Au cours des 30 dernières années, le groupe du professeur Hyun-Joon Ha a étudié la chimie de l’aziridine et développé la synthèse de molécules précieuses contenant de l’azote de manière asymétrique. Dans cette expérience visuelle, nous montrons ici la synthèse du carboxylate d’énantiopure aziridine-2 et son application pour la synthèse des alcaloïdes biémamide B, D et épiallo-isomuscarine. Cette méthode montre la préparation à la fois de l’ester de L-méthanol énantiopure de 2R et du carboxylate d’aziridine-2 2S à grande échelle via un processus de cristallisation sélective.
Dans cette expérience visuelle, nous avons montré la fabrication du carboxylate d’énantiopure aziridine-2 et son application pour la synthèse des alcaloïdes biémamide B, D et épiallo-isomuscarine. Le protocole de cet article est une méthode facile pour préparer des aziridines non activées à grande échelle, qui comprend des étapes simples comme la cristallisation, la filtration et le processus de chromatographie sur colonne. Commencez par ajouter 2, 3-dibromopropane L-méthanol ester 1A et une barre d’agitation magnétique dans une fiole à fond rond de 250 millilitres, séchée au four, à deux cols, sous atmosphère d’azote.
Utilisez une seringue hermétique pour ajouter 60 millilitres d’acétonitrile anhydre à la fiole de réaction. Ensuite, refroidissez le mélange réactionnel à zéro degré Celsius sur un bain de glace et remuez le mélange réactionnel pendant cinq minutes. Ajouter le carbonate de potassium dans le mélange réactionnel à la même température et continuer à remuer pendant 30 minutes.
Ensuite, ajoutez la 2R-phényléthylamine par goutte à température ambiante et laissez le mélange réactionnel remuer pendant 12 heures. Ensuite, surveillez la progression de la réaction avec la chromatographie sur couche mince en utilisant 9:1 volume par volume d’acétate d’hexane éthyle comme éluant. Une fois la réaction terminée, filtrer le mélange sur un papier filtre et ajouter de l’eau dans le filtrat organique.
Extraire la couche organique avec de l’éther diéthylique deux fois à l’aide d’un entonnoir de séparation. Après séchage des extraits organiques combinés sur 7,5 grammes de sulfate de sodium anhydre, concentrez l’extrait organique sous vide à l’aide d’un évaporateur rotatif pour obtenir un mélange brut d’aziridine chirale diastéréomérique contenant les deux isomères. Ensuite, ajoutez 8,7 grammes du mélange brut de dérivé de l’ester 1 de l’aziridine laziridine chirale dans 70 millilitres de méthanol dans une fiole à fond rond de 250 millilitres séchée au four.
Ensuite, réchauffez le mélange réactionnel jusqu’à 70 degrés Celsius à l’aide d’un bain d’eau chaude et refroidissez le mélange réactionnel à moins 10 degrés Celsius jusqu’à ce que des cristaux solides se forment. Filtrer le composé solide sur un papier filtre pour obtenir 2,2 grammes d’ester de carboxylate R, 1R, 2S, 5R, 2-isopropyl 5-méthyl-cyclohexyle, 1R1 phényléthyl aziridine-2 et concentrer à nouveau la solution de filtrat sous vide à l’aide d’un évaporateur rotatif. Après avoir dissous le mélange réactionnel restant dans 50 millimètres d’éthanol, recristalliser à moins 10 degrés Celsius pour obtenir 1,2 gramme de R, 1R, 2S, 5R 2-isopropyl 5-méthyl-cyclohexyl 1R1 phényléthyl aziridine-2 carboxylate et utiliser l’autre alcool-éthanol de la même manière que le méthanol à ce moment-là.
Filtrer ensuite le produit recristallisé sur un papier filtre et concentrer complètement les 5,3 grammes bruts restants de solution de filtrat sous vide à l’aide d’un évaporateur rotatif. Ensuite, ajoutez 50 millilitres d’un solvant d’hydrocarbure pentane tout en maintenant la solution réactionnelle restante à moins 15 degrés Celsius et un composé solide de près de 1,9 gramme de S, 1R, 2S, 5R, 2-isopropyl 5-methocyclohexyl 1-phenylethyl aziridine-2 carboxylate ester est obtenu. Une fois les cristaux prêts, concentrer à nouveau la solution sous vide à l’aide d’un évaporateur rotatif et la dissoudre dans 30 millilitres d’un solvant hydrocarboné pentane.
Recristalliser à nouveau à moins 15 degrés Celsius pour obtenir 8 grammes de S, 1R, 2S, 5R 2-isopropyle, 5-méthomyloxyl 1R1 phényléthyl aziridine-2 carboxylate ester deux premiers. Ajouter R, 1R, 2S, 5R, 2-isopropyl 5-méthomyloxyl 1R1 phényléthyl aziridine-2 carboxylate et une barre d’agitation magnétique dans une fiole à fond rond de 25 millilitres, à deux cols, séchée au four, sous atmosphère d’azote. Ajouter 1,8 millilitre d’éthanol à la fiole réactionnelle à l’aide d’une seringue hermétique et remuer à température ambiante.
Ensuite, ajoutez du carbonate de potassium et laissez-le remuer à température ambiante pendant deux jours et surveillez la progression de la réaction à l’aide de la chromatographie sur couche mince. Une fois la réaction terminée, filtrer le mélange sur du papier filtre et ajouter de l’eau dans le filtrat organique. À l’aide d’un entonnoir de séparation, extraire la couche organique avec du dichlorométhane deux fois.
Après avoir séché les extraits organiques combinés sur trois grammes de sulfate de sodium anhydre, utilisez un évaporateur rotatif pour se concentrer sous vide. Ensuite, purifier le produit brut par chromatographie sur colonne en phase normale sur gel de silice pour obtenir un produit pur de carboxylate de R-éthyl-1 R1 phényléthyl-aziridine-2. Pour synthétiser un composé ouvert à l’azide, transférer 500 milligrammes de carboxylate chiral de S-éthyle 1R1 phényléthyl aziridine-2 et une barre d’agitation magnétique dans une fiole à fond rond de 50 millilitres, à deux cols, séchée au four, sous atmosphère ouverte.
Ensuite, ajoutez de l’éthanol aqueux à 50% au mélange réactionnel. Après avoir refroidi le mélange réactionnel à zéro degré Celsius, ajouter par goutte d’acide sulfurique concentré pour maintenir un pH de 4,0 et remuer pendant cinq minutes. Ensuite, ajoutez l’azoture de sodium en remuant le mélange réactionnel pendant 10 minutes à la même température, puis réchauffez à température ambiante.
Ensuite, ajoutez du chlorure d’aluminium hexahydraté comme catalyseur à température ambiante et laissez remuer pendant trois heures supplémentaires. Surveiller la progression de la réaction à l’aide de la chromatographie sur couche mince et éteindre le mélange réactionnel avec deux portions de 20 millilitres de bicarbonate de sodium saturé. Ensuite, filtrez le mélange brut sur un tampon de célite avec de l’éthanol et concentrez le mélange réactionnel sous vide à l’aide d’un évaporateur rotatif.
Extraire la couche organique de dichlorométhane deux fois à l’aide d’un entonnoir de séparation. Sécher la couche organique combinée sur cinq grammes de sulfate de sodium anhydre pendant cinq minutes. Concentrez la couche organique brute sous vide à l’aide d’un évaporateur rotatif pour obtenir un produit d’azoture brut.
Purifier le produit brut par chromatographie sur colonne en phase normale sur gel de silice en éluant avec de l’acétate d’éthyle ou de l’hexane à 40 % pour obtenir 490 milligrammes de composé ouvert à l’azoture sous forme de liquide visqueux. Le 2,3-dibromopropane L-méthyl ester et la 1R-phényléthylamine conduisent à la formation d’un mélange diastéréomérique de R, 1R, 2S, 5R, 2-isopropyl 5-méthomyloxyl 1R1 phényléthyl aziridine-2 carboylate et de S, 1R, 2S, 5R 2-isopropyl 5-méthylcyclohexyl 1R1 phényléthyl aziridine-2 carboxylate. Le méthanol donne lieu à des formes énantiopures de R, 1R, 2S, 5R, 2-isopropyl methocyclohexyl 1R1 phényléthyl aziridine-2 carboxylate, et le N-pentane donne naissance à S, 1R, 2S, 5R, 2-isopropyl 5-methocyclohexyl 1R1 phényléthyl aziridine-2 carboxylate.
La transestérification à l’aide de carbonate de magnésium ou de potassium avec des alcools tels que le méthanol et l’éthanol a donné un ester alkylique correspondant des carboxylates d’aziridine-2 chirale L’ouverture du cycle sélectif Regio du carboxylate d’aziridine-2 d’aziridine-2 via l’azide nucléophile par des réactions séquentielles conduit à la synthèse totale du biémamide B et du biémamide D.La réaction stéréo-sélective de Mukaiyama aldol de l’aldéhyde carboxylique de l’aziridine-2 chiral et de l’éther énol de silyle donne un adduit et son régio-et les transformations stéréo-sélectives ont donné moins l’épiallo-isomuscarine. Nous avons réussi à préparer à la fois un méthyle énantiopure et un ester de carboxylates d’aziridine-2 2R et 2S à grande échelle via un processus de cristallisation sélective. Après avoir fabriqué des carboxylates d’énantiopure aziridine-2, nous avons montré ici son application pour la synthèse totale des alcaloïdes bémamide B, D et épiallo-isomuscarine.
