この記事では、伝統的な漢方薬であるタオホンシウを分散可能な錠剤として処方および調製するために使用されるプロセスについて説明します。処方賦形剤をスクリーニングし、製剤プロセスを最適化し、分散可能なTaohong Siwu錠剤を製造するために、単一因子および直交実験を実施しました。
ここでは、分散可能なタオホンシウ錠の処方と調製に使用されるプロセスを最適化し、臨床応用を拡大するための基盤を提供します。分散均一性と崩壊時間を調査の指標として、単一因子試験を使用して、Taohong Siwu錠剤の賦形剤カテゴリーを照合およびフィルタリングしました。処方は直交試験設計によって最適化されました。最適化された処方で調製した場合の分散性Taohong Siwu錠剤中の有効物質の含有量と溶解速度を超高速液体クロマトグラフィー(UPLC)によって決定し、最適な調製プロセスを決定しました。
分散可能なタオホンシウ錠に最適な組成は、17%タオホンシウ抽出物粉末、1%ステアリン酸マグネシウム、49%微結晶セルロース、20%架橋ポリビニルピロリドン、および13%カルボキシメチルデンプンナトリウムでした。分散性Taohong Siwu錠剤を直接圧縮して調製し、最適化された処方粉末を3分以内に均一に分散させた場合、溶解率は50分以内に90%以上に達しました。最適化された方法に従って調製すると、分散可能なTaohong Siwu錠剤は水中で急速に崩壊し、良好な分散均一性と制御可能な品質を備えています。
タオホンシウ煎じ薬は、桃の実、ベニバナ、アンジェリカ、白牡丹、リガスティカムチュアンシオン、およびレマニア1,2で構成される処方箋であり、血流を促進し、膨張と痛みを軽減するために使用できます3,4。以前の研究では、タオホンシウタンは保存が難しく、カビやその他の要因の影響を受けやすいことがわかっています。さらに、一般的に使用される臨床煎じ薬は輸送に不便であるが、煎じ薬手順は面倒であり、品質のばらつきを受けやすい。したがって、タオホンシウ錠の新しい製剤を開発することが急務です。
分散性錠剤は、水に速やかに崩壊し、均一な懸濁液5で分配することができるものである。伝統的な漢方薬(TCM)では、分散性錠剤の主な薬物は、通常、TCM粉末の原料、抽出物、および他の適切な賦形剤から調製される6。従来の液体製剤および通常の錠剤と比較して、分散性錠剤は、新しい剤形として、人体により迅速に吸収され、より良好な安定性を示し、服用および輸送が容易であり、急速な崩壊、高いバイオアベイラビリティ、および良好な分散均一性などの一連の有益な特性を示す7,8。
直交試験設計法は、直交表を利用して試験条件を科学的に選択し、合理的な試験計画を調整し、次に範囲と分散の数学的概念を使用して試験結果を分析し、最適な計画を生成する9,10。この研究では、分散の均一性、きちんとした、比較可能性という特定の重要な特性に特に関心があります。直交実験計画は、分数計画と実施要因計画を組み込むように適合させることもできます。本研究では、直交実験計画を使用して、賦形剤の種類、賦形剤の比率、および薬物負荷データをスクリーニングおよび最適化します 分散可能なTaohong Siwu錠剤。漢方薬の伝統的な煎じ薬と比較して、本明細書に記載の方法論によって調製された分散性タオホンシウ錠は、服用が容易で、保存が容易であり、かつカビに対して非常に耐性がある。
1.タオホン抽出物の調製
2.フィラーのスクリーニング
3. 崩壊剤の選択
4.充填剤と崩壊剤の投与量の最適化
5.薬物負荷のスクリーニング
注:フィラーおよび崩壊剤試験に続いて、微結晶セルロース、架橋ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルスターチナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムの最適含有量は、それぞれ4.4g、1.8g、1.2g、および0.1gであると決定されました。
6.タオホンシウ分散性錠剤の品質評価
7.特性評価
本研究では、伝統的な方法を用いてタオホンシウ煎じ薬の液体抽出物を調製し、濃縮および乾燥によってハーブ粉末を調製した。ハーブパウダー、崩壊剤、潤滑剤を変化させないことで、r-ラクトース、アルファ化デンプン、および微結晶セルロースをフィラーとしてスクリーニングし、崩壊時間を決定しました。崩壊剤としての乳糖の崩壊時間は、アルファ化デンプンおよび微結晶セルロースの崩壊時間よりも優れていましたが、硬度と表面仕上げは必要な基準を満たしていませんでした。したがって、微結晶セルロースが充填剤として選択された。
適切な崩壊剤を選択するために、同じハーブパウダー、フィラー、および潤滑剤を使用して3つの処方箋を確立しました:処方箋1(架橋ポリビニルピロリドンおよび低置換ヒドロキシプロピルセルロース)、処方2(低置換ヒドロキシプロピルセルロースおよびカルボキシメチルスターチナトリウム)、および処方3(架橋ポリビニルピロリドンおよびカルボキシメチルスターチナトリウム)。比率はいずれの場合も1:1であった。外観、崩壊時間、分散均一性を検査指標として、架橋ポリビニルピロリドンとナトリウムの崩壊時間と分散均一性の組み合わせが最適であることがわかりました。次に、直交試験を行い、最適なフィラーと崩壊剤の含有量を特定しました。最良の結果は、4.4 gの微結晶セルロース(MCC、第A因子)、1.8 gの架橋ポリビニルピロリドン(PVPP、第B因子)、および1.2 gのカルボキシメチルスターチナトリウム(CMS-Na、第C因子)で得られた。充填剤と崩壊剤の最適な投与量と割合を特定したら、次に、崩壊時間、分散均一性、およびさまざまな比率の硬度を調べて、ハーブパウダーの最適な量を特定しました。 図3 は、4つの処方が分散均一性評価に合格したことを示しています。しかし、薬物量が多いほど、崩壊時間が長くなり、ハーネスが減少することがわかりました。最終処方は、1.5gの薬用粉末、4.4gの微結晶セルロース、1.8gの架橋ポリビニルピロリドン、1.2gのカルボキシメチルスターチナトリウム、および0.1gのステアリン酸マグネシウムであることが確認された。最終仕様は、錠剤あたり0.30gおよび投与あたり4錠(1日3回)であった。これは生薬1.068gに相当した。
含量決定および溶出試験は、各分散性錠剤中のアミグダリンの含有量が0.257mgであることを示した。溶出試験では、50分での分散性錠剤の6バッチの溶出率は、それぞれ98%、99%、96%、97%、97%、および98%であり、分散性タオホンシウ錠の溶出率が良好であることを示しています。
図1:テストインデックスの平均トレンド。 テスト指標の平均トレンドチャート。図の因子Aはタオホンシウ薬粉の含有量、第B因子はPVPPの含有量、第C因子はCMS-Naの含有量、第D因子は空白のエラーグループです。各因子の数字は、異なる内容を表します(詳細については 、表3 を参照してください)。Y 軸の値は K 値を表し、K 値が低いほど結果が良好であることを示します。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
図2:レートリル検量線。 アミグダリンの検量線は、x軸が注入量を表し、y軸がピーク面積を表す。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
図3:薬物負荷スクリーニング結果。 この図は、薬物負荷の結果を示しています。左のY軸は時間、右のY軸は硬度、X軸の4つの処方箋は異なる薬物負荷量を表します。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
シリアル番号 | 薬用粉末(g) | PVPP (g) | 三菱ケミカル (g) | アルファ化デンプン(G) | 乳糖(g) | 崩壊制限時間 | 表 |
1 | 0.5 | 1 | 3.4 | 26 | 綺麗 | ||
2 | 0.5 | 1 | 3.4 | 54 | 綺麗 | ||
3 | 0.5 | 1 | 3.4 | 16 | コモン |
表1:フィラー選択結果。 3つの処方の主な薬物含有量とPVPP投与量は変更されていませんでした。処方箋1は充填剤としてMCCを使用し、処方箋2は充填剤としてアルファ化デンプンを使用し、処方箋3は充填剤としてラクトースを使用した。これらのことから、充填剤としての乳糖は崩壊時間が最短であったが、光沢は標準に達していなかった。
崩壊剤処方 | 表 | 崩壊制限時間 | 分散均一性 |
PVPP+L-HPC | 綺麗 | 39 | 39 |
L-HPC+CMS-Na | 綺麗 | 40 | 52 |
PVPP+CMS-Na | 綺麗 | 42 | 40 |
表2:崩壊剤併用スクリーニング。 主薬物および充填剤が変化しない条件下で、異なる崩壊剤の組み合わせがそれらの崩壊時間制限および分散均一性に関して試験された。処方箋1はPVPP+L-HPC、処方2はL-HPC+CMS-Na、処方3はPVPP+CMS-Naであり、その中でPVPP+CMS-Naの組み合わせは崩壊時間制限が最も短かった。
レベル | A (g) | B (g) | C (g) | D (g) |
1 | 3.4 | 0.6 | 0.4 | 空砲 |
2 | 4.4 | 1.2 | 0.8 | 空砲 |
3 | 5.4 | 1.8 | 1.2 | 空砲 |
表3: 直交計画の因子水準 各処方箋の主な薬の投与量は変わりませんでした。因子Aは充填剤MCCの投与量、第B因子はPVPPの投与量、第C因子はCMS-Naの投与量、第D因子はブランクエラーです。
ナンバリング | A (g) | B (g) | C (g) | D (空白) | 崩壊制限時間 |
1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 69 |
2 | 1 | 2 | 2 | 2 | 123 |
3 | 1 | 3 | 3 | 3 | 40 |
4 | 2 | 1 | 2 | 3 | 43 |
5 | 2 | 2 | 3 | 1 | 31 |
6 | 2 | 3 | 1 | 2 | 39 |
7 | 3 | 1 | 3 | 2 | 78 |
8 | 3 | 2 | 1 | 3 | 59 |
9 | 3 | 3 | 2 | 1 | 34 |
K1 | 232 | 190 | 167 | 134 | |
K2 | 113 | 213 | 200 | 240 | |
K3 | 171 | 113 | 149 | 142 | |
K1 | 77.333 | 66.333 | 55.667 | 44.667 | |
K2 | 37.667 | 71 | 66.667 | 80 | |
K3 | 57 | 37.667 | 49.667 | 47.333 | |
R | 39.667 | 33.333 | 17 | 35.333 | |
プライマリおよびセカンダリ | RA>RD>RB>RC |
表4:直交実験配置と実験結果。
差異の源 | 偏差の平方和 | 自由度 | 平均平方 | F 値 | サリエンス |
ある | 236.667 | 2 | 1180.333 | 1.016 | >0.05 |
B | 1828.667 | 2 | 914.333 | 0.787 | >0.05 |
C | 446 | 2 | 223 | 0.192 | >0.05 |
D (エラー) | 2322.667 | 2 | 1161.333 |
表5:分散分析の結果。
処方 | 薬用粉末(g) | 三菱ケミカル (g) | PVPP (g) | CMS-Na (g) | ステアリン酸マグネシウム(g) |
1 | 1 | 4.4 | 1.8 | 1.2 | 0.1 |
2 | 1.5 | 4.4 | 1.8 | 1.2 | 0.1 |
3 | 2 | 4.4 | 1.8 | 1.2 | 0.1 |
4 | 2.5 | 4.4 | 1.8 | 1.2 | 0.1 |
表6:薬物負荷製剤。 各処方に対するMCC、PVPP、およびCMS-Naの投与量は変更されなかった。処方箋1の主な薬剤の投与量は1g、処方箋2では1.5g、処方3では2g、処方4では2.5gであった。
ロット番号 | 表 | 平均シート重量(g) | 重量差(g) | 平均硬度(N) | 崩壊制限時間 | 分散均一性 |
20220710 | 綺麗 | 0.1978 | 有資格の | 22 | 39 | 43 |
20220711 | 綺麗 | 0.186 | 有資格の | 21 | 35 | 41 |
20220712 | 綺麗 | 0.1948 | 有資格の | 18 | 29 | 32 |
表7:分散性タオホンシウ錠の品質評価。 試料の3つのバッチについて、外観分析、平均重量分析、重量差チェック、硬度チェック、崩壊時間制限チェック、および分散均一性チェックを実施しました。
本研究では,充填剤,崩壊剤,薬用粉末の投与量が分散性錠剤の崩壊時間と分散均一性に及ぼす影響を直交設計により検討した。本発明者らは、好ましい製剤が速やかに崩壊することを見出した。最も適切な充填剤を選定したところ、乳糖は崩壊時間が最短であるものの、これらの錠剤の硬度は十分ではないことがわかった。さらに、錠剤の表面は十分に滑らかではなく、粉末の損失と錠剤の緩みの証拠がありました。そのため、乳糖は適切なフィラーの要件を満たしていませんでした。そこで、最適なフィラーとして微結晶セルロースを選択しました。微結晶セルロースは、強い流動性を有し、繊維構造を有さない粉末または短棒の形態のポリマーである13。さらに、微結晶セルロースは無臭で、毒性がなく、崩壊しやすく、薬物と反応性がありません。このポリマーは、製薬業界において重要な賦形剤であり、薬物成分を効率的に結合させて薬物成形を促進することができる14。さらに、このポリマーは、薬物強度を高めながら薬物成分の分解を促進することができ、主に薬物錠剤、薬物顆粒、および薬物カプセルを調製するための賦形剤、充填剤、または薬物放出調節剤として使用される15,16。
崩壊剤は、良好な吸水性および膨潤特性を有し、水中での分散性錠剤の均一な分散を促進することができる。現在、分散性錠剤で最も一般的に使用されている崩壊剤は、L-HPC、架橋PVPP、およびCMS-Na17です。本実験では、架橋PVPPとCMS-Naの組み合わせが最も短い崩壊時間を示した。ほとんどの分散性錠剤は、2種以上の崩壊剤を使用する。崩壊剤の組み合わせは、崩壊効果を改善し、コストを削減することができる18。薬物負荷をスクリーニングすると、薬物負荷が増加するにつれて、錠剤の硬度が低下することがわかりました。この効果は、薬用材料粉末19の性質に関係し得る。最後に、分散性錠剤(4つの成分を含有する)を調製するために用いられるプロセスを、製剤によって最適化した。これに続いて、崩壊時間と分散均一性の指標付けを行った。最終成分は、薬用粉末(17%)、微結晶セルロース(49%)、架橋ポリビニルピロリドン(20%)、カルボキシメチルスターチナトリウム(13%)、およびステアリン酸マグネシウム(1%)でした。
伝統的な漢方薬の煎じ薬と比較して、分散性錠剤は、特に煎じ薬の服用が困難で嚥下困難を感じる患者にとって、高いバイオアベイラビリティ、優れた安定性、および容易な携帯性を備えた優れた治療効果を発揮することができます20,21。伝統的な漢方薬では、分散性錠剤の主な薬物は通常単一の化合物ではありません。むしろ、薬は成分の複雑な混合物で構成されています。さらに、そのような粉末は比較的高い粘度を有し、通常は水分を吸収することができる。主な薬として漢方薬粉末を含む通常の錠剤は、長い崩壊時間や分散均一性の悪さなど、治療効果に影響を与えるさまざまな問題に関連しています。したがって、本研究では、従来の煎じ薬に関連する問題を解決するために、Taohong Siwu煎じ薬用の新しい製剤である分散性錠剤を設計し、適用範囲を拡大し、体内での吸収を促進します22。本研究では、水抽出法を適用して薬用材料から乾燥粉末を抽出した。伝統的な煎じ薬法は、有効成分と有効成分の特性に従って抽出することができる複雑な成分を含みます。さらに、有効成分の含有量は、分散可能な錠剤において増加させることができる。医薬品材料中の不純物の分離およびそれらの活性成分の保存は、調製中に慎重に考慮されるべき問題である。その後の分散性錠剤の調製に好ましい条件を提供することもまた重要である。タオホンシウ煎じ薬などの伝統的な煎じ薬は、一般的に糖度が高いです。ハーブパウダーは、水分を吸収するように容易に調製できます。したがって、調製中に乾燥するときは予防策を講じることが重要です。さらに、完成した錠剤は湿気に強いはずです。
この研究では、コンテンツ決定実験で1つの指標コンポーネントのみを調査したことに注意してください。これはこの研究の顕著な制限を表していますが、私たちの研究はその後の詳細な研究の重要な基盤を提供します。Taohong Siwuuの煎じ薬を患者にとって便利で、より実用的で、より実現可能な分散可能な錠剤に変換することも、伝統的な漢方薬製剤の発展傾向と一致しています。
著者は利益相反を宣言しません。
本研究は、中国国家自然科学基金会(助成金番号82074059)、安徽省中医薬大学新安医学教育部重点研究所公開基金(No.2022XAYX07)、安徽省中医薬重点研究所複合オープンファンド資金提供プロジェクト(No.2019AKLCMF03)、安徽省アカデミックリーダー予備候補資金プロジェクト(No.2022H287)の支援を受けて行われました。 安徽省保健研究重点プロジェクト(AHWJ2022a013)
Name | Company | Catalog Number | Comments |
Acetonitrile | OCEANPAK | A22T0218 | |
Carboxymethyl starch sodium | Maclean | C12976293 | |
Crosslinked Polyvinylpyrrolidone | Maclean | C12976293 | |
Disintegration time limit tester | Tianjin Guoming Pharmaceutical Equipment Co., Ltd. | BJ-2 | |
Electric heating constant temperature drying oven | Shanghai Sanfa Scientific Instrument Co., Ltd. | DHG-9202·2 | |
Electric thermostatic water bath | Shanghai Sanfa Scientific Instrument Co., Ltd. | DK-S24 | |
Electronic Balance | Sartorius Scientific Instruments (Beijing) Co., Ltd. | SQP | |
Intelligent Dissolution Tester | Tianda Tianfa Technology Co., Ltd. | ZRS-8L | |
Lactose | Maclean | C12942141 | |
Low-Substituted Hydroxypropyl Cellulose | Anhui Shanhe Pharmaceutical Excipients Co., Ltd. | 190219 | |
Magnesium stearate | Maclean | C12894996 | |
Methyl Alcohol | TEDIA High Purity Solvents | 22075365 | |
Microcrystalline cellulose | Maclean | 13028716 | |
Single punch tablet machine | Nantong Shengkaia Machinery Co., Ltd. | TDP-2A | |
Tablet hardness tester | Shanghai Huanghai Drug Testing Instrument Co., Ltd. | YPJ-200B | |
Taohong Siwu Soup Extract | self made | ||
Taoren, Honghua, etc. traditional Chinese medicine | The First Affiliated Hospital of Anhui University of Chinese Medicine | ||
Waters Acquity H-Class Ultra High Liquid Chromatography |
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