היווצרות טבליות Taohong Siwu מתפזרות

Summary

מאמר זה דן בתהליך המשמש לניסוח והכנה של Taohong Siwu, רפואה סינית מסורתית, כטבליה מתפזרת. ביצענו ניסויים חד-פקטוריים ואורתוגונליים כדי לסנן את חומרי המרשם, לייעל את תהליך הפורמולציה ולייצר טבליות Taohong Siwu הניתנות לפיזור.

Abstract

כאן, אנו מייעלים את התהליך המשמש לגיבוש והכנה של טבליות Taohong Siwu המתפזרות ומספקים בסיס להרחבת היישום הקליני שלהן. אם ניקח את אחידות הפיזור ואת זמן ההתפוררות כמדדים לחקירה, השתמשנו במבחן חד-גורמי כדי להתאים ולסנן את הקטגוריות המעוררות עבור טבליות Taohong Siwu. הנוסחה עברה אופטימיזציה על ידי תכנון בדיקה אורתוגונלית. שיעורי התוכן וההמסה של החומרים היעילים בטבליות Taohong Siwu המתפזרות כאשר הוכנו עם מרשמים אופטימליים נקבעו על ידי כרומטוגרפיה נוזלית בעלת ביצועים גבוהים במיוחד (UPLC), ונקבע תהליך ההכנה האופטימלי.

ההרכב האופטימלי עבור טבליות Taohong Siwu המתפזרות היה 17% אבקת תמצית Taohong Siwu, 1% מגנזיום סטארט, 49% תאית microcrystalline, 20% polyvinylpyrrolidone, ו 13% עמילן carboxymethyl נתרן. כאשר טבליות Taohong Siwu המתפזרות הוכנו בדחיסה ישירה ואבקת המרשם האופטימלית פוזרה באופן אחיד תוך 3 דקות, שיעור המסה הגיע ליותר מ -90% תוך 50 דקות. כאשר מכינים אותם על פי השיטות האופטימליות, טבליות Taohong Siwu המתפזרות מתפרקות במהירות במים עם אחידות פיזור טובה ואיכות נשלטת.

Introduction

מרתח Taohong Siwu הוא מרשם המורכב מגרעין אפרסק, חריע, אנג'ליקה, אדמונית לבנה, ligusticum chuanxiong, ו rehmannia ^1,2 שניתן להשתמש בו כדי לקדם את זרימת הדם ולהפחית detumescence וכאב ^3,4. מחקרים קודמים מצאו כי טאוהונג סיוו טאנג קשה לשימור ומושפע בקלות מטחב ומגורמים אחרים. יתר על כן, מרתח קליני נפוץ אינו נוח להובלה, בעוד הליך מרתח הוא מייגע כפוף וריאציות באיכות. לכן, יש צורך דחוף לפתח נוסחה חדשה עבור טבליות Taohong Siwu.

טבליות מתפזרות הן אלה שניתן להתפרק במהירות במים ולהפיץ בתרחיפים אחידים⁵. ברפואה הסינית המסורתית (TCM), התרופה העיקרית בטבליות מתפזרות מוכנה בדרך כלל מחומרי הגלם של אבקת TCM, תמציות וחומרים פעילים מתאימים אחרים⁶. בהשוואה לתכשירים נוזליים קונבנציונליים וטבליות רגילות, טבליות מתפזרות, כצורת מינון חדשה, נספגות מהר יותר בגוף האדם, מציגות יציבות טובה יותר, קלות לנשיאה ולשינוע, ומציגות שורה של מאפיינים מועילים, כגון התפוררות מהירה, זמינות ביולוגית גבוהה ואחידות פיזור טובה ^7,8.

שיטת תכנון הבדיקה האורתוגונלית משתמשת בטבלה אורתוגונלית כדי לבחור באופן מדעי את תנאי הבדיקה, לארגן תוכנית בדיקה סבירה, ולאחר מכן להשתמש במושגים המתמטיים של טווח ושונות כדי לנתח את תוצאות הבדיקה וליצור תוכנית אופטימלית ^9,10. במחקר זה אנו מתעניינים במיוחד בכמה מאפיינים מרכזיים: אחידות הפיזור, הניקיון וההשוואה. ניתן גם להתאים עיצובים ניסיוניים אורתוגונליים כך שישלבו תכנון חלקי ופקטוריאלי. במחקר הנוכחי, אנו משתמשים בתכנון ניסויי אורתוגונלי כדי לסנן ולמטב את הסוגים המעוררים, יחסי ההתרגשות ונתוני טעינת התרופות עבור טבליות Taohong Siwu הניתנות לפיזור. בהשוואה למרתחים מסורתיים של הרפואה הסינית, טבליות Taohong Siwu המתפזרות שהוכנו על ידי המתודולוגיה המתוארת כאן קלות לנטילה, קלות לשימור ועמידות מאוד בפני טחב.

Protocol

1. הכנת תמצית טאוהונג

1. מדד 39.6 גרם של שורש rehmannia מוכן (Rehmannia glutinosa [Gaetn.] ליבוש. לשעבר פיש. et Mey.), 29.7 גרם של גרעין אפרסק (Prunus persica [L.] Batsch), 19.8 גרם של חריע (Carthamus tinctorius L.), 29.7 גרם של אנג'ליקה (Angelica sinensis [אוליב.] Diels), 29.7 גרם של שורש אדמונית לבנה (Cynanchum otophyllum Schneid), ו 19.8 גרם של ligusticum chuanxiong (Ligusticum chuanxiong hort), בסך הכל 168.3 גרם של חומרים רפואיים¹¹, ומניחים מרכיבים אלה בתבשיל מרתח.
2. בצע מרתח שלוש פעמים.
   1. עבור כל סבב, מוסיפים 1,683 מ"ל מים, ומרתיחים את החומרים במשך 1.5 שעות.
3. שלב את תסנין, ולסנן את הנוזל המתקבל עם גזה. רכז את הנוזל במאייד סיבובי לנפח סופי של 400 מ"ל.
4. יוצקים באופן שווה את התרכיז לתבנית אידוי, ומניחים באמבט מים בטמפרטורה של 90°C כדי לייבש את עודפי המים.
5. מניחים את התמצית המסמיכה בתנור ייבוש בוואקום בטמפרטורה של 85°C, ומייבשים במשך 8 שעות לקבלת תמצית יבשה.
6. לאחר מכן, לטחון את התמצית המיובשת לאבקה במכתש, ולאחר מכן לסנן עם מסננת 80 רשת.
   הערה: התמצית היבשה שהתקבלה הייתה בצורת אבקת צמחים ורודה המכילה את ארבעת המרכיבים הרפואיים.

2. סינון חומרי המילוי

1. השתמשו בלקטוז, עמילן טרום-ג'לטיני ותאית מיקרוקריסטלינית כחומרי מילוי.
2. השתמשו בפוליוויניל פירולידון צולב (PVPP) כחומר מנטרל ובמגנזיום סטארט כחומר סיכה.
   הערה: שלוש נוסחאות שימשו ליצירת מרשמים לבדיקה.
3. הכינו נוסחה 1: 0.5 גרם אבקה רפואית ו-3.4 גרם תאית מיקרוקריסטלינית (MCC) לייצור חומר המילוי, 1 גרם PVPP ו-0.1 גרם מגנזיום סטארט לייצור חומר הסיכה.
4. הכינו נוסחה 2: 0.5 גרם אבקה רפואית, 3.4 גרם עמילן טרום ג'לטיני כחומר מילוי, 1 גרם PVPP כחומר המסלק, ו-0.1 גרם מגנזיום סטארט כחומר סיכה.
5. הכינו נוסחה 3: 0.5 גרם אבקה רפואית, 3.4 גרם לקטוז כחומר מילוי, 1 גרם PVPP כחומר מפרק ו-0.1 גרם מגנזיום סטארט כחומר סיכה.
6. ערבבו היטב כל מרשם, ועברו דרך רשת של 80 רשתות. הכניסו את האבקה המעורבבת באופן שווה למכונת טבליות ניקוב אחת, והוציאו טבליה.
7. בדוק כל טאבלט בנפרד. הכניסו את הטבליה לכוס עם 1 ליטר מים מזוקקים בטמפרטורה של 37°C.
8. הכניסו את הכד לבודק פירוק (טבלת חומרים).
9. הפעל את בודק הפירוק ותזמן את התגובה. כאשר הטבליות מתפוררות לחלוטין, עצרו את הטיימר ובדקו אם הטבליות מפוזרות באופן שווה.
   הערה: שקלנו את זמן ההתפוררות ואחידות הפיזור כאינדיקטורים בניסויים הבאים. הנתונים העולים מכל מרשם מובאים בטבלה 1.

3. בחירה דיסאינטגרנטית

1. ערבבו את שלושת החומרים הפעילים בזוגות כדי ליצור שלושה מרשמים שונים, ובדקו את השילובים.
2. הכינו נוסחה 1 עם PVPP ותחלוף נמוך הידרוקסיפרופיל צלולוז (L-HPC) (1:1).
3. הכינו נוסחה 2 עם L-HPC וקרבוקסימתיל עמילן נתרן (CMS-NA) (1:1).
4. הכינו נוסחה 3 עם PVPP ו-CMS-Na (1:1).
5. ערבבו היטב כל מרשם, ועברו דרך רשת של 80 רשתות. הכניסו את האבקה המעורבבת באופן שווה למכונת טבליות ניקוב אחת.
6. בדוק את המראה והצורה של הלוחות. הניחו את הלוחות על רקע לבן, והתבוננו אם מראה הצבע אחיד. מדוד את זמן ההתפוררות לפי שלבים 2.7-2.9.
   הערה: התוצאות מוצגות בטבלה 2.

4. אופטימיזציה של חומר המילוי והמינון הדיסאינטגרנטי

1. מטב את המינון הספציפי של חומרי מילוי (שלב 2) ומפרקים (שלב 4) על ידי ביצוע ניסוי אורתוגונלי תוך שימוש במינון של תאית מיקרוקריסטלינית כגורם A, המינון של פוליוויניל פירולידון מוצלב כגורם B, המינון של נתרן קרבוקסימתיל צלולוז כגורם C, והשגיאה הריקה כגורם D.
2. הכינו את החומרים הפעילים לפי טבלה 3. שוקלים את החומרים הפעילים בנפרד, ומערבבים את שלושת הניסוחים באופן שווה.
3. מעבירים את הניסוחים דרך מסננת בקוטר מסך של 0.18 מ"מ.
4. לחץ את הניסוחים לתוך טבליות. מדוד את זמן ההתפוררות לפי שלבים 2.7-2.9.
   הערה: טבלה 3 וטבלה 4 מציגות את סידור רמת הפקטור ואת סידור הניסוי האורתוגונלי.
5. יבא את הנתונים המתקבלים לתוכנת גיליון אלקטרוני לצורך ניתוח נתונים.
   הערה: טבלה 5 מציגה את תוצאות ניתוח השונות, ואיור 1 מציג את המגמות עבור כל מדד בדיקה.

5. סינון של טעינת התרופה

הערה: לאחר בדיקות חומרי מילוי ודיסאינטגרנט, התכולה האופטימלית של תאית מיקרוקריסטלינית, פוליוויניל פירולידון צולב, נתרן קרבוקסימתיל עמילן ומגנזיום סטארט נקבעה כ-4.4 גרם, 1.8 גרם, 1.2 גרם ו-0.1 גרם, בהתאמה.

1. תוך שמירה על תכולה יחסית קבועה של חומר המילוי, המסלק וחומר הסיכה, הכינו את מרשם 1 עם 1 גרם אבקת מרפא, מרשם 2 עם 1.5 גרם אבקת מרפא, מרשם 3 עם 2 גרם אבקת מרפא ומרשם 4 עם 2.5 גרם אבקת מרפא.
2. ערבבו היטב את האבקה, חומר המילוי, חומר הפירוק וחומר הסיכה המשמש בכל מרשם, ועברו דרך מסננת של 80 רשתות.
3. לחץ על מחשבי הלוח והנח טאבלט בבודק זמן ההתפוררות.
4. הפעל את הכלי ואת הזמן; עצור את הטיימר לאחר שהטאבלט התפורר לחלוטין.
   הערה: לוח המרשמים מוצג בטבלה 6.

6. הערכת איכות של טבליות פיזור Taohong Siwu

1. הערכת מראה
   הערה: על פי הדרישות של מהדורת 2020 של הפרמקופיאה הסינית כלל כללי 0101¹², המראה של הלוח צריך להיות שלם וחלק, והצבע צריך להיות אחיד.
   1. בחר באופן אקראי שש חתיכות מכל אחת משלוש האצוות כדי לבחון אם פני השטח של היריעה המתפזרת חלקים והצבע אחיד.
2. שינוי משקל
   1. להערכת המשקל הרטוב, קח 20 טבליות מכל אצווה, וקבע במדויק את המשקל הכולל. קבע את המשקל הממוצע של הטבליה.
   2. שקלו כל טבליה בנפרד.
   3. השווה את המשקל של כל טבליה למשקל הממוצע.
      הערה: ההבדל בין המשקל הממוצע למשקל של טבליה בודדת לא יעלה על 0.30 גרם ± 7.5%. ההבדל במשקל לא יעלה על זה של שתי טבליות, והמשקל של אף טבליה אחת לא יעלה על הגבול בפקטור של אחד.
3. מבחני אחידות התפוררות ופיזור
   הערה: בהתאם להוראות כלל כללי 0921 של הפרמקופיאה^{הסינית 12}, קבענו את זמן ההתפוררות עבור כל אצווה של טבליות.
   1. תלו גונדולה על תושבת עם פיר הנירוסטה בקצה העליון. טבלו את המכשיר בכד 1 ליטר, וכווננו את מיקום הגונדולה כך שהמסך יהיה 25 מ"מ מתחתית הכד כאשר הוא יורד לנקודה הנמוכה ביותר שלו.
   2. מלאו את הכד במים בטמפרטורה של 37°C ± 1°C (75 °F), והתאימו את גובה מפלס המים כך שהמסננת תהיה 15 מ"מ מתחת לפני המים כאשר הגונדולה עולה לנקודה הגבוהה ביותר שלה. ודא שהחלק העליון של הגונדולה אינו שקוע בתמיסה בשום שלב.
   3. קח שש טבליות מכל אצווה בדיקה, ומניחים אותם בצינור זכוכית בגונדולה.
   4. הפעל את בודק הפירוק.
      הערה: יש לפרק לחלוטין כל טאבלט תוך 15 דקות.
   5. אם טבליה אחת אינה מפורקת לחלוטין, קח עוד שש טבליות לבדיקה חוזרת. כל הטבליות חייבות לעמוד בתקנות הנדרשות.

7. אפיון

1. תנאים כרומטוגרפיים
   1. השתמש בטור כרומטוגרפי עם עמודה של 2.1 מ"מ x 100 מ"מ (לדוגמה, ACQUITY UPLC BEH C18 1.7 מיקרומטר).
   2. השתמש בפאזה ניידת של תמיסה מימית של 100% אצטוניטריל (A) ו-0.5% חומצה זרחתית (B).
   3. עבור הדבקה הדרגתית, השתמש בתוכנית elution הבאה: 0-4 דקות (10%-30%), 4-10 דקות (30%-60%), 10-15 דקות (60%-85%), 15-17 דקות (85%-50%), 17-20 דקות (50%-110%), 20-22 דקות (10%-10%).
   4. השתמש בקצב זרימה של 0.2 מ"ל/דקה, אורך גל גילוי של 260 ננומטר, טמפרטורת עמודה של 30 ° C ונפח הזרקה של 2 μL.
2. הכנת פתרון
   1. הכינו תמיסת ייחוס לאמיגדלין. ממיסים את האמיגדלין במתנול בריכוז של 0.2 מ"ג·מ"ל⁻¹.
   2. הכינו פתרון בדיקה.
      1. עבור כל דגימה, למחוץ חמש טבליות עם מכתש, ומניחים בקבוק נפח 25 מ"ל עם 25 מ"ל של 80% מתנול, volumetric בקנה מידה.
      2. בצע אולטרסאונד לכל דגימה בהספק של 150 ואט ו-40 קילוהרץ למשך 30 דקות כדי להתמוסס.
      3. מצננים כל דגימה לטמפרטורת החדר, ולאחר מכן מוסיפים 80% מתנול לנפח כולל של 25 מ"ל.
      4. לבסוף, לסנן את המדגם עם קרום microporous (0.22 מיקרומטר). השתמש במצע כמוצר לבדיקה.
3. ניתוח יחסים ליניארי
   1. קח 1 מ"ל של פתרון הייחוס, ולסנן עם קרום מסנן microporous (0.22 מיקרומטר).
   2. העבר 0.5 μL, 1 μL, 1.5 μL, 2 μL, 2.5 μL ו- 3 μL של תמיסת הייחוס לעמודת הכרומטוגרפיה, ובצע כרומטוגרפיה כמתואר בסעיף 7.1.
   3. הזריקו את הדגימה, ותיעדו את אזור השיא.
   4. בצע רגרסיה ליניארית באמצעות שטח השיא (y) ונפח ההזרקה (x) כמשתנים.
      הערה: משוואת הרגרסיה שהתקבלה הייתה y = 18115x − 2386.6 (R² = 0.9993), ובכך מצביעה על כך שהאמיגדלין מציג קשר ליניארי טוב בטווח של 0.0492-0.3101 מ"ג. איור 2 מציג את העקומה הסטנדרטית.
4. בדיקות מדויקות
   1. הזריקו 2 μL של תמיסת הייחוס (שהוכנה כמתואר בסעיף 5.2.1) לכרומטוגרף שש פעמים ברציפות.
   2. רשום את אזור השיא וחשב את ערך סטיית התקן היחסי (RSD).
      הערה: ערך ה-RSD שנמדד עבור אזור השיא של האמיגדלין היה 2.7%, מה שמצביע על כך שהמכשיר הפגין דיוק טוב.
5. ניסויי חזרתיות
   1. כדי להעריך את יכולת החזרתיות, טחנו 30 טבליות מתפזרות לאבקה דקה, וערבבו יחד את האבקות המתקבלות.
   2. מחלקים את האבקה לשש אצוות במשקל של כ-1 גרם כל אחת.
   3. הכן את פתרון הבדיקה כמתואר בסעיף 7.2.2.
   4. הזריקו 2 μL מכל דגימה, רשמו את אזור השיא וחשבו את ערך ה-RSD.
      הערה: ערך ה-RSD של אזור השיא שנמדד היה 1.8%, מה שמצביע על כך שהשיטה הפגינה יכולת חזרה טובה.
6. ניסויי יציבות
   1. באמצעות אותה תמיסת בדיקה, הזריקו 2 מיקרוליטר של תמיסה ב-0 שעות, 2 שעות, 4 שעות, 6 שעות, 8 שעות, 12 שעות ו-14 שעות.
   2. רשום את אזור השיא וחשב את ערך ה- RSD.
      הערה: ערך ה-RSD שנמדד באזור השיא של האמיגדלין היה 2.8%, מה שמצביע על כך שתמיסת הבדיקה הייתה יציבה במשך 24 שעות בטמפרטורת החדר.
7. בדיקת שחזור לדוגמה
   1. קח שש דוגמאות של טבליות מתפזרות, והכן פתרונות בדיקה בהתאם לשיטה המתוארת בסעיף 7.2.2.
   2. הוסף 1 מ"ל של חומר הבקרה לאותו בקבוק הזרקה, מדוד את תכולת הדגימה בהתאם לתנאים המתוארים בסעיף 7.1, וחשב את שיעור ההתאוששות.
      הערה: הניתוח הראה כי שיעור ההתאוששות הממוצע של אמיגדלין (n = 6) היה 101% וכי ערך RSD היה 2.8%, מה שמצביע על כך שהשיטה הפגינה דיוק טוב.
8. קביעת תוכן המדגם
   1. השתמש בשלוש אצוות של טבליות מתפזרות כדי להכין פתרונות בדיקה בהתאם לשיטה הניתנת בסעיף 7.2.2.
   2. יש להזריק 2 μL מכל דגימה בתנאים הכרומטוגרפיים המתוארים בסעיף 7.1.
   3. הקלט את אזור השיא ומדוד את התוכן.
      הערה: התוכן הממוצע של אמיגדלין בשלוש האצוות של טבליות מתפזרות היה 0.257 מ"ג / טבליה.
9. קביעת פירוק
   1. קחו שש אצוות של טבליות מתפזרות, ומדדו את קצב ההמסה בהתאם לשיטת הכוס הקטנה לקביעת המסה המתוארת במהדורת 2020 של הפרמקופיאה^{הסינית 12}.
   2. השתמש 0.1 M של חומצה הידרוכלורית (250 מ"ל) כמדיום המסה, ובצע את הבדיקה ב 37 ° C ± 0.5 ° C ו 100 סל"ד במשך 50 דקות.
   3. מיד להעביר את הדגימות דרך קרום microporous (0.22 מיקרומטר).
   4. הזרקה ובדיקה בהתאם לתנאים הכרומטוגרפיים המתוארים בסעיף 7.1.
   5. רשום את אזור השיא ואת קצב הפירוק.
      הערה: שיעורי ההמסה של שש אצוות הדגימות היו 98%, 99%, 96%, 97%, 97% ו- 98%, בהתאמה.

תוצאות

במחקר הזה השתמשנו בשיטה מסורתית להכנת תמציות נוזליות של מרתח Taohong Siwu והכנו אבקה צמחית לפי ריכוז וייבוש. על ידי שמירה על אבקת צמחים, חומר מפרק וחומר סיכה ללא שינוי, סקרנו r-לקטוז, עמילן pregelatinized, תאית microcrystalline כמו מילוי כדי לקבוע את זמן התפרקות. למרות שזמן ההתפוררות עם לקטוז כחומר מפרק היה טוב יותר מזה עם עמילן pregelatinized תאית microcrystalline, הקשיות וגימור פני השטח לא עמדו בסטנדרטים הנדרשים; לפיכך, תאית microcrystalline נבחר כמילוי.

כדי לבחור חומר מפרק מתאים, קבענו שלושה מרשמים עם אותה אבקה צמחית, חומר מילוי וחומר סיכה: מרשם 1 (פוליוויניל פירולידון צולב ותאית הידרוקסיפרופיל בעלת תחליף נמוך), מרשם 2 (תאית הידרוקסיפרופיל בעלת תחליף נמוך ונתרן קרבוקסימתיל עמילן), ומרשם 3 (פוליוויניל פירולידון מוצלב ונתרן קרבוקסימתיל עמילן); היחס היה 1:1 בכל מקרה. אם ניקח את המראה, זמן ההתפוררות ואחידות הפיזור כמדדי הבדיקה, מצאנו שזמן ההתפוררות המשולב ואחידות הפיזור של פוליוויניל פירולידון ונתרן צולבים היו אופטימליים. לאחר מכן, ביצענו בדיקות אורתוגונליות כדי לזהות את חומר המילוי והתוכן הדיסאינטגרנטי האופטימלי. התוצאות הטובות ביותר הושגו עם 4.4 גרם של תאית מיקרוקריסטלינית (MCC, פקטור A), 1.8 גרם של פוליוויניל פירולידון מוצלב (PVPP, פקטור B), ו -1.2 גרם של עמילן קרבוקסימתיל נתרן (CMS-Na, גורם C). לאחר שזיהינו את המינון והפרופורציות האופטימליים של חומר מילוי ודיסאינטגרנט, זיהינו את הכמות האופטימלית של אבקה צמחית על ידי חקירת זמן ההתפוררות, אחידות הפיזור והקשיות של פרופורציות שונות. תרשים 3 מראה כי ארבעת המרשמים עברו את הערכת אחידות הפיזור. עם זאת, עם עומס תרופות גדול יותר, ראינו זמן התפרקות ארוך יותר וירידה ברתמה. המרשם הסופי זוהה כ-1.5 גרם אבקה רפואית, 4.4 גרם תאית מיקרוקריסטלינית, 1.8 גרם פוליוויניל פירולידון צולב, 1.2 גרם נתרן קרבוקסימתיל עמילן ו-0.1 גרם מגנזיום סטארט. המפרט הסופי היה 0.30 גרם לטבליה וארבע טבליות לכל ניהול (שלוש פעמים ביום); זה היה שווה ערך ל 1.068 גרם של התרופה הגולמית.

בדיקת קביעת תוכן ופירוק הראתה כי תכולת האמיגדלין בכל טבליה מתפזרת הייתה 0.257 מ"ג. במבחן הפירוק, שיעורי הפירוק של שש האצוות של טבליות מתפזרות ב-50 דקות היו 98%, 99%, 96%, 97%, 97% ו-98%, בהתאמה, מה שמצביע על כך ששיעור הפירוק של טבליות Taohong Siwu המתפזרות היה טוב.

תרשים 1: המגמה הממוצעת של מדדי הבחינה. תרשים המגמה הממוצע של מדדי הבדיקה. גורם A באיור הוא התוכן של אבקת התרופה Taohong Siwu, גורם B הוא התוכן של PVPP, גורם C הוא התוכן של CMS-Na, וגורם D הוא קבוצת השגיאה הריקה. המספרים בכל גורם מייצגים תוכן שונה (ראו פירוט בטבלה 3 ). הערך על ציר y מייצג את ערך K, וערכי K נמוכים יותר מציינים תוצאות טובות יותר. אנא לחץ כאן כדי להציג גרסה גדולה יותר של איור זה.

איור 2: עקומה סטנדרטית Laetrile. העקומה הסטנדרטית של האמיגדלין, כאשר ציר ה-x מייצג את נפח ההזרקה, וציר ה-y מייצג את אזור השיא. אנא לחץ כאן כדי להציג גרסה גדולה יותר של איור זה.

איור 3: תוצאות בדיקת עומס תרופות. נתון זה מציג את תוצאות עומס התרופות; ציר ה-Y השמאלי הוא הזמן, ציר ה-Y הימני הוא הקשיות, וארבעת המרשמים על ציר ה-X מייצגים נפחי עומס שונים של תרופות. אנא לחץ כאן כדי להציג גרסה גדולה יותר של איור זה.

מספר סידורי	אבקה רפואית (גרם)	PVPP (גרם)	MCC (ז)	עמילן pregelatinized (גרם)	לקטוז (גרם)	מגבלת זמן התפוררות	החיצוני
1	0.5	1	3.4			26	נקי
2	0.5	1		3.4		54	נקי
3	0.5	1			3.4	16	שכיח

טבלה 1: תוצאות בחירת המילוי. תכולת התרופות העיקרית ומינון PVPP בשלושת המרשמים נותרו ללא שינוי; מרשם 1 השתמש ב-MCC כחומר המילוי, במרשם 2 השתמשו בעמילן קדם-ג'לטיני כחומר המילוי, ובמרשם 3 השתמשו בלקטוז כחומר המילוי. מאלה, לקטוז כחומר מילוי היה בעל זמן ההתפוררות הקצר ביותר, אך הברק לא עמד בסטנדרט.

מרשם דיסאינטגרנטי	החיצוני	מגבלת זמן התפוררות	אחידות פיזור (ים)
PVPP+L-HPC	נקי	39	39
L-HPC+CMS-NA	נקי	40	52
PVPP+CMS-NA	נקי	42	40

טבלה 2: סינון משולב דיסאינטגרנטי. בתנאים שבהם התרופה העיקרית וחומר המילוי נותרו ללא שינוי, נבדקו שילובים שונים של דיסאינטגרנטים מבחינת מגבלת זמן ההתפוררות שלהם ואחידות הפיזור. מרשם 1 היה PVPP + L-HPC, מרשם 2 היה L-HPC + CMS-Na, ומרשם 3 היה PVPP + CMS-Na, ביניהם השילוב של PVPP + CMS-Na היה מגבלת זמן ההתפוררות הקצרה ביותר.

רמה	א (ז)	ב (ז)	ג (ז)	ד (ז)
1	3.4	0.6	0.4	ריק
2	4.4	1.2	0.8	ריק
3	5.4	1.8	1.2	ריק

טבלה 3: רמות פקטור עבור עיצובים אורתוגונליים. המינון של התרופה העיקרית של כל מרשם נשאר ללא שינוי. פקטור A הוא המינון של MCC מילוי, פקטור B הוא המינון של PVPP, פקטור C הוא המינון של CMS-Na, ופקטור D הוא השגיאה הריקה.

מספור	א (ז)	ב (ז)	ג (ז)	D (ריק)	מגבלת זמן התפוררות
1	1	1	1	1	69
2	1	2	2	2	123
3	1	3	3	3	40
4	2	1	2	3	43
5	2	2	3	1	31
6	2	3	1	2	39
7	3	1	3	2	78
8	3	2	1	3	59
9	3	3	2	1	34
K1	232	190	167	134
K2	113	213	200	240
K3	171	113	149	142
K1	77.333	66.333	55.667	44.667
K2	37.667	71	66.667	80
K3	57	37.667	49.667	47.333
R	39.667	33.333	17	35.333
ראשי ומשני	רא>רד>רב>רג

טבלה 4: סידור ניסוי אורתוגונלי ותוצאות ניסוי.

מקור השונות	סכום הסטיות בריבוע	דרגות חופש	ריבוע ממוצע	ערך F	בולטות
A	236.667	2	1180.333	1.016	>0.05
B	1828.667	2	914.333	0.787	>0.05
C	446	2	223	0.192	>0.05
D (שגיאה)	2322.667	2	1161.333

טבלה 5: תוצאות ניתוח שונות.

מרשם	אבקה רפואית (גרם)	MCC (ז)	PVPP (גרם)	CMS-Na (גרם)	מגנזיום סטארט (גרם)
1	1	4.4	1.8	1.2	0.1
2	1.5	4.4	1.8	1.2	0.1
3	2	4.4	1.8	1.2	0.1
4	2.5	4.4	1.8	1.2	0.1

טבלה 6: נוסחאות עומס תרופות. המינון של MCC, PVPP ו-CMS-Na עבור כל מרשם נותר ללא שינוי. המינון של התרופה העיקרית במרשם 1 היה 1 גרם, במרשם 2 היה 1.5 גרם, במרשם 3 היה 2 גרם, ובמרשם 4 היה 2.5 גרם.

מספר אצווה	החיצוני	משקל גיליון ממוצע (גרם)	הבדל משקל (גרם)	קשיות ממוצעת (N)	מגבלת זמן התפוררות	אחידות פיזור (ים)
20220710	נקי	0.1978	מוסמך	22	39	43
20220711	נקי	0.186	מוסמך	21	35	41
20220712	נקי	0.1948	מוסמך	18	29	32

טבלה 7: הערכת איכות עבור טבליות Taohong Siwu המתפזרות. ניתוח מראה, ניתוח משקל ממוצע, בדיקת הפרשי משקל, בדיקת קשיות, בדיקת מגבלת זמן התפוררות ובדיקת אחידות פיזור בוצעו עבור שלוש קבוצות הדגימות.

Discussion

במחקר זה בדקנו את ההשפעה של מינון חומרי מילוי, דיסאינטגרנט ואבקה רפואית על זמן ההתפוררות ואחידות הפיזור של טבליות מתפזרות באמצעות עיצוב אורתוגונלי. מצאנו שהנוסחה המועדפת התפוררה במהירות. בבחירת חומר המילוי המתאים ביותר, מצאנו כי למרות שהלקטוז הציג את זמן ההתפוררות הקצר ביותר, הקשיות של טבליות אלה לא הייתה מספקת. יתר על כן, פני השטח של הטבליות לא היו חלקים מספיק, והיו עדויות לאובדן אבקה וטבליות רופפות. ככזה, לקטוז לא עמד בדרישות של מילוי מתאים; לכן, בחרנו תאית microcrystalline כמו מילוי אופטימלי. תאית מיקרוקריסטלינית היא פולימר בצורה של אבקה או מוטות קצרים עם נזילות חזקה וללא מבנה סיבי¹³. יתר על כן, תאית מיקרוקריסטלינית היא חסרת ריח, לא רעילה, קלה להתפוררות ולא מגיבה עם תרופות. פולימר זה הוא מעורר חשוב בתעשיית התרופות והוא יכול לקשור ביעילות רכיבי תרופות כדי לקדם דפוס תרופות¹⁴. יתר על כן, פולימר זה יכול להקל על פירוק של רכיבי התרופה תוך שיפור חוזק התרופה והוא משמש בעיקר כמעורר, מילוי או שינוי שחרור סמים להכנת טבליות סמים, גרגרי סמים וכמוסות סמים^15,16.

לדיסאינטגרנטים יש תכונות ספיגת מים ונפיחות טובות והם יכולים לקדם פיזור אחיד של טבליות מתפזרות במים. כיום, הדיסאינטגרנטים הנפוצים ביותר בטבליות מתפזרות הם L-HPC, PVPP צולב ו-CMS-Na¹⁷. בניסוי זה, השילוב של PVPP צולב ו-CMS-Na הציג את זמן ההתפוררות הקצר ביותר. רוב הטבליות המתפזרות משתמשות בשני חומרים מפרקים או יותר. שילובים של דיסאינטגרנטים יכולים לשפר את אפקט ההתפוררות ולהפחית עלויות¹⁸. בעת סינון העמסת תרופות, מצאנו כי ככל שעומס התרופות גדל, קשיות הטבליות ירדה; השפעה זו עשויה להיות קשורה לאופי אבקת החומר הרפואי¹⁹. לבסוף, התהליך ששימש להכנת הטבליות המתפזרות (המכילות ארבעה מרכיבים) עבר אופטימיזציה על ידי ניסוח. לאחר מכן נוצר האינדקס של זמן ההתפוררות ואחידות הפיזור. המרכיבים הסופיים היו אבקה רפואית (17%), תאית מיקרוקריסטלינית (49%), פוליוויניל פירולידון צולב (20%), נתרן קרבוקסימתיל עמילן (13%) ומגנזיום סטארט (1%).

בהשוואה לתכשירים ברפואה הסינית המסורתית, טבליות מתפזרות יכולות להפעיל השפעות טיפוליות טובות עם זמינות ביולוגית גבוהה, יציבות טובה וניידות קלה, במיוחד עבור חולים המתקשים לקחת מרתחים וחווים קשיים בבליעה^20,21. ברפואה הסינית המסורתית, התרופה העיקרית בטבליות מתפזרות אינה בדרך כלל תרכובת אחת; במקום זאת, התרופה מורכבת מתערובת מורכבת של מרכיבים. יתר על כן, אבקות כאלה יש צמיגות גבוהה יחסית והם בדרך כלל מסוגלים לספוג לחות. טבליות רגילות המכילות אבקת צמחי מרפא סיניים כתרופה העיקרית קשורות למגוון רחב של בעיות, כולל זמן התפרקות ארוך ואחידות פיזור ירודה, המשפיעים על אפקט הריפוי. לכן, במחקר הנוכחי, עיצבנו ניסוח חדש, טבליות מתפזרות, עבור מרתח Taohong Siwu כדי לפתור את הבעיות הקשורות decoctions מסורתיים, ובכך להרחיב את מגוון היישומים ולקדם ספיגה בגוף²². במחקר זה, חילצנו אבקה יבשה מחומרים רפואיים על ידי יישום שיטת מיצוי המים. שיטות מרתח מסורתיות כוללות מרכיבים מורכבים שניתן לחלץ על פי המרכיבים היעילים ואת המאפיינים של החומרים הפעילים. יתר על כן, התוכן של החומרים הפעילים ניתן להגדיל בטבליות מתפזרות. הפרדת זיהומים בחומרי מרפא ושימור החומרים הפעילים שלהם היא בעיה שיש לשקול בזהירות במהלך ההכנה. חשוב גם לספק תנאים נוחים להכנת טבליות פיזור הבאים. מרתחים מסורתיים כגון מרתח Taohong Siwu בדרך כלל יש תוכן סוכר גבוה. אבקות צמחים ניתן להכין בקלות כך שהם סופגים לחות. לכן, חשוב לנקוט באמצעי זהירות בעת הייבוש במהלך ההכנה. יתר על כן, טבליות סיים צריך להיות עמיד בפני לחות.

יש לציין כי מחקר זה בדק רק מרכיב מדד אחד בניסויי קביעת התוכן; זה מייצג מגבלה בולטת למחקר זה, אם כי העבודה שלנו מספקת בסיס מרכזי למחקר מעמיק לאחר מכן. הפיכת מרתח של טאוהונג סיוו לטבליה מתפזרת שנוחה למטופלים, מעשית יותר ואפשרית יותר עולה בקנה אחד גם עם המגמות המתפתחות בהכנות הרפואה הסינית המסורתית.

Materials

Name	Company	Catalog Number	Comments
Acetonitrile	OCEANPAK	A22T0218
Carboxymethyl starch sodium	Maclean	C12976293
Crosslinked Polyvinylpyrrolidone	Maclean	C12976293
Disintegration time limit tester	Tianjin Guoming Pharmaceutical Equipment Co., Ltd.	BJ-2
Electric heating constant temperature drying oven	Shanghai Sanfa Scientific Instrument Co., Ltd.	DHG-9202·2
Electric thermostatic water bath	Shanghai Sanfa Scientific Instrument Co., Ltd.	DK-S24
Electronic Balance	Sartorius Scientific Instruments (Beijing) Co., Ltd.	SQP
Intelligent Dissolution Tester	Tianda Tianfa Technology Co., Ltd.	ZRS-8L
Lactose	Maclean	C12942141
Low-Substituted Hydroxypropyl Cellulose	Anhui Shanhe Pharmaceutical Excipients Co., Ltd.	190219
Magnesium stearate	Maclean	C12894996
Methyl Alcohol	TEDIA High Purity Solvents	22075365
Microcrystalline cellulose	Maclean	13028716
Single punch tablet machine	Nantong Shengkaia Machinery Co., Ltd.	TDP-2A
Tablet hardness tester	Shanghai Huanghai Drug Testing Instrument Co., Ltd.	YPJ-200B
Taohong Siwu Soup Extract	self made
Taoren, Honghua,  etc. traditional Chinese medicine	The First Affiliated Hospital of Anhui University of Chinese Medicine
Waters Acquity H-Class Ultra High Liquid Chromatography