Ce travail a été soutenu par des subventions du National Institutes of Health, National Institute of General Medical Sciences (R01GM063075) et le Centre national de la médecine complémentaire et alternative (R01AT05076).

1. Mise en place d&#39;un modèle animal de la septicémie <ol><li> Les souris sont anesthésiées avec de la kétamine (75 mg / kg, par voie intramusculaire, im) et de xylazine (10 mg / kg, im), et placé en position couchée. </li><li> Fixer les pieds de la souris avec du ruban adhésif afin d&#39;assurer une position stable. </li><li> Nettoyez l&#39;abdomen avec 3 gommages alternance de bétadine ou autre désinfectant de la peau et de l&#39;alcool. Ensuite, faire une incision médiane de 15 mm pour exposer le caecum. </li><li> Ligaturer le caecum avec un fil de suture de soie 4-0 à environ 5,0 mm de la pointe du caecum, puis la perforation de la souche ligaturé caecale une fois avec une aiguille de calibre 22 pour permettre l&#39;extrusion de matières fécales. </li><li> Le caecum est immédiatement replacé à sa position normale la position intra-abdominale. </li><li> Fermez le site de l&#39;incision en deux couches, en commençant par la fermeture de la musculature de l&#39;abdomen avec des sutures résorbables, puis la fermeture de la peau avec des clips ou des plaies de sutures non résorbables. </li><li> Réanimer la souris avec 0,5 ml de solution saline normale et un seul fairesoi de l&#39;imipénème (0,5 mg / souris, sous-cutanée) immédiatement après l&#39;achèvement de la procédure chirurgicale. </li><li> Retour de la souris à une cage propre avec un accès libre à la nourriture et l&#39;eau. </li><li> Au moment après CLP divers points, extrait de fines herbes ou d&#39;un composant est administré par voie intrapéritonéale. </li><li> La survie des animaux est surveillée pendant plus de deux semaines. Les animaux moribonds présentant des difficultés de se tenir, la respiration agonique, une atrophie musculaire et un saignement incontrôlé devraient être euthanasiés par inhalation de dioxyde de carbone surdosage. </li><li> Il est important de noter que les taux circulants de cytokines sont des paramètres importants dans ces études. Divers analgésiques ont été démontré qu&#39;elle affecte la libération de cytokines et des activités, et ont donc été délibérément évité de soins post-opératoires. </li></ol> 2. Préparation de l&#39;extrait de fines herbes <ol><li> Extrait des herbes dans l&#39;eau chaude (85 ° C) pendant 1-4 h (1 h pour les feuilles, et 4 h pour les racines). </li><li> Centrifuger l&#39;eau-de sorteluble fraction (3300 g, 20 minutes, 4 ° C) pour éliminer les particules insolubles. </li><li> Filtrat la fraction de surnageant à travers un filtre de 0,2 um. </li><li> Le clair soluble dans l&#39;eau fraction de filtrat est ensuite fractionné par ultrafiltration en utilisant Centriprep YM-10 filtre centrifuge (Catalogue no. 4305, Millipore). </li><li> Le résultat faible (&lt;10 kDa) et élevé (&gt; 10 kDa) fractions de poids moléculaire (MWF) sont sélectionnés pour HMGB1-inhibant les activités utilisant des cultures de macrophages. </li><li> L&#39;administration intrapéritonéale de HMGB1 inhibiteurs extrait à base de plantes ou de composants à 24 heures après CLP afin d&#39;évaluer leur efficacité thérapeutique. </li></ol> 3. Isolement des macrophages péritonéale <ol><li> Bouillon au thioglycolate (4%, 2,0 ml) est administré par voie intrapéritonéale à des souris normales. </li><li> Primaires des macrophages péritonéaux sont récoltées à 3 jours, comme décrit précédemment 10. </li><li> Les macrophages sont des pré-cultivée dans du milieu DMEM (Gibco BRL, Grand Island, NY) supplémenté avec 10% de sérum de veau fœtal (FBS), 2 mmol / L-glutamine, et 1% de pénicilline. </li><li> Macrophages adhérents sont lavés en douceur avec, et cultivées dans, sans sérum OPTI-MEM I moyen de deux heures avant la stimulation par l&#39;endotoxine bactérienne (lipopolysaccharide, LPS, la bactérie E. coli 0111: B4, Sigma-Aldrich). </li><li> À 16 heures après la stimulation LPS, les niveaux de HMGB1 dans le milieu de culture sont déterminés par analyse Western blot 11. </li><li> Le intensité de la bande a été quantifiée par rapport à l&#39;aide du NIH image 1.59 du logiciel pour déterminer les niveaux de HMGB1 en référence à des courbes d&#39;étalonnage générées avec purifié HMGB1. </li></ol> 4. Les résultats représentatifs 1. CLP induit une inflammation systémique et locale. En quelques heures de la chirurgie CLP, les animaux présentent des signes cliniques de septicémie qui incluent horripilation, la léthargie, se blottir, et la diminution de l&#39;apport en nourriture et en eau. Animaux en voie de développement d&#39;une péritonite sévère avec systémique consécutivel&#39;infection normalement mourir dans les 48 à 96 h. Cependant, même âge, du sexe et de génétique de fond appariés animaux peuvent répondre à la chirurgie CLP d&#39;une manière distincte dans le cadre de la septicémie expérimentale. Par exemple, à 48 heures après CLP, tandis que certains animaux peuvent avoir approché l&#39;état moribond (tel que défini dans la figure 1), d&#39;autres peuvent rester à un état ​​non-moribonde. Des études complètes sur cytokines circulantes ont révélé des différences dramatiques dans les niveaux de cytokines plusieurs (par exemple IL-6, KC, MIP-2, et sTNFR1) entre les souris dans les Etats moribonds et non moribondes (Figure 1) 12. Notamment, ces médiateurs inflammatoires ont été classés comme des marqueurs de substitution de septicémie parce que leurs taux circulants sont des indicateurs fiables de une issue fatale dans experimental 12-14 ou septicémie clinique 15. En outre, CLP a également induit la libération locale de diverses cytokines pro-et anti-inflammatoire et des chimiokines. Par exemple, à48 h après CLP, des quantités importantes de cytokines (par exemple, IL-6) et des chimiokines (KC et MIP-2) peut encore être mesurée non seulement par voie systémique dans le sang, mais aussi localement dans le liquide de lavage péritonéal (figure 2). 2. Le dépistage de HMGB1 inhibiteurs à base de plantes ou de composants extrait. En utilisant des cultures de macrophages, nous étions en mesure d&#39;évaluer les capacités des extrait de fines herbes diverses composantes ou dans l&#39;inhibition induite par l&#39;endotoxine communiqué HMGB1 (Figure 3). À la lumière de leur capacité dans le communiqué de HMGB1 inhiber, nous avons encore exploré leur efficacité dans des modèles animaux septicémie. Compte tenu de la cinétique de la fin et prolongée de l&#39;accumulation de la protéine HMGB1 dans le sepsis expérimental 8, la première dose de HMGB1 inhibiteurs a été donnée 24 heures après le début de la septicémie - un point de temps lorsque les souris ont développé des signes clairs de septicémie y compris la léthargie, la diarrhée, et l&#39;horripilation. Comme le montre la figure 4, retardée et l&#39;administration répétée d&#39;une grande c thé vertomponent, l&#39;épigallocatéchine-3-gallate (EGCG), à partir de 24 h après l&#39;apparition de la septicémie, de manière significative sauvé les souris d&#39;une septicémie mortelle 12. Même lorsqu&#39;il est administré par voie orale, l&#39;EGCG souris encore sauvés de septicémie mortelle, en augmentant sensiblement le taux de survie des animaux de 16% à 44% 16. Il serait important de déterminer si les thérapies combinatoires avec plusieurs composants à base de plantes pourrait atteindre une protection significative de mieux dans des modèles animaux d&#39;infection. Pris ensemble, ces données expérimentales validé notre approche à l&#39;écran de nouveaux agents thérapeutiques en utilisant un modèle animal de CLP-induite septicémie. 5. Les résultats représentatifs <img alt="Figure 1" src="/files/ftp_upload/3926/3926fig1.jpg" /> Figure 1. Les taux circulants de marqueurs de substitution sont considérablement plus élevés chez les animaux septiques approchant état ​​moribond. Souris Balb / C ont été soumis à une septicémie par le CLP et surveillés pour l&#39;apparition de signes de maladie. Lors d&#39;unestade tardif de l&#39;infection (52 heures après CLP), le sang a été recueilli à partir de 3 souris normales (CLP-), 3 souris septiques qui approchent de l&#39;état moribond, et 3 souris septiques à l&#39;état non-moribonde. Le sérum a été mis en commun de chaque groupe, et analysés pour le profil des cytokines par les puces à anticorps. Notez la différence dramatique dans les niveaux relatifs de plusieurs marqueurs de substitution entre les différents groupes. Adapté de doi: 10.1371/journal.pone.0001153.g006 avec la permission accordée par l&#39;éditeur. <img alt="Figure 2" src="/files/ftp_upload/3926/3926fig2.jpg" /> Figure 2. Détection des cytokines locales et systémiques et des chimiokines à 48 heures après CLP. Souris Balb / C ont été soumis à une septicémie par le CLP, et sang ou de liquide péritonéal ont été récoltés à 48 h après CLP. Les niveaux relatifs de plusieurs cytokines et des chimiokines dans le liquide de lavage en commun le sérum ou le péritoine ont été mesurés par des réseaux d&#39;anticorps cytokine, et exprimées en unités arbitraires (UA). Comme fluide contrôles, de sang et sa péritonéalemples ont été obtenus à partir d&#39;animaux sains normaux (CLP-) sans laparotomie. <img alt="Figure 3" src="/files/ftp_upload/3926/3926fig3.jpg" /> Figure 3. Composante à base de plantes dose-dépendante induite par l&#39;endotoxine inhibée HMGB1 communiqué dans les cultures primaires de macrophages. Primaires macrophages péritonéaux murins ont été stimulées par le LPS, en l&#39;absence ou la présence de la composante à base de plantes (par exemple, l&#39;EGCG, 15 uM). À 16 heures après stimulation par le LPS, les niveaux de HMGB1 dans le milieu de culture ont été déterminés par analyse Western blot. Adapté de doi: 10.1371/journal.pone.0001153.g006 avec la permission accordée par l&#39;éditeur. <img alt="Figure 4" src="/files/ftp_upload/3926/3926fig4.jpg" /> Figure 4. Composante à base de plantes a sauvé les souris contre une septicémie mortelle. Souris Balb / C ont été soumis à une septicémie mortelle par le CLP, et le composant à base de plantes (EGCG) était administré par voie intraperitoneale à +24, +48, +72 heures poster le début de la septicémie. Unla survie iMAL a été suivie pendant jusqu&#39;à deux semaines. La méthode de Kaplan-Meier a été utilisée pour comparer les différences dans les taux de mortalité entre les groupes. *, P &lt;0,05 par rapport à une solution saline. Adapté de doi: 10.1371/journal.pone.0001153.g006 avec la permission accordée par l&#39;éditeur.

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AES et HW sont co-inventeurs de demandes de brevet liées à HMGB1 inhibiteurs tanshinones) comme agents thérapeutiques potentiels pour le sepsis.

Dans le laboratoire, plusieurs modèles animaux d&#39;infection ont été employées pour comprendre la pathogenèse de l&#39;infection afin de développer de nouvelles thérapies potentielles. Leur pertinence clinique reste un sujet de débat avant l&#39;application réussie des études sur les animaux dans des applications cliniques pour le sepsis. Bien que des anticorps neutralisants contre des cytokines précoce (par exemple, le TNF) jouaient un rôle protecteur dans des modèles animaux de bactériémie / endotoxé...

<table border="1"><tbody><tr><td> Nom du réactif </td><td> Entreprise </td><td> Numéro de catalogue </td></tr><tr><td> Betadine </td><td> Produits Purdue LP </td><td> 25655-41-8 </td></tr><tr><td> imipénème </td><td> Merck &amp; Co., Inc </td><td> 9882821 </td></tr><tr><td> La kétamine HCl </td><td> Hospira Inc </td><td> RL-0065 </td></tr><tr><td> La xylazine </td><td> Laboratoires Lloyd </td><td> 4821 </td></tr><tr><td> Autoclip </td><td> Becton Dickinson </td><td> 427631 </td></tr><tr><td> Suture en soie 4-0 </td><td> Roboz </td><td> SUT-15-2 </td></tr><tr><td> Surflo IV cathéter </td><td> Terumo </td><td> SR * OX2419CA </td></tr><tr><td> La souris RayBio cytokine réseau d&#39;anticorps </td><td> RayBiotech, Inc </td><td> AAM-CYT-3 </td></tr><tr><td> Thioglycollate </td><td> Becton Dickinson </td><td> 211716 </td></tr></tbody></table>

use of animal model of sepsis to evaluate novel herbal therapies

Septicémie se réfère à un syndrome de réponse inflammatoire systémique résultant d&#39;une infection microbienne. Il a été régulièrement simulée chez les animaux par des techniques plusieurs, notamment de perfusion de toxine bactérienne exogène (endotoxémie) ou bactéries (bactériémie), ainsi que la perforation chirurgicale du caecum par ligation du caecum et la perforation (CLP) 1-3. CLP permet déversement des bactéries et la contamination fécale de la cavité péritonéale, imitant la maladie clinique chez l&#39;homme de l&#39;appendicite perforée ou diverticulite. La gravité de la septicémie, comme en témoignent les taux de mortalité éventuels, peut être contrôlée chirurgicalement en faisant varier la taille de l&#39;aiguille utilisée pour la ponction du caecum 2. Chez les animaux, CLP induit similaire, hémodynamique biphasique réponses cardiovasculaires, métaboliques et immunologiques comme observé au cours de l&#39;évolution clinique de l&#39;infection humaine 3. Ainsi, le modèle CLP est considéré comme l&#39;un des modèles les plus pertinents sur le plan clinique pour le sepsis expérimental 1-3. &lt;/ P&gt; Divers modèles animaux ont été utilisés pour élucider les mécanismes sous-jacents complexes la pathogenèse de la septicémie expérimentale. La conséquence mortelle de l&#39;infection est imputable en partie à une accumulation excessive de cytokines début (comme le TNF, l&#39;IL-1 et l&#39;IFN-γ) 4-6 et des médiateurs pro-inflammatoires (par exemple la fin, HMGB1) 7. Par rapport à début cytokines pro-inflammatoires, la fin d&#39;action des médiateurs ont une plus large fenêtre thérapeutique pour les applications cliniques. Par exemple, l&#39;administration retardée de HMGB1-anticorps neutralisants commençant 24 heures après CLP, toujours sauvé les souris de létalité 8,9, établissant HMGB1 en tant que médiateur de la septicémie mortelle fin. La découverte de HMGB1 en tant que médiateur à action retard a lancé un nouveau champ d&#39;investigation pour le développement de thérapies utilisant septicémie médecine traditionnelle chinoise à base de plantes. Dans cet article, nous décrivons une procédure de CLP-induite septicémie, et son utilisation dans le dépistage médecine par les plantes pour HMGB1-ciblage des thérapies.

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Use of Animal Model of Sepsis to Evaluate Novel Herbal Therapies

Sepsis se réfère à un syndrome de réponse inflammatoire systémique résultant d&#39;une infection microbienne, et peut être simulé par une technique chirurgicale appelée ligature du caecum et à la perforation (CLP). Nous décrivons ici une méthode pour utiliser un modèle animal CLP-induite pour cribler des herbes médicinales pour les agents thérapeutiques.

L&#39;utilisation de modèle animal de sepsis pour évaluer de nouvelles thérapies à base de plantes

Sepsis refers to a systemic inflammatory response syndrome resulting from a microbial infection. It has been routinely simulated in animals by several ...

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Research

JoVE Journal

Medicine

19.3K vues.  North Shore – LIJ Health System. Sepsis se réfère à un syndrome de réponse inflammatoire systémique résultant d'une infection microbienne, et peut être simulé par une technique chirurgicale appelée ligature du caecum et à la perforation (CLP). Nous décrivons ici une méthode pour utiliser un modèle animal CLP-induite pour cribler des herbes médicinales pour les agents thérapeutiques.