Name: operant procedures for assessing behavioral flexibility in rats
Uploaded: 2015-02-15T15:00:00.000+00:00
Duration: 8 min 30 s
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Research described here was supported by a grant from the Natural Sciences and Engineering Research Council of Canada to S.B.F.

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	<li>Floresco, S. B., Zhang, Y., Enomoto, T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Neural+circuits+subserving+behavioral+flexibility+and+their+relevance+to+schizophrenia.">Neural circuits subserving behavioral flexibility and their relevance to schizophrenia.</a> Behav Brain Res. 204, 396-409 (2009).</li><li>McKirdy, J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Set+shifting+and+reversal+learning+in+patients+with+bipolar+disorder+or+schizophrenia.">Set shifting and reversal learning in patients with bipolar disorder or schizophrenia.</a> Psychological medicine. 39, 1289-1293 (2009).</li><li>Leeson, V. 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げっ歯類における高次認知構築物を測定するための行動タスクの開発は、認知の神経生物学の知識を進めることが不可欠である。うまく構成され、検証作業に、げっ歯類、霊長類、さらには人間のそれに匹敵する複雑さのタスクに評価することができる。ここでは、実行機能、戦略シフト及び逆転学習の二つの側面は、自動化されたオペラント技法を用いて、げっ歯類において研究することができる方法を示している。これらの自動化タスクを使用して、我々は、クロス迷路の前の調査結果を複製し、セット·シフトと11,13,18-21,27,29を学ぶ逆転の神経基盤に関するタスクを掘り、オペラントのタスクは、これらの有効な評価であることを示唆している構築します。 これらの自動化されたタスクは、非自動化クロス迷路を既存のタスクを掘り上の利点と多くの利点を持っている。最も説得力のある自動化されたオペラントバージョンでのデータ収集の優れた速度である。各一日のトレーニングやテストが唯一の30〜60分かかり、そして完全にコンピュータ制御実験者による最小限の監督を必要です。さらに、いくつかの動物は、マルチチャンバオペラントセットアップを同時に試験することができる。各タスクシリーズは、最終テストに整形するから、約2〜3週間で完了することができます。自動化されたタスクの他の重要な利点は、このように、実験の誤差の可能性を最小限に抑え、刺激提示の正確な制御である。例えば、各試行に関するキュー位置の提示の順序を手動でトライアル·バイ·トライアルリストコンサルティングコンピュータではなく、実験者が無作為化され制御される。試行間のタイミングは正確に測定され、一貫性のある、そしてそれは実験者にかかる時間によって混乱されていない、 例えば 、クロス迷路からラットを削除するか、掘りコンテナを再配置される。補強配信が自動的に行われ、エラー（ 例えば実験者対象ではない、餌を忘れるクロス迷路の正しい腕）。データ収集は、同様に正確な反応潜時の測定を含む応答パターンの自動記録と、改善される。他の運動異常の非存在下で、反応潜時の変化は、変化した処理速度の証拠を推測するために、および/ ​​またはタスク21,22の認知的複雑さのレベルを判断するために使用することができる。 シフトまたは逆転の日に行われたエラーの種類の詳細な分析を行う能力：自動化されたタスクは、クロス迷路課題の一つの重要な利点を保持します。セットシフト前日の戦略（固執または逆進エラー）を複製し、エラーや、以前に試されていない戦略（強化決してエラー）を表すのエラーを区別する行動の柔軟性で特定の障害を特徴づけるのに役立つことができます。特に、初期のテストで発生した固執エラーは、前のSTを放棄する動物のできないことを反映しているrategy、後で発生の回帰エラーが保続が20を停止した後、新たな戦略を維持するために、動物のできないことを反映している。強化決して誤りが新たな戦略を獲得する故障、またはルール20に従って体系的に応えることができないことを示すことがあります。これらのタイプのエラーの解離性神経解剖学的基盤を証明する以前の知見16,17,20はまた、これらのタスクの結果を解釈する価値がある。 我々の手順が開発されたラットでの使用に最適化されている。これは、他のグループが、マウス31で設定したシフトの能力をテストするための類似の手順を使用していた、言われている。しかし、ある種の改変は、種の違いを収容するためにマウスを採用する必要がある。これらには、レバーエクステンション、30試行/日と間違った選択肢の後にタイムアウト罰の組み込み使用して複数日間のトレーニングの前に視覚的な手がかり光の長いプレゼンテーションが含まれています。 Althouこれらの変更は、薬理学的な課題で使用するために、このアッセイはあまり適して作るGH（それはこれらの変更は、タスクの前頭皮質の感度を維持するかどうかは不明であるが）、それは遺伝子改変マウスでは、認知の柔軟性を評価するのに有用であることを証明できた。 もちろん、これらの作業には限界もあります。他のものは、タスク自体のパラメータに関連している間、これらの制限のいくつかは、タスクの自動化された性質から生じる。後者に関しては、ここで説明するセットシフトタスク（同様にクロス迷路セットシフトタスク26）の刺激と応答の制限されたセットを使用しています。新規標本（ 例えば 、不慣れな香りまたは掘削メディア）は、各ステージ11,19に新しい注意セットを構築するために使用することが可能な掘削タスクとは異なり、オペラントセットシフトタスクは、必ずしもによく知られている2の刺激の間で選択することが必要動物 - どちら左対右キューライト、または右の位置対左。これは、新しい、以前に無関係な刺激次元に自分の戦略をシフトの概念が20,23-保存されているがオペラントとクロス迷路セットシフトタスクは、応答の競合だけでなく、戦略シフトを伴うことを意味します。関連ノート、セットシフトと反転掘りメディア、臭気、およびテクスチャ11,19を含んでいてもよい掘削作業のように、第三の刺激次元に許可していない、ここで説明したようにオペラント課題に。オペラントセットシフトタスクはまだ以前に関連した差別化戦略を抑制し、以前に無視刺激次元に出席するために動物を必要とするしかし、我々は、この致命的な欠陥とは考えていません。加えて、これらの追加は、より難しく、より少ないアメ学習する可能性が高いであろうが、装置およびタスクのパラメータへの変更は、そのような聴覚信号または臭いなどの三刺激次元の追加をサポートできると考えられるようであるシングル日薬理試験に[Enabled]に。 最後に、すべてのオペラントベースのタスクの潜在的な制限は、ラットの行動に関する直接的な情報が失われていない- すなわち 、実験者は、もはやラットを見ている。私たちは、自動化によって付与客観性とデータ収集速度の利点を超える、この損失を補うことを感じ、カメラはオペラントチャンバー内に取り付けすると、必要に応じて、個々の視覚的なアクセスを復元するために、比較的簡単な方法です。 これらのオペラントタスクを使用して成功を最大化するために撮影することができ、工程数がある。まず、研修が始まる前に、動物を扱うことの重要性は誇張することはできません。任意の行動のタスクと同様に、十分に処理された動物は、扱いやすい少ない強調し、より少ない変数データを生成する傾向がある。第二に、いくつかのパイロットテストは、テストを行うための一日の最高の時間を決定する必要があるかもしれない。我々は、光サイクル中にテストし、そのperformanを見つける動物はこのサイクルの終わり近くテストされたとき、CEが最適である（ 例えば 、午後7時で終了する光のサイクルの約午後4時）。第三に、注意が動物は、次のステップに進む前に、それぞれの事前訓練段階で確立されている安定した性能を確認するために注意すべきである。たとえば、格納式レバーのトレーニング段階での一貫性と堅牢な性能が弁別課題を「セット」で堪能性能の優れた予測因子である。すべてのステップが自動化されているが、機器については、実験者の介入は、全てのコンポーネントが正常に動作していることを確認する必要が残っている。 （多数の動物が試験されている場合には、一日一回以上、またはそれ以上）、例えば、装置のチェックは、すべてのライト、レバー、及び報酬の送達システムが正常に動作していること。確認するために毎日実行されるべきである具体的には、報酬の送達システム（特にペレットディスペンサー）の誤動作を飛躍的に性能に影響を与えることができる。不作為の異常に高​​い数に指定された日には、報酬引き渡し装備に問題がある可能性があり、したがって、データ出力は、タスクと期待されるパフォーマンスレベルに慣れて実験者が毎日チェックする必要があります。機器の故障が存在しない場合には、不作為の数が多いモチベーションまたは動物の健康と他の問題を示すことができる。動物が他の点では健康である場合、食事制限、性能が回復するまで短時間自由給餌重量の80〜85％に動物を取るために増加させることができる。 これらの設定シフトと反転作業は、実験的パラダイムの様々な用途で使用することができる。例えば、このような病変は、発達の治療、食事操作、長期の薬理学的治療、または遺伝子改変などの操作の影響を調査することができる。セットシフトまたは逆転段階に対する治療の効果は、主要な関心があるかもしれないが、慢性的または永久的な治療は、必ずしもTRAI前に投与されなければならないので、その点に注意してくださいNingは（特に初期の差別または「セット」での）パフォーマンスの複数のステージへの影響にも21を検討する必要があり、開始されます。そのような薬理学的治療または一時的な神経解剖学的不活化のような急性の操作の使用は、これらのタスクに特に適している。このような場合には、（ 図2に示されるように）第3グループの添加が有用である。従って、一つの制御グループは、学習に広範な影響をテストするために「セット」初期差別日に操作を受信して​​いる間、一次実験群は、シフトまたは逆転の日に、目的の操作を受け、第二の対照群を受信両日20,22に何ら操作しない（または偽の治療）。そのような急性の操作の研究のために、それは最初のセットの学習時のパフォーマンスのために、ラットにマッチし、それに応じて実験群（第2）対照群にそれらを割り当てることをお勧めであることに注意してください。このミニム性能の治療誘発性の違いは、ラットが刺激を区別することを学ぶ方法を容易に個人差によって混乱される可能性がizes。実験は数週間または数ヶ月にわたる複数のコホートの検査を必要とする場合また、各コホートは、すべての実験群から動物を含める必要があります。例えば、シフトの間に急性の薬理学的操作の効果を試験する研究は、合計で48匹のラットおよび16匹ずつの3つのコホートで試験された3つの実験群を、必要とし得る。この場合、各コホートは、各実験群5-6匹のラットを含むべきである。理想的には、統計分析は、ラットの各コホート全体のパフォーマンスに差がなかったが確認要因を含める必要があります。最後に、これらのオペラントのタスクは、制御された環境などの成分に起因する微小透析、ボルタンメトリー、および電気生理学など、 インビボでの記録技術、刺激presentatの正確なタイミングに適用するために特に有用であり得るイオンと応答、およびクロス迷路や掘りタスクで利用できるか実用的ではない動物の制限された動き。

ルール生成、行動の選択、および戦略の評価を含む高レベルの認知プロセスは、総称して「実行機能」またはと呼ばれる「行動の柔軟性1。」このようなプロセスは、正常な認知機能に重要であり、統合失調症のような多様な疾患において損なわれる可能性がある、アルコール依存症、うつ病、脳卒中、およびアルツハイマー病2-7。実行機能の過程の調節は、主に背外側前頭前皮質と人間8-10で眼窩前頭皮質を含む、前頭皮質内の領域によって媒介される。 実行機能および/ ​​または非ヒト動物における行動の柔軟性を評価するタスク、特にげっ歯類の開発は、非常に認知11-14の神経生物学の理解が進んでいる。このようなタスクには、別々の行動の柔軟性の異なる成分を測定することが可能となっている戦略シフトと逆転学習。 例えば 、赤は視覚的にベースの差別（緑対赤を、実行の切り替え-戦略シフトは積極的に特に刺激次元にわたって新しい、競合戦略、（extradimensionalシフト）を取得しながら、以前に対応戦略を学んだ抑制する能力を指し、触覚差別を実行する）刺激は無関係である「正しい」と触覚（）スムーズが「正しい」で、視覚刺激が今無関係な場所、ラフ対を滑らか。一方、逆転学習にも対応戦略の変化を含むが、同じ刺激ディメンション内-赤は以前正しかった場合、 例えば 、「赤緑対」の例では、反転がその緑を指示するだろう、正しくなりました触覚刺激は無関係のままだろうが。 いくつかのタスクは、げっ歯類における行動の柔軟性を調査するために開発されてきた。 クロスMAZEタスクが第一の方向ベースのルール（ 例えば 、「常に右折」）やパフォーマンスのある基準への視覚ベースのルール（ 例えば 、「常に視覚的な手がかりに向かってターン」）のいずれかを学ぶために動物を必要とします。その後、動物が予期せず、反対のルール（もともとは「nonreversalシフト」15と呼ばれる戦略シフト 、）のいずれかにモダリティ間でシフトするか、反対のコンティンジェンシー（ 逆転学習 ）13,14,16にモダリティ内にシフトするために必要とされている。このようなタスクは、前頭前皮質、視床、および線条体1,13,14,16-18を含む、皮質と皮質下のネットワークの混乱に敏感である。 （時には掘削作業と呼ぶ）注意セット·シフティングタスクの別のタイプは、2つまたは3つの刺激の大きさ（メディア、臭気を掘り、および/ ​​または外部のテクスチャ）に沿って異なる2つの容器の間で区別するために訓練した動物を必要とする。クロス迷路と同様にタスクは、動物はその後ディメンション間（戦略シフト）のいずれかをシフトするか、同じ次元内の（逆転学習）するために必要とし、これらのタスクは、前頭皮質操作11,19と同様に敏感であるされている。このタスクの利点は、余分な次元の戦略シフトの間に、ラットは、この段階中のパフォーマンス障害はさまざまな側面に注意のセットをシフトさせる能力の混乱に起因する可能性があることが保証された刺激（手本）の新規セット、提示されていることである化合物刺激ではなく、以前に報酬に関連した特定の刺激に近づいて停止する能力の障害の。ただし、この機能はまた、より困難にセットシフト中に欠損の特定の性質を把握することができる。 前述のタスクは、文献に記載されているが、それらの両方は、手続き多くの欠点は、動物をテストするのにかかる時間の長さは、主に苦しむ。両方において、クロス迷路課題と掘削作業、一つだけ動物が一度に試験することができる。さらに、テストは専用の実験者によってリアルタイムに投与されなければならない、と動物あたり日に数時間かかることがあります。また、刺激の提示とタスクの両方のタイプで行動反応の記録を手動実験により制御され、ヒューマンエラーと主観的解釈にこうして脆弱であるている。 ここでは、刺激制御及びデータの提示を合理オペラント手順を用いて、ラットの学習戦略シフトおよび逆転を評価するための自動化された方法を記述し、劇的に、データ収集の速度を向上させ、20,21スループット 。ラットを成形し、訓練するために使用される方法に記載されているだけでなく、タスク自体が、得られたデータの分析コンポーネント。私たちは、クロス迷路と開削タスクのように、これらの自動化されたタスクは、前頭前野の混乱に敏感であることを見出したと皮質下の回路と同様に、神経発達操作にそのモデルが統合失調症20-23。

<table><tbody><tr><td>Behavioral Chamber Package with Retractable Levers</td><td>Med Associates, Inc.</td><td>MED-008-B2</td><td>Required components include two retractable levers, two stimulus lights, houselight, and reinforcement delivery system</td></tr><tr><td>MED-PC software</td><td>Med Associates, Inc.</td><td>SOF-735</td><td></td></tr><tr><td>MPC2XL software</td><td>Med Associates, Inc.</td><td>SOF-731</td><td>Data transfer utility for importing raw data into Excel format</td></tr><tr><td>Dustless precision pellets, 45 mg, sugar</td><td>Bio-Serv</td><td>F0042</td><td></td></tr></tbody></table>

operant procedures for assessing behavioral flexibility in rats

エグゼクティブの機能は、ルールの生成と行動の選択をドライブする複数の高レベルの認知プロセスで構成されています。これらのプロセスの創発特性は、一の環境（ すなわち 、行動の柔軟性）の変化に応答して動作を調整する能力である。これらのプロセスは、通常の人間の行動に不可欠であり、統合失調症、アルコール依存症、うつ病、脳卒中、及びアルツハイマー病を含む多様な神経精神状態、で破壊することができる。執行機能の神経生物学の理解は非常に行動の柔軟性、特に戦略シフト及び逆転学習の個別の構成要素を評価するための動物のタスクの利用可能性によって進められている。タスクのいくつかのタイプが開発されてきたが、ほとんどは、自動化された非労働集約的であり、同時に複数の動物の試験を可能にする。行動の柔軟性を評価するための自​​動化され、オペラントベースのタスクの最近の開発は、TESを効率化ティンは、刺激提示とデータ記録を標準化し、飛躍的にスループットが向上します。ここでは、カスタム書かれたソフトウェアプログラムによって制御オペラントチャンバーを使用して、自動化された戦略シフトおよび反転作業について説明します。これらのタスクを使用して、我々は内側前頭前野がヒトで観察された解離と同様ラットでの学習戦略のシフトではなく、反転を、支配することを示した。また、新生児の海馬病変、統合失調症の神経発達モデル動物は、選択的に戦略シフトタスクではなく、反転作業に損なわれている。タスクをシフト戦略は異なる神経基盤に起因するそれぞれが、性能エラーの別個の種類の同定を可能にする。これらの自動化されたタスクの可用性、および独立した前頭前野領域の解離貢献を支持する証拠は、基本的な神経生物学的プロセスの調査だけでなく、DRのためにそれらに特に適したアッセイなります疾患モデルにおけるUGの発見およびスクリーニング。

急性、前頭前野の可逆的不活性化は、外科的に移植注入カニューレ20を介してprelimbic領域への局所麻酔ブピバカイン塩酸塩（0.75％、0.5μL）の注入試験の前に約10分によって達成することができる。さらに、最初のタスク（「設定」）または第タスク（「シフト」または「反転」）のいずれかの間の不活性化の効果は、学習上の可能な一般的効果を調べるために評価することができる。 図2は、動物におけるそのような不活化の結果を示すキュー·ツー·レスポンス戦略シフトシーケンスを実行する。初日の前頭前野の不活性化は、キュー/「設定」タスクは、内側前頭前皮質は、初期弁別学習のために必要ではないことを示唆し、性能（ 図2A）損なわなかった。しかし、第2日目の前頭前野の不活性化、応答/「シフト」タスク、signifその動物でのicantly減損性能が基準性能（ 図2B）に到達するために臨床試験の実質的に大きな数を必要とした。前頭前野が不活性化した場合には、動物がシフトタスク（ 図2C）に強化決してエラーより多くの固執のような誤りを犯した。これらの知見は、以前に学習戦略13,20の抑制に、特に戦略シフトのために内側前頭前野の重要性と、に関する以前のデータを複製する。 逆に、応答シーケンスの逆転の訓練を受けた動物は、この前頭前野依存性を示さなかった。 「逆転」の日に前頭前野の不活性化を受けた動物は、初期応答差別（ 図3A）またはその後の逆転（ 図3B）20。これらの所見のいずれかで生理食塩水を注入した動物から差は認められなかったことを示す先行研究と一致している目E眼窩前頭皮質ではなく、内側前頭前皮質は、ここに27記載のものと類似したオペラントタスクを含むタスク12,19,26の、さまざまに学んで逆転を調節する。 <img alt="図2" src="/files/ftp_upload/52387/52387fig2highres.jpg" /> 図前頭前野損なう戦略シフト2. ​​不活性化。Aは、試験は、設定された日に内側前頭前皮質に生理食塩水またはブピバカイン（Bupi）の注入を受けたラットによる初期キュー弁別課題（「設定」）上での基準。前頭前野不活性化は、初期捕捉に影響を及ぼさなかった。シフトの日に生理食塩水またはブピバカインどちらの内側前頭注入を次の応答タスク（「シフト」）へのシフトに判定基準B、トライアルを。前頭前野の不活性化は、応答タスクに戦略シフトを損なわ。C、シフトの日に、動物が犯したエラーの種類。シフトタスク（「SAL-bupi」グループ）の前前頭前野不活性化は固執-ようなエラーの増加につながった。 *、P &lt;生理食塩水、生理食塩水対0.05。この図は、Floresco らから変更されている。20 <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/52387/52387fig2large.jpg" target="_blank">この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。</a> <img alt="図3" src="/files/ftp_upload/52387/52387fig3highres.jpg" /> 前頭前野の図3.不活性化は、その後に前に反転トレーニングに内側前頭前皮質に生理食塩水またはブピバカイン（Bupi）の注入を受け取ることになるラットによる初期応答弁別訓練中に基準に無傷。A、試験の学習逆転葉 。いいえ違いは見られなかった。B、試験は生理食塩水またはブピバカインどちらの内側前頭輸液以下、応答差別の逆転時の基準に。前頭前野の不活性化は逆転学習を損なわなかった。この図は、Floresco らから変更されている。20 図4に示したデータは、データの解釈を助けることができる戦略シフトの前に、古いルールを使用して「リマインダー」試験を実行するために、ラットを必要とする方法の例を示します。この研究（EnomotorとFloresco、未発表の観察）では、ラットを2日目に、ラットは車両または0.2 mg / kgをハロペリドールを受けた。1日目（ 図4A）上の視覚的な手がかりルールを獲得する上でパフォーマンスをマッチさせた。 2日目のテストセッションの開始時に、それらはルールが応答差別に半ばセッションを切り替えた後、彼らは1日目に取得し、ビジュアルキュールールを使用して応答するために必要とされた20試行を与えられた。 図4に表示されているようにB、 ​​この治療法は、セッションの最初の20リマインダー試験中に視覚的な合図ルールの検索を損なわ。その後、ハロペリドール処理したラットは、（ 図4C）の基準を達成するために、より少ない試験を必要とし、戦略シフトに少ない固執エラー（ 図4D）を作った。私たちは前にシフトにリマインダートライアルを使用していなかった、これらのデータは解釈されている場合がありますハロペリドールによってシフトセットの改善など。しかし、ルール検索フェーズ中の障害は、これらの効果がより良いラットをシフトするため、より高速な小説のルールを学ぶために必要とされたときより少ない応答の衝突につながった可能性が以前に取得したルールのための記憶障害として理解されていることを示唆している。 <img alt="図4" src="/files/ftp_upload/52387/52387fig4highres.jpg" /> 図4.減損ルール検索とファシリテセットシフトHalopによって誘導されるeridol治療。Aは、試験車両（生理食塩水）または翌日にシーケンスをシフト戦略の前に、ドーパミンD2アンタゴニストハロペリドール（0.2 mg / kgを）を受信するようにしたラットから視覚的な手がかり弁別上の基準に。両方の群の動物は、同等のプレドラッグの性能を示した。Bは、2日目の試験の開始時に、ラットはそれらがかなりの精度低下ハロペリドール1日目から視覚的合図規則を使用して治療に応答し続けることが必要とされた20リマインダー試験を受けこれらのリマインダー試験中。Cは 、20リマインダー試験の後、ルールが応答差別に半ばセッションをシフトした。シフト中の基準を達成するために、より少ない試行を必要とした。D.ハロペリドール治療ハロペリドール処置ラットにも固執エラーを減少させた。これらのデータはBでルール検索表示に改良された性能、機能障害を示唆することもできますが</strオング&gt;は見かけ「強化された戦略のシフトが「以前に取得したルール。 榎本とFloresco、未発表の観察から減少の干渉に起因する可能性が高いことを示しています。*、P &lt;車両対0.05。 新生児の腹側海馬病変（NVHL）操作は、ラット28、特に認知障害29,30に統合失調症のいくつかの側面をモデル化するために使用されています。簡単に説明すると、興奮毒性病変は7日齢のラットの海馬に投与され、試験は、成人（60歳以上の生後日数）で行われる。 。これは、モデル統合失調症28の仮説を立て発達軌跡を図5には、Set-シフト前の暴露バージョンにNVHLと対照ラットの性能を示しています。シーケンスを頭出しレスポンスNVHLラットを最初のルール（応答/」に設定を学んで損なわれている。 「 図5A）が、劇的に損なわれる<html>基準（ 図5B）に到達するために必要な試行の数の増加によって示されるように、新しいルール（キュー/「シフト」）に移行した。 図5Cに示すように、また、この赤字は前頭異常を20,21を示唆し、主に固執誤差の増加によるものであった。これらの結果は、クロス迷路課題29を使用してNVHL動物でのシフトが損なわ戦略の前の所見を確認。 上に示したprefrontally不活化した動物からのデータと同様、NVHL動物は学習反転で損なわれていなかった（ 図6A、B）を 、それらが（ 図6C、D）に応答することが遅かったが。この負の発見は、赤字をシフト観測された戦略は、刺激の21の切り替えが簡単できないことに起因しないことを意味する。 es.jpg &quot;/&gt; 図5.障害のSet-シフト統合失調症のNVHLモデルに。NVHLおよび偽対照動物におけるセットシフトシーケンス（レスポンス·ツー·キュー）の事前暴露バージョンでのパフォーマンス。A、NVHL動物は応答に損なわれた（「セット」）タスク。Bは、しかし、NVHL動物は視覚的な合図（「シフト」）タスク上の基準に到達するためにシャムスよりもはるかに多くの臨床試験を必要とした。C、「シフト」の日にエラー。 NVHL動物は偽動物よりも多くの固執のエラーをしたが、退行または強化決してエラーで差は認められなかった。 *、P &lt;シャム対0.05。この図は、Placek らから変更されている。21 <img alt="図6" src="/files/ftp_upload/52387/52387fig6highres.jpg" /> 逆転学習上のNVHL減損の図6.欠如。 <stro&gt; A ngを、B、NVHLと偽動物は、初期応答学習課題（「セット」）、または応答逆転のいずれかを獲得する能力に差は認められなかった。C、D、NVHL動物は両方に反応するシャムスより遅かった「設定」と「逆転」タスク。この図は、Placek らから変更されている。21 最後に、パイロットテストが点灯刺激光の反対側にレバーを押すように、 すなわち 、動物はキュータスクの反転を学ぶことが事実上できないことを示した。試験した6匹の動物のうち5つが基準に達することなく450逆転裁判（3日間）を完了し、第6動物は、418試験（ブレイディ、未発表の観察、データは示していない）が必要。刺激ライトはそれが非常に困難ラットは彼らから離れて応答する直接できるようにするために非常に顕著で魅力的な手がかりであるので、これは可能性があります。したがって、この試験シーケンスはrecoのではないmmended。

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Operant Procedures for Assessing Behavioral Flexibility in Rats

The ability to assess executive functions such as behavioral flexibility in rats is useful for investigating the neurobiology of cognition in both intact animals and disease models. Here we describe automated tasks for assessing strategy shifting and reversal learning, which are particularly sensitive to disruptions in prefrontal cortical networks.

ラットの行動の柔軟性を評価するためのオペラント手順

Executive functions consist of multiple high-level cognitive processes that drive rule generation and behavioral selection. An emergent property of these ...

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Research

JoVE Journal

Behavior

20.7K ビュー.  St. Mary's College of Maryland. The ability to assess executive functions such as behavioral flexibility in rats is useful for investigating the neurobiology of cognition in both intact animals and disease models. Here we describe automated tasks for assessing strategy shifting and reversal learning, which are particularly sensitive to disruptions in prefrontal cortical networks. 

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A Fully Automated Rodent Conditioning Protocol for Sensorimotor Integration and Cognitive Control Experiments

Rodents have been traditionally used as a standard animal model in laboratory experiments involving a myriad of sensory, cognitive, and motor tasks. Higher cognitive functions that require precise control over sensorimotor responses such as decision-making and attentional modulation, however, are typically assessed in nonhuman primates. Despite the richness of primate behavior that allows multiple variants of these functions to be studied, the rodent model remains an attractive, cost-effective alternative to primate models. Furthermore, the ability to fully automate operant conditioning in rodents adds unique advantages over the labor intensive training of nonhuman primates while studying a broad range of these complex functions.
Here, we introduce a protocol for operantly conditioning rats on performing working memory tasks. During critical epochs of the task, the protocol ensures that the animal's overt movement is minimized by requiring the animal to 'fixate' until a Go cue is delivered, akin to nonhuman primate experimental design. A simple two alternative forced choice task is implemented to demonstrate the performance. We discuss the application of this paradigm to other tasks.

A fully automated protocol for rodent operant conditioning is proposed. The protocol relies on precise temporal control of behavioral events to investigate the extent to which this control influences neural activity underlying sensorimotor integration and cognitive control experiments.

感覚統合と認知制御実験のための完全に自動化されたげっ歯類エアコンプロトコル

Rodents have been traditionally used as a standard animal model in laboratory experiments involving a myriad of sensory, cognitive, and motor tasks. ...

行動学

The Attentional Set Shifting Task: A Measure of Cognitive Flexibility in Mice

Cognitive impairment, particularly involving dysfunction of circuitry within the prefrontal cortex (PFC), represents a core feature of many neuropsychiatric and neurodevelopmental disorders, including depression, post-traumatic stress disorder, schizophrenia and autism spectrum disorder. Deficits in cognitive function also represent the most difficult symptom domain&#160;to successfully treat, as serotonin reuptake inhibitors and tricyclic antidepressants have only modest effects. Functional neuroimaging studies and postmortem analysis of human brain tissue implicate the PFC as being a primary region of dysregulation in patients with these disorders. However, preclinical behavioral assays used to assess these deficits in mouse models which can be readily manipulated genetically and could provide the basis for studies of new treatment avenues have been underutilized. Here we describe the adaptation of a behavioral assay, the attentional set shifting task (AST), to be performed in mice to assess prefrontal cortex mediated cognitive deficits. The neural circuits underlying behavior during the AST are highly conserved across humans, nonhuman primates and rodents, providing excellent face, construct and predictive validity.

The goal of this protocol is to perform a behavioral assay such as the attentional set shifting task (AST) to assess prefrontal cortex-mediated cognitive flexibility in mice.

注意のセットシフトタスク：マウスにおける認知の柔軟性の測定

Cognitive impairment, particularly involving dysfunction of circuitry within the prefrontal cortex (PFC), represents a core feature of many ...

An Operant Intra-/Extra-dimensional Set-shift Task for Mice

Alterations in executive control and cognitive flexibility, such as attentional set-shifting abilities, are core features of several neuropsychiatric diseases. The most widely used neuropsychological tests for the evaluation of attentional set-shifting in human subjects are the Wisconsin Card Sorting Test (WCST) and the CANTAB Intra-/Extra-dimensional set shift task (ID/ED). These tasks have proven clinical relevance and have been modified and successfully adapted for research in animal models. However, currently available tasks for rodents present several limitations, mainly due to their manual-based testing procedures, which are hampering translational advances in psychiatric medicine. To overcome these limitations and to better mimic the original version in primates, we present the development of a novel operant-based two-chamber ID/ED "Operon" task for rodents. We demonstrated the effectiveness of this novel task to measure different facets of cognitive flexibility in mice including attentional set formation and shifting, and reversal learning. Moreover, we show the high flexibility of this task in which three different perceptual dimensions can be manipulated with a high number of stimuli cues for each dimension. This novel ID/ED Operon task can be an effective preclinical tool for drug testing and/or large genetic screening relevant to the study of executive dysfunction and cognitive symptoms found in psychiatric disorders.

Attentional set-shifting cognitive abnormalities are a core feature of many psychiatric diseases. Here, we present the development of a novel automatic system for the effective study of attentional set-shifting abilities, executive functions and other cognitive abilities in mice with high translational validity to human studies.

マウス用オペラントイントラ/エクストラ次元セットシフトタスク

Alterations in executive control and cognitive flexibility, such as attentional set-shifting abilities, are core features of several neuropsychiatric ...

Pavlovian Conditioned Approach Training in Rats

Cues that are contingently paired with unconditioned, rewarding stimuli can acquire rewarding properties themselves through a process known as the attribution of incentive salience, or the transformation of neutral stimuli into attractive, &#34;wanted&#39; stimuli capable of motivating behavior. Pavlovian conditioned approach (PCA) develops after the response-independent presentation of a conditioned stimulus (CS; e.g., a lever) that predicts the delivery of an unconditioned stimulus (US; e.g., a food pellet) and can be used to measure incentive salience. During training, three patterns of conditioned responses (CRs) can develop: sign-tracking behavior (CS-directed CR), goal-tracking behavior (US-directed CR), and an intermediate response (both CRs). Sign-trackers attribute incentive salience to reward-related cues and are more vulnerable to cue-induced reinstatement of drug-seeking as well as other addiction-related behaviors, making PCA a potentially valuable procedure for studying addiction vulnerability. Here, we describe materials and methods used to elicit PCA behavior from rats as well as analyze and interpret PCA behavior in individual experiments.

Here, we present a protocol to elicit Pavlovian conditioned approach behavior in rats. This procedure can be used to measure individual differences in the tendency to approach and attribute incentive salience to reward-related cues and investigate addiction vulnerability.

ラットにおけるパブロフ馴化アプローチトレーニング

Cues that are contingently paired with unconditioned, rewarding stimuli can acquire rewarding properties themselves through a process known as the ...

The Rodent Psychomotor Vigilance Test (rPVT): A Method for Assessing Neurobehavioral Performance in Rats and Mice

The human Psychomotor Vigilance Test (PVT) is a widely used procedure for measuring changes in fatigue and sustained attention. The present article describes a rodent version of the PVT&#8212;termed the &#34;rPVT&#34;&#8212;that measures similar aspects of attention (i.e., performance accuracy, motor speed, premature responding, and lapses in attention). Data are presented that demonstrate both the short- and long-term usefulness of the rPVT when employed with laboratory rats. Rats easily learn the rPVT, and learning to perform the basic procedure takes less than two weeks of training. Once acquired, rat performances in the rPVT show a high degree of similarity to these same performance measures in the human PVT, including similarities in, lapses in attention, reaction times, vigilance decrements across session time (i.e., the human &#34;time-on-task&#34; effects), and the response-stimulus interval (RSI) effect described for humans. Thus the rPVT can be an extremely valuable tool for assessing the effects of a wide range of variables on sustained attention quite similar to human PVT performances, and thus can be useful for developing novel treatments for neurobehavioral dysfunctions.

The Rodent Psychomotor Vigilance Test rPVT: A Method for Assessing Neurobehavioral Performance in Rats and Mice

A rat version of the human Psychomotor Vigilance Test (PVT) is described that measures aspects of attention similar to those measured with the human PVT, including aspects of human vigilance such as performance accuracy, motor speed, premature responding, and lapses in attention.

げっ歯類精神運動警戒試験（rPVT）：ラットとマウスの神経行動のパフォーマンスを評価するための方法

The human Psychomotor Vigilance Test (PVT) is a widely used procedure for measuring changes in fatigue and sustained attention. The present article ...

New Variations for Strategy Set-shifting in the Rat

Behavioral flexibility is crucial for survival in changing environments. Broadly defined, behavioral flexibility requires a shift of behavioral strategy based on a change in governing rules. We describe a strategy set-shifting task that requires an attentional shift from one stimulus dimension to another. The paradigm is often used for testing cognitive flexibility in primates. However, the rodent version has not been as extensively developed. We have recently extended an established set-shifting task in the rat1 by requiring attention to different stimuli according to context. All the experimental conditions required animals to choose either a left or right lever. Initially, all animals had to choose on the basis of the location of the lever. Subsequently, a change in the rule occurred, which required a shift in set from location-based rule to a rule in which the correct lever was indicated by a light cue. We compared performance on three different versions of the task, in which the light stimulus was either novel, previously relevant, or previously irrelevant. We found that specific neurochemical lesions selectively impaired the ability to make particular types of set shift as measured by the performance on the different versions of the task.

Set-shifting, a form of behavioral flexibility, requires an attentional shift from one stimulus dimension to another. We extended an established rodent set-shifting task1 by requiring attention to different stimuli according to context. The task was combined with specific lesions to identify neuron subtypes underlying a successful shift.

ラットにおける戦略セット・シフトのための新しいバリエーション

Behavioral flexibility is crucial for survival in changing environments. Broadly defined, behavioral flexibility requires a shift of behavioral strategy ...

The Knob Supination Task: A Semi-automated Method for Assessing Forelimb Function in Rats

Tasks that accurately measure dexterity in animal models are critical to understand hand function. Current rat behavioral tasks that measure dexterity largely use video analysis of reaching or food manipulation. While these tasks are easy to implement and are robust across disease models, they are subjective and laborious for the experimenter. Automating traditional tasks or creating new automated tasks can make the tasks more efficient, objective, and quantitative. Since rats are less dexterous than primates, central nervous system (CNS) injury produces more subtle deficits in dexterity, however, supination is highly affected in rodents and crucial to hand function in primates. Therefore, we designed a semi-automated task that measures forelimb supination in rats. Rats are trained to reach and grasp a knob-shaped manipulandum and turn the manipulandum in supination to receive a reward. Rats can acquire the skill within 20 &plusmn; 5 days. While the early part of training is highly supervised, much of the training is done without direct supervision. The task reliably and reproducibly captures subtle deficits after injury and shows functional recovery that accurately reflects clinical recovery curves. Analysis of data is performed by specialized software through a graphical user interface that is designed to be intuitive. We also give solutions to common problems encountered during training, and show that minor corrections to behavior early in training produce reliable acquisition of supination. Thus, the knob supination task provides efficient and quantitative evaluation of a critical movement for dexterity in rats.

This manuscript describes a semi-automated task that quantifies supination in rats. Rats reach, grasp, and supinate a spherical manipulandum. The rat is rewarded with a pellet if the turn angle exceeds a criterion set by the user. This task increases throughput, sensitivity to injury, and objectivity compared to traditional tasks.

ノブ外タスク: ラットの前肢関数を評価するための半自動メソッド

Tasks that accurately measure dexterity in animal models are critical to understand hand function. Current rat behavioral tasks that measure dexterity ...

Three Laboratory Procedures for Assessing Different Manifestations of Impulsivity in Rats

The present article provides a guide for the conduction and analysis of three conditioning-based protocols to evaluate impulsivity in rats. Impulsivity is a meaningful concept because it is associated with psychiatric conditions in humans and with maladaptive behavior in non-human animals. It is believed that impulsivity is composed of separate factors. There are laboratory protocols devised to assess each of these factors using standardized automated equipment. Delay discounting is associated with the incapacity to be motivated by delayed outcomes. This factor is evaluated through intertemporal choice protocols, which consist&#160;of presenting the individual with a choice situation involving an immediate reward and a larger but delayed reward. Response inhibition deficit is associated with the incapacity to withhold prepotent responses. Differential reinforcement of low rates (DLR) and feature-negative discrimination protocols assess the response inhibition deficit factor of impulsivity. The former imposes a condition to a motivated individual in which most wait a minimum period of time for a response to be rewarded. The latter evaluates the capacity of individuals to refrain from food seeking responses when a signal of the absence of food is presented. The purpose of these protocols is to construct an objective quantitative measure of impulsivity, which serves to make cross-species comparisons, allowing the possibility of translational research. The advantages of these particular protocols include their easy set-up and application, which stems from the relatively small amount of equipment needed and the automated nature of these protocols.

We present three protocols that assess different forms of impulsivity in rats and other small mammals. Intertemporal choice procedures evaluate the tendency to discount the value of delayed outcomes. Differential reinforcement of low rates and feature-negative discrimination evaluate response inhibition capacity with and without punishment for inappropriate responses, respectively.

ラットにおける衝動性の異なる症状を評価するための 3 つの検査

The present article provides a guide for the conduction and analysis of three conditioning-based protocols to evaluate impulsivity in rats. Impulsivity is ...

Assessment of Stress Effects on Cognitive Flexibility using an Operant Strategy Shifting Paradigm

Stress affects cognitive function. Whether stress enhances or impairs cognitive function depends on several factors, including the 1) type, intensity, and duration of the stressor; 2) type of cognitive function under study; and 3) timing of the stressor in relation to learning or executing the cognitive task. Furthermore, sex differences among the effects of stress on cognitive function have been widely documented. Described here is an adaptation of an automated operant strategy shifting paradigm to assess how variations in stress affect cognitive flexibility in male and female Sprague Dawley rats. Specifically, restraint stress is used before or after training in this operant-based task to examine how stress affects cognitive performance in both sexes. Particular brain areas associated with each task in this automated paradigm have been well-established (i.e., the medial prefrontal cortex and orbitofrontal cortex). This allows for targeted manipulations during the experiment or the assessment of particular genes and proteins in these regions upon completion of the paradigm. This paradigm also allows for the detection of different types of performance errors that occur after stress, each of which has defined neural substrates. Also identified are distinct sex differences in perseverative errors after a repeated restraint stress paradigm. The use of these techniques in a preclinical model may reveal how stress affects the brain and impairs cognition in psychiatric disorders, such as post-traumatic stress disorder (PTSD) and major depressive disorder (MDD), which display marked sex differences in prevalence.

Stressful life events impair cognitive function, increasing the risk of psychiatric disorders. This protocol illustrates how stress affects cognitive flexibility using an automated operant strategy shifting paradigm in male and female Sprague Dawley rats. Specific brain areas underlying particular behaviors are discussed, and translational relevance of results are explored.

オペラ戦略シフトパラダイムを用いた認知の柔軟性に対するストレス効果の評価

Stress affects cognitive function. Whether stress enhances or impairs cognitive function depends on several factors, including the 1) type, intensity, and ...

Gathering Self-Initiated Rat Behavioral Data to Characterize Post-Stroke Deficits

Behavioral testing in rat models is frequently utilized for diverse purposes, including psychological, biomedical, and behavioral research. Many traditional approaches involve individual, one-on-one testing sessions between a single researcher and each animal in an experiment. This setup can be very time consuming for the researcher, and their presence may impact the behavioral data in unwanted ways. Additionally, traditional caging for rat research imposes a lack of enrichment, exercise, and socialization that would normally be typical for the species, and this context may also skew the results of behavioral data. Overcoming these limitations may be worthwhile for several research applications, including the study of acquired brain injury. Here, an example method is presented for automatically training and testing individual rat behavior in a colony cage without the presence of humans. Radio frequency identification can be utilized to tailor sessions to the individual rat. The validation of this system occurred in the example context of measuring skilled forelimb motor performance before and after stroke. Traditional characteristics of post-stroke behavioral impairments and novel measures enabled by the system are measured, including success rate, various aspects of pull force, bout analysis, initiation rate and patterns, session duration, and circadian patterns. These variables can be collected automatically with few limitations; though the apparatus removes experimental control of exposure, timing and practice, the validation produced reasonable consistency in these variables from animal to animal.

A system for acquiring data from self-initiated individual behavior sessions within a social colony cage setting is presented. The efficacy of this system is demonstrated using an automated skilled reach assessment, enabling the characterization of post-stroke motor impairments, potential behavioral alterations related to motivation, circadian variations, and other innovative dependent variables.