><td> <a href="http://www.scientificlabs.co.uk/" target="_blank">http://www.scientificlabs.co.uk/~~V</a> </td><td> <a href="http://www.scientificlabs.co.uk/product/TUB3662" target="_blank">Portex tubes PE 0.58x0.96mm</a> </td><td> 0,58 0,96 OD ID mm </td></tr><tr><td> L&#39;héparine sodique </td><td> <a href="http://www.leo-pharma.com/Home/Products/List-of-LEO-Pharma-products.aspx" target="_blank">Leo Laboratories Ltd, Bucks., Royaume-Uni</a> </td><td> 1000IU/ml héparine sodique </td><td> 15 U / ml </td></tr><tr><td> Adhésif tissulaire Vetbond </td><td> <a href="http://solutions.3m.co.uk" target="_blank">3M</a> </td><td>ttp :/ / solutions.3m.co.uk/wps/portal/3M/en_GB/HealthCare/Home/ProdInfo/VetProducts / &quot;target =&quot; _blank &quot;&gt; adhésives M tissus Vetbond </td><td></td></tr><tr><td> Système de surveillance </td><td> <a href="http://www.i4sa.com/" target="_blank">SA Instruments</a> </td><td> <a href="http://www.i4sa.com" target="_blank">http://www.i4sa.com</a> <a href="http://69.20.42.253/web_app/main/defaultProduct.aspx?ID=16&amp;PT=3" target="_blank">Système de surveillance du modèle 1025L</a> </td><td> La respiration et la température Moniteurs </td></tr><tr><td> Capteur de pression </td><td> <a href="http://www.biopac.com/" target="_blank">Systèmes Corp Biopac</a> </td><td> <a href="http://www.biopac.com/blood-pressure-transducer" target="_blank">CAPTEUR DE PRESSION DU SANG - TSD104A</a> <a href="http://www.biopac.com/data-acquisition-analysis-system-mp150-system-windows" target="_blank">MP150 SYSTÈME D&#39;ACQUISITION DE DONNEES - WIN - MP150WSW</a> </td><td> La pression artérielle Moniteurs </td></tr><tr><td> Analyseur des gaz du sang Rapidlab </td><td> <a href="http://www.medical.siemens.com/" target="_blank">Siemens Diagnostics</a> </td><td> <a href="http://www.medical.siemens.com/webapp/wcs/stores/servlet/ProductDisplay~q_catalogId~e_-111~a_catTree~e_100001,1023069,1016115~a_langId~e_-111~a_productId~e_172940~a_storeId~e_10001.htm" target="_blank">Rapidlab 248/348 Systems</a> </td><td></td></tr><tr><td> Scanner animale 4,7 T </td><td> Agilent Technologies (anciennement Magnex) Fréquence 4,7 T 199,845 MHz </td><td></td><td></td></tr><tr><td> Lit MR stéréotaxique compatible </td><td> <a href="http://www.m2mimaging.com/products/preclinical.html" target="_blank">m2m Imaging Corp</a> </td><td> Lit Rat: PA élément multi PAPA 50-72-1003/100 </td><td></td></tr><tr><td> Bobine </td><td> <a href="http://www.m2mimaging.com/products/preclinical.html" target="_blank">m2m Imaging Corp</a> </td><td> TH Volume / Rx RQD1 72/112 200 </td><td></td></tr><tr><td> Chlorhydrate de fluoxétine </td><td> Sigma-Aldrich </td><td> F-132 </td><td> 5mg/kg dans une solution saline </td></tr></tbody></table>

the use of pharmacological-challenge fmri in pre-clinical research: application to the 5-ht system

Pharmacologique IRM (phMRI) est une méthode nouvelle et prometteuse pour étudier les effets des substances sur le fonctionnement du cerveau qui peuvent finir par être utilisées pour élucider les mécanismes neurobiologiques sous-jacents derrière l&#39;action des médicaments et des neurotransmetteurs troubles liés, comme la dépression et le TDAH. Comme la plupart des méthodes d&#39;imagerie (TEP, SPECT, CT), il représente un progrès dans l&#39;enquête sur les troubles du cerveau et de la fonction liée à des voies de neurotransmetteurs d&#39;une manière non-invasive à l&#39;égard de la connectivité globale neuronale. En outre, il fournit également l&#39;outil idéal pour la traduction des investigations cliniques. IRM, alors que toujours en retard dans les stratégies d&#39;imagerie moléculaire par rapport au PET et SPECT, a le grand avantage d&#39;avoir une haute résolution spatiale et pas besoin de l&#39;injection d&#39;un agent de contraste ou de molécules radio-marquées, ce qui évite l&#39;exposition répétée à des radiations ionisantes . L&#39;IRM fonctionnelle (IRMf) est largement utilisé dans l&#39;établissement de recherche et de clinique, où il est généralement combiné avec une tâche psycho-moteur. phMRI est une adaptation de l&#39;IRMf permet de l&#39;enquête d&#39;un système de neurotransmetteur spécifique, tels que la sérotonine (5-HT), dans des conditions physiologiques ou pathologiques qui suivent l&#39;activation via l&#39;administration d&#39;un médicament spécifique difficile. L&#39;objectif de la méthode décrite ici est d&#39;évaluer le cerveau 5-HT dans la fonction libre-respiratoires des animaux. En remettant en question le système 5-HT, tout en acquérant des images IRM fonctionnelles au fil du temps, la réponse du cerveau à ce défi peut être visualisée. Plusieurs études chez l&#39;animal ont déjà démontré que la drogue induit une augmentation des niveaux extracellulaires de par exemple 5-HT (agents de libération, sélectifs du recaptage de bloqueurs, etc) évoquent spécifiques à la région variations du niveau de l&#39;oxygénation du sang (BOLD) signaux IRM (signal dû à un changement des taux d&#39;hémoglobine oxygénée / désoxygénée survenant lors de l&#39;activation du cerveau à travers une augmentation de l&#39;approvisionnement en sang pour fournir de l&#39;oxygène et glucose aux neurones exigeants) fournissant un indice de la fonction des neurotransmetteurs. Il a également été montré que ces effets peuvent être inversés par des traitements qui diminuent la 5-HT disponibilité 16,13,18,7. Chez les rats adultes, les changements suivants signal BOLD aiguë administration ISRS ont été décrites dans plusieurs 5-HT régions du cerveau liées, à savoir les zones corticales, l&#39;hippocampe, hypothalamus et le thalamus 9,16,15. La stimulation du système 5-HT et de sa réponse à ce défi peut être ainsi utilisé comme une mesure de sa fonction dans les deux animaux et les humains 2,11.

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The Use of Pharmacological-challenge fMRI in Pre-clinical Research: Application to the 5-HT System

Le but de cette technique est d&#39;évaluer la fonction des neurotransmetteurs sérotonine (5-HT) chez l&#39;animal vivant et libre-respiratoire avec l&#39;imagerie par résonance magnétique pharmacologique (phMRI) et un défi par voie intraveineuse avec un inhibiteur sélectif du recaptage de la sérotonine (ISRS), la fluoxétine.

L&#39;utilisation de l&#39;IRMf pharmacologique-défi en recherche pré-clinique: Application à la System 5-HT

Pharmacological MRI (phMRI) is a new and promising method to study the effects of substances on brain function that can ultimately be used to unravel ...

the-use-pharmacological-challenge-fmri-pre-clinical-research

Research

JoVE Journal

Medicine

15.3K vues.  Academic Medical Center Amsterdam. Le but de cette technique est d'évaluer la fonction des neurotransmetteurs sérotonine (5-HT) chez l'animal vivant et libre-respiratoire avec l'imagerie par résonance magnétique pharmacologique (phMRI) et un défi par voie intraveineuse avec un inhibiteur sélectif du recaptage de la sérotonine (ISRS), la fluoxétine.

Vidéo: The Use of Pharmacological-challenge fMRI in Pre-clinical Research: Application to the 5-HT System

Use of Animal Model of Sepsis to Evaluate Novel Herbal Therapies

Sepsis refers to a systemic inflammatory response syndrome resulting from a microbial infection. It has been routinely simulated in animals by several techniques, including infusion of exogenous bacterial toxin (endotoxemia) or bacteria (bacteremia), as well as surgical perforation of the cecum by cecal ligation and puncture (CLP)1-3. CLP allows bacteria spillage and fecal contamination of the peritoneal cavity, mimicking the human clinical disease of perforated appendicitis or diverticulitis. The severity of sepsis, as reflected by the eventual mortality rates, can be controlled surgically by varying the size of the needle used for cecal puncture2. In animals, CLP induces similar, biphasic hemodynamic cardiovascular, metabolic, and immunological responses as observed during the clinical course of human sepsis3. Thus, the CLP model is considered as one of the most clinically relevant models for experimental sepsis1-3.
Various animal models have been used to elucidate the intricate mechanisms underlying the pathogenesis of experimental sepsis. The lethal consequence of sepsis is attributable partly to an excessive accumulation of early cytokines (such as TNF, IL-1 and IFN-&gamma;)4-6 and late proinflammatory mediators (e.g., HMGB1)7. Compared with early proinflammatory cytokines, late-acting mediators have a wider therapeutic window for clinical applications. For instance, delayed administration of HMGB1-neutralizing antibodies beginning 24 hours after CLP, still rescued mice from lethality8,9, establishing HMGB1 as a late mediator of lethal sepsis. The discovery of HMGB1 as a late-acting mediator has initiated a new field of investigation for the development of sepsis therapies using Traditional Chinese Herbal Medicine. In this paper, we describe a procedure of CLP-induced sepsis, and its usage in screening herbal medicine for HMGB1-targeting therapies.

Sepsis refers to a systemic inflammatory response syndrome resulting from a microbial infection, and can be simulated by a surgical technique termed cecal ligation and puncture (CLP). Here we describe a method to use CLP-induced animal model to screen medicinal herbs for therapeutic agents.

L&#39;utilisation de modèle animal de sepsis pour évaluer de nouvelles thérapies à base de plantes

Sepsis refers to a systemic inflammatory response syndrome resulting from a microbial infection. It has been routinely simulated in animals by several ...

Recherche

Médecine

Handling of the Cotton Rat in Studies for the Pre-clinical Evaluation of Oncolytic Viruses

Oncolytic viruses are a novel anticancer therapy with the ability to target tumor cells, while leaving healthy cells intact. For this strategy to be successful, recent studies have shown that involvement of the host immune system is essential. Therefore, oncolytic virotherapy should be evaluated within the context of an immunocompetent model. Furthermore, the study of antitumor therapies in tolerized animal models may better recapitulate results seen in clinical trials. Cotton rats, commonly used to study respiratory viruses, are an attractive model to study oncolytic virotherapy as syngeneic models of mammary carcinoma and osteosarcoma are well established. However, there is a lack of published information on the proper handling procedure for these highly excitable rodents. The handling and capture approach outlined minimizes animal stress to facilitate experimentation. This technique hinges upon the ability of the researcher to keep calm during handling and perform procedures in a timely fashion. Finally, we describe how to prepare cotton rat mammary tumor cells for consistent subcutaneous tumor formation, and how to perform intratumoral and intraperitoneal injections. These methods can be applied to a wide range of studies furthering the development of the cotton rat as a relevant pre-clinical model to study antitumor therapy.

Cotton rats are extremely excitable and have a strong flight-or-fight response. A handling method optimized to reduce the stress of the animals is described which will make cotton rats more accessible as a preclinical model.

Manipulation du Rat coton en études pour l&#39;évaluation pré-clinique de virus oncolytiques

Oncolytic viruses are a novel anticancer therapy with the ability to target tumor cells, while leaving healthy cells intact.  For this strategy to be ...

Pre-clinical Orthotopic Murine Model of Human Prostate Cancer

To study the multifaceted biology of prostate cancer, pre-clinical in vivo models offer a range of options to uncover critical biological information about this disease. The human orthotopic prostate cancer xenograft mouse model provides a useful alternative approach for understanding the specific interactions between genetically and molecularly altered tumor cells, their organ microenvironment, and for evaluation of efficacy of therapeutic regimens. This is a well characterized model designed to study the molecular events of primary tumor development and it recapitulates the early events in the metastatic cascade prior to embolism and entry of tumor cells into the circulation. Thus it allows elucidation of molecular mechanisms underlying the initial phase of metastatic disease. In addition, this model can annotate drug targets of clinical relevance and is a valuable tool to study prostate cancer progression. In this manuscript we describe a detailed procedure to establish a human orthotopic prostate cancer xenograft mouse model.

Prostate cancer is the second most common cause of cancer-related deaths in the United States. An orthotopic cancer model provides a useful approach to understand the biology of prostate cancer and to evaluate the efficacy of therapeutic regimens. This protocol describes detailed steps necessary to establish an orthotopic prostate cancer mouse model.

Pré-clinique Orthotopique modèle murin de cancer de la prostate humaine

To study the multifaceted biology of prostate cancer, pre-clinical in vivo models offer a range of options to uncover critical biological information ...

Use of a Low-flow Digital Anesthesia System for Mice and Rats

A traditional vaporizer depends on flowing gas and atmospheric pressure for passive anesthetic vaporization. Newly developed direct injection vaporizers utilize a syringe pump to directly administer volatile anesthetics into a gas stream. Unlike a traditional vaporizer, it can be used at very low flow rates, making it ideal for use on mice and rats. 
The equipment's capability to use low flow rates could result in a substantial cost savings due to the reduced need for anesthetic agents, compressed gas, and charcoal scavenging filters1. A lower flow rate means less waste of anesthetic gas and likely reduces the risk of anesthetic exposure to laboratory personnel. Thus, the high levels of precision and safety associated with direct injection vaporizers, along with a reduced need for anesthetic agents, compressed gas, and charcoal filters are beneficial for research requiring small animal anesthesia. 
The goal of this protocol is to demonstrate the use of a syringe-driven direct injection vaporizer as part of a digital, low-flow anesthesia system. The direct injection vaporizer is capable of accurately delivering anesthesia at very low flow rates compared to a traditional vaporizer, making it a promising alternative for controlled gas anesthetic delivery to rodents.

Here, we present a protocol to more safely and efficiently administer anesthetic gas to mice using a digital, low flow anesthesia system utilizing a syringe-driven direct injection vaporizer.

Utilisation d&#39;un système d&#39;anesthésie numérique à faible débit pour les souris et les rats

A traditional vaporizer depends on flowing gas and atmospheric pressure for passive anesthetic vaporization. Newly developed direct injection vaporizers ...

Ultrahigh Resolution Mouse Optical Coherence Tomography to Aid Intraocular Injection in Retinal Gene Therapy Research

HR-SD-OCT is utilized to monitor the progression of photoreceptor degeneration in live mouse models, assess the delivery of therapeutic agents into the subretinal space, and to evaluate toxicity and efficacy in vivo. HR-SD-OCT uses near infrared light (800-880 nm) and has optics specifically designed for the unique optics of the mouse eye with sub-2-micron axial resolution. Transgenic mouse models of outer retinal (photoreceptor) degeneration and controls were imaged to assess the disease progression. Pulled glass microneedles were used to deliver sub retinal injections of adeno-associated virus (AAV) or nanoparticles (NP) via a trans-scleral and trans-choroidal approach. Careful positioning of the needle into the subretinal space was required prior to a calibrated pressure injection, which delivers fluid into the sub retinal space. Real time subretinal surgery was conducted on our retinal imaging system (RIS). HR-SD-OCT demonstrated progressive uniform retinal degeneration due to expression of a toxic mutant human mutant rhodopsin (P347S) (RHOP347S) transgene in mice. HR-SD-OCT allows rigorous quantification of all the retinal layers. Outer nuclear layer (ONL) thickness and photoreceptor outer segment length (OSL) measurements correlate with photoreceptor vitality, degeneration, or rescue. The RIS delivery system allows real-time visualization of subretinal injections in neonatal (~P10-14) or adult mice, and HR-SD-OCT immediately determines success of delivery and maps areal extent. HR-SD-OCT is a powerful tool that can evaluate the success of subretinal surgery in mice, in addition to measuring vitality of photoreceptors in vivo. HR-SD-OCT can also be used to identify uniform animal cohorts to evaluate the extent of retinal degeneration, toxicity, and therapeutic rescue in preclinical gene therapy research studies.

Here we demonstrate a novel approach to using high resolution spectral-domain optical coherence tomography (HR-SD-OCT) to assist delivery of gene therapy agents into the subretinal space, assess its areal coverage, and characterize photoreceptor vitality.

Tomographie à cohérence optique souris ultra haute résolution pour faciliter l’Injection intraoculaire dans la recherche de la thérapie génique rétinienne

HR-SD-OCT is utilized to monitor the progression of photoreceptor degeneration in live mouse models, assess the delivery of therapeutic agents into the ...

A Pre-Clinical Porcine Model of Orthotopic Heart Transplantation

Fifty-years following the first successful report, cardiac transplantation remains the gold-standard treatment for eligible patients with advanced heart failure. Multiple small-animal models of heart transplantation have been used to study the acute and long-term effects of novel therapies. However, few are tested and demonstrated success in clinical trials. It is of critical importance to evaluate new therapies in a clinically relevant large-animal model for efficient and reliable translation of basic studies&#39;&#160;findings. Here, we describe a pre-clinical large-animal (porcine) model of orthotopic heart transplantation that has been firmly established and previously used to investigate novel cardioprotective strategies. This procedure focuses on acute ischemia-reperfusion injury and is a reliable method to investigate novel interventions which have been tested and validated in smaller experimental models, such as the murine model. We demonstrate its usefulness in assessing cardiac performance during the early post-transplantation period and other potential possibilities enabled by the model.

Here, we describe a pre-clinical large-animal (porcine) model of orthotopic heart transplantation that has been firmly established and utilized to investigate novel cardioprotective strategies.

Un modèle porcin préclinique de transplantation orthotopic de coeur

Fifty-years following the first successful report, cardiac transplantation remains the gold-standard treatment for eligible patients with advanced heart ...

Pre-clinical Model of Cardiac Donation after Circulatory Death

Cardiac transplantation demand is on the rise; nevertheless, organ availability is limited due to a paucity of suitable donors. Organ donation after circulatory death (DCD) is a solution to address this limited availability, but due to a period of prolonged warm ischemia and the risk of tissue injury, its routine use in cardiac transplantation is seldom seen. In this manuscript we provide a detailed protocol closely mimicking current clinical practices in the context of DCD with continuous monitoring of heart function, allowing for the evaluation of novel cardioprotective strategies and interventions to decrease ischemia-reperfusion injury.
In this model, the DCD protocol is initiated in anesthetized Lewis rats by stopping ventilation to induce circulatory death. When systolic blood pressure drops below 30 mmHg, the warm ischemic time is initiated. After a pre-set warm ischemic period, hearts are flushed with a normothermic cardioplegic solution, procured, and mounted onto a Langendorff ex vivo heart perfusion system. Following 10 min of initial reperfusion and stabilization, cardiac reconditioning is continuously evaluated for 60 min using intraventricular pressure monitoring. A heart injury is assessed by measuring cardiac troponin T and the infarct size is quantified by histological staining. The warm ischemic time can be modulated and tailored to develop the desired amount of structural and functional damage. This simple protocol allows for the evaluation of different cardioprotective conditioning strategies introduced at the moment of cardioplegia, initial reperfusion and/or during ex vivo perfusion. Findings obtained from this protocol can be reproduced in large models, facilitating clinical translation.

This protocol shows a simple and flexible approach for the evaluation of new conditioning agents or strategies to increase the feasibility of cardiac donation after circulatory death.

Modèle préclinique du don cardiaque après la mort circulatoire

Cardiac transplantation demand is on the rise; nevertheless, organ availability is limited due to a paucity of suitable donors. Organ donation after ...

Invasive Hemodynamic Assessment for the Right Ventricular System and Hypoxia-Induced Pulmonary Arterial Hypertension in Mice

Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a chronic and severe cardiopulmonary disorder. Mice are a popular animal model used to mimic this disease. However, the evaluation of right ventricular pressure (RVP) and pulmonary artery pressure (PAP) remains technically challenging in mice. RVP and PAP are more difficult to measure than left ventricular pressure because of the anatomical differences between the left and right heart systems. In this paper, we describe a stable right heart hemodynamic measurement method and its validation using healthy and PAH mice. This method is based on open-chest surgery and mechanical ventilation support. It is a complicated procedure compared to closed chest procedures. While a well-trained surgeon is required for this surgery, the advantage of this procedure is that it can generate both RVP and PAP parameters at the same time, so it is a preferable procedure for the evaluation of PAH models.

Here, we present a protocol to perform an invasive hemodynamic assessment of the right ventricle and pulmonary artery in mice using an open-chest surgery approach.

Évaluation hémodynamique invasive pour le système ventriculaire droit et l'hypertension artérielle pulmonaire induite par l'hypoxie chez les souris

Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a chronic and severe cardiopulmonary disorder. Mice are a popular animal model used to mimic this disease. ...

A Pre-clinical Rat Model for the Study of Ischemia-reperfusion Injury in Reconstructive Microsurgery

Ischemia-reperfusion injury is the main cause of flap failure in reconstructive microsurgery. The rat is the preferred preclinical animal model in many areas of biomedical research due to its cost-effectiveness and its translation to humans. This protocol describes a method to create a preclinical free skin flap model in rats with ischemia-reperfusion injury. The described 3 cm x 6 cm rat free skin flap model is easily obtained after the placement of several vascular ligatures and the section of the vascular pedicle. Then, 8 h after the ischemic insult and completion of the microsurgical anastomosis, the free skin flap develops the tissue damage. These ischemia-reperfusion injury-related damages can be studied in this model, making it a suitable model for evaluating therapeutic agents to address this pathophysiological process. Furthermore, two main monitoring techniques are described in the protocol for the assessment of this animal model: transit-time ultrasound technology and laser speckle contrast analysis.

Here, we describe a pre-clinical animal model for studying the pathophysiology of ischemia-reperfusion injury in reconstructive microsurgery. This free skin flap model based on the superficial caudal epigastric vessels in the rat may also allow for the evaluation of different therapies and compounds to counteract ischemia-reperfusion injury-related damage.

Un modèle préclinique de rat pour l'étude des dommages d'ischémie-réperfusion dans la microchirurgie reconstructive

Ischemia-reperfusion injury is the main cause of flap failure in reconstructive microsurgery. The rat is the preferred preclinical animal model in many ...

Use of an Integrated Low-Flow Anesthetic Vaporizer, Ventilator, and Physiological Monitoring System for Rodents

Low-flow digital vaporizers commonly utilize a syringe pump to directly administer volatile anesthetics into a stream of carrier gas. Per animal welfare recommendations, animals are warmed and monitored during procedures requiring anesthesia. Common anesthesia and physiological monitoring equipment include gas tanks, anesthetic vaporizers and stands, warming controllers and pads, mechanical ventilators, and pulse oximeters. A computer is also necessary for data collection and to run equipment software. In smaller spaces or when performing field work, it can be challenging to configure all this equipment in limited space.
The goal of this protocol is to demonstrate best practices for use of a low-flow digital vaporizer using both compressed oxygen and room air, along with an integrated mechanical ventilator, pulse oximeter, and far infrared warming as an all-inclusive anesthesia and physiological monitoring suite ideal for rodents.

Here, we present a protocol to safely and effectively administer anesthetic gas to mice using a digital, low flow anesthesia system with integrated ventilator and physiological monitoring modules.

Utilisation d’un vaporisateur anesthésique intégré à faible débit, d’un ventilateur et d’un système de surveillance physiologique pour les rongeurs

Low-flow digital vaporizers commonly utilize a syringe pump to directly administer volatile anesthetics into a stream of carrier gas. Per animal welfare ...