過去30年間、ハ・ヒョンジュン教授のグループはアジリジン化学を研究し、窒素含有価値分子を不斉に合成する手法を開発してきました。この視覚的実験では、エナンチオピュアジリジン-2カルボキシレートの合成と、ビエマミドB、D、およびエピアロイソムスカリンアルカロイドの合成への応用をここで示す。この方法は、選択的結晶化プロセスを介して大規模に2Rおよび2Sアジリジン−2カルボキシレートの両方の鏡像異性L−メタノールエステルの調製を示す。
この視覚実験では、エナンチオピュアジリジン-2カルボキシレートの作製と、ビエマミドB、D、およびエピアロイソムスカリンアルカロイドの合成への応用を示した。この論文のプロトコルは、結晶化、ろ過、カラムクロマトグラフィープロセスなどの簡単なステップを含む、非活性化アジリジンを大規模に調製する簡単な方法です。窒素雰囲気下でオーブン乾燥した250ミリリットルの二つ口丸底フラスコに2,3-ジブロモプロパンL-メタノールエステル1Aと磁気攪拌子を加えることから始めます。
気密シリンジを使用して、60ミリリットルの無水アセトニトリルを反応フラスコに加える。次いで、反応混合物を氷浴上で摂氏0度で冷却し、反応混合物を5分間撹拌する。反応混合物に炭酸カリウムを同温度で加え、30分間攪拌し続ける。
次に、室温で2R-フェニルエチルアミンを滴下し、反応混合物を12時間撹拌する。その後、溶離液として9:1容量のヘキサン酢酸エチルを用いて薄層クロマトグラフィーで反応の進行をモニターする。反応が完了したら、混合物をろ紙でろ過し、有機ろ過液に水を加えます。
分離漏斗を用いて有機層をジエチルエーテルで2回抽出する。合わせた有機抽出物を7.5グラムの無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ロータリーエバポレーターを用いて有機抽出物を真空中で濃縮し、両方の異性体を含むジアステレオマーキラルアジリジンの粗混合物を得る。次に、70ミリリットルのメタノール中のキラルアジリジンL-メタノールエステル1誘導体の粗混合物8.7グラムをオーブン乾燥した250ミリリットルの単口丸底フラスコに加える。
次いで、温水浴を用いて反応混合物を摂氏70度まで温め、固体結晶が形成されるまで反応混合物を摂氏マイナス10度で冷却する。固体化合物をろ紙でろ過し、2.2グラムのR、1R、2S、5R、2-イソプロピル 5-メチルシクロヘキシル、1R1-フェニルエチルアジリジン-2-カルボキシレートエステルを得、ろ液溶液をロータリーエバポレーターを用いて再び真空中で濃縮した。残りの反応混合物を50ミリメートルのエタノールに溶解した後、マイナス10°Cで再結晶化して、1.2グラムのR,1R,2S,5R 2-イソプロピル,5-メチルシクロヘキシル-1R1-フェニルエチルアジリジン-2カルボキシレートを得、このときメタノールと同様に他のアルコール-エタノールを使用する。
次いで、再結晶化生成物をろ紙でろ過し、残りの粗5.3グラムのろ液溶液をロータリーエバポレーターを使用して真空中で完全に濃縮する。次いで、残りの反応液をマイナス15°Cに保ちながら50ミリリットルのペンタン炭化水素溶媒を加え、ほぼ1.9グラムの固体化合物であるS,1R,2S,5R,2-イソプロピル-5-メトシクロヘキシル-1-フェニルエチルアジリジン-2カルボキシレートエステルを得る。結晶の準備ができたら、ロータリーエバポレーターを使用して溶液を真空中で再び濃縮し、30ミリリットルのペンタン炭化水素溶媒に溶解する。
マイナス15°Cで再度再結晶化して、8グラムのS、1R、2S、5R2−イソプロピル、5−メトシクロヘキシル1R1−フェニルエチルアジリジン−2カルボキシレートエステル2つの素数を得た。窒素雰囲気下、オーブン乾燥した、25ミリリットル、二口、丸底フラスコにR、1R1、2S、5R、2R、2R、イソプロピル、2R、メトシクロヘキシル、1R1-フェニルエチルアジリジン-2カルボキシレートおよび磁気攪拌子を加える。気密シリンジを用いて反応フラスコに1.8ミリリットルのエタノールを加え、室温で撹拌する。
その後、炭酸カリウムを加え、室温で2日間攪拌し、薄層クロマトグラフィーを用いて反応の進行をモニターする。反応終了後、混合物をろ紙でろ過し、有機ろ液に水を加えます。分離漏斗を用いて、有機層をジクロロメタンで2回抽出する。
合わせた有機抽出物を3グラムの無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ロータリーエバポレーターを使用して真空中で濃縮する。次に、粗生成物をシリカゲル上の順相カラムクロマトグラフィーにより精製し、R−エチル−1−R1−フェニルエチルアジリジン−2カルボキシレートの純粋な生成物を得た。アジド開環化合物を合成するために、500ミリグラムのキラルS−エチル1R1−フェニルエチルアジリジン−2カルボキシレートおよび磁気攪拌子を、開放雰囲気下でオーブン乾燥した50ミリリットルの二つ口丸底フラスコに移す。
次いで、反応混合物に50%エタノール水溶液を加える。反応混合物を摂氏0度に冷却した後、濃硫酸を滴下してpHを4.0に維持し、5分間撹拌する。次に、反応混合物を同温度で10分間攪拌しながらアジ化ナトリウムを加え、次いで室温で昇温した。
次いで、室温で触媒として塩化アルミニウム六水和物を添加し、さらに3時間撹拌させる。薄層クロマトグラフィーを使用して反応の進行を監視し、20ミリリットルの飽和炭酸水素ナトリウムの2つの部分で反応混合物をクエンチする。次いで、粗混合物をエタノールでセライトパッド上で濾過し、ロータリーエバポレーターを用いて反応混合物を真空中で濃縮する。
有機層を分離漏斗を用いてジクロロメタンで2回抽出する。合わせた有機層を5グラムの無水硫酸ナトリウムで5分間乾燥させる。ロータリーエバポレーターを用いて粗有機層を真空中で濃縮し、粗アジド生成物を得た。
粗生成物をシリカゲル上の順相カラムクロマトグラフィーで精製し、40%酢酸エチルまたはヘキサンで溶出し、490ミリグラムのアジド開口化合物を粘性液体として得た。2,3−ジブロモプロパンL−メチルエステルおよび1R−フェニルエチルアミンは、R、1R、2S、5R、2−イソプロピル−5−メトシクロヘキシル1R1フェニルエチルアジリジン−2カルボイレートおよびS、1R、2S,5R−イソプロピル−5−メトシクロヘキシル1R1フェニルエチルアジリジン−2カルボキシレートのジアステレオマー混合物の形成をもたらす。メタノールは、R、1R、2S、5R、2−イソプロピルメトシクロヘキシル1R1フェニルエチルアジリジン−2カルボキシレートの鏡像異性形態を生じさせ、N−ペンタンは、S、1R、2S、5R、2−イソプロピル−5−メトシクロヘキシル1R1フェニルエチルアジリジン−2カルボキシレートを生じる。
炭酸マグネシウムまたは炭酸カリウムのいずれかとメタノールおよびエタノールなどのアルコールとのエステル交換は、キラルアジリジン-2カルボキシレートの対応するアルキルエステルを生じ、逐次反応によるアジド求核剤を介したエチル2Sアジリジン-2カルボキシレートのレジオ選択的開環は、ビエマミドBおよびビエマミドD.Stereo選択的向山アルドール反応の全合成をもたらすキラルアジリジン-2カルボキシルアルデヒドおよびシリルエノールエーテルの反応、付加物およびその位置エノールエーテルおよび 立体選択的形質転換は、エピアロ - イソムスカリンを差し引いた。我々は、選択的結晶化プロセスを介して、2Rおよび2Sアジリジン-2カルボキシレートのエナンチオピュアメチルおよびエステルの両方を大規模に調製することに成功した。エナンチオ純粋なアジリジン-2カルボキシレートを製造した後、ここでは、ビエマミドB、D、およびエピアロイソムスカリンアルカロイドの全合成に対するその用途を示した。
