지난 30년 동안 하 현준 교수의 그룹은 아지리딘 화학을 연구하고 비대칭 방식으로 질소 함유 유가 분자의 합성을 개발했다. 이 시각적 실험에서, 우리는 여기서 거울상 순수 아지리딘-2 카르복실레이트의 합성과 비에마미드 B, D 및 에피알로-이소무스카린 알칼로이드의 합성에 대한 이의 응용을 보여준다. 이 방법은 선택적 결정화 공정을 통해 대규모로 2R 및 2S 아지리딘-2 카르복실레이트의 거울상 순수 L-메탄올 에스테르 둘 다의 제조를 보여준다.
이 시각적 실험에서, 우리는 거울상 순수 아지리딘-2 카르복실레이트의 제조와 비엠아미드 B, D 및 에피알로-이소무스카린 알칼로이드의 합성에 대한 이의 응용을 보여주었다. 이 논문의 프로토콜은 결정화, 여과 및 컬럼 크로마토그래피 공정과 같은 간단한 단계를 포함하는 비활성화되지 않은 아지리딘을 대규모로 제조하는 쉬운 방법입니다. 먼저 질소 분위기 하에서 2,3-디브로모프로판 L-메탄올 에스테르 1A 및 자기 교반 막대를 오븐 건조된, 250밀리리터, 2구, 둥근바닥 플라스크에 첨가함으로써 시작한다.
밀폐 주사기를 사용하여 60 밀리리터의 무수 아세토니트릴을 반응 플라스크에 첨가하십시오. 이어서, 반응 혼합물을 빙욕 상에서 섭씨 영도에서 냉각시키고 반응 혼합물을 다섯 분 동안 교반한다. 탄산칼륨을 동일한 온도에서 반응 혼합물에 넣고 30분 동안 교반을 유지한다.
다음으로, 2R-페닐에틸아민을 실온에서 적가하고, 반응 혼합물을 12시간 동안 교반시킨다. 그 후, 용리액으로서 9:1 부피 바이 부피의 헥산 에틸 아세테이트를 사용하여 박층 크로마토그래피로 반응의 진행을 모니터링한다. 반응이 완료되면 혼합물을 여과지 위에 여과하고 유기 여액에 물을 첨가하십시오.
분리깔때기를 이용하여 디에틸에테르로 유기층을 두 번 추출한다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 7.5 그램 이상 건조시킨 후, 유기 추출물을 회전 증발기를 사용하여 진공하에 농축시켜 두 이성질체를 모두 함유하는 부분입체이성질체 키랄 아지리딘의 조질 혼합물을 얻었다. 다음에, 70 밀리리터의 메탄올 중의 키랄 아지리딘 L-메탄올 에스테르 1 유도체의 조질 혼합물 8.7 그램을 오븐 건조된, 250 밀리리터, 단목, 둥근바닥 플라스크에 첨가한다.
이어서, 온수 욕조를 사용하여 반응 혼합물을 섭씨 70도까지 가온하고, 고체 결정이 형성될 때까지 반응 혼합물을 영하 10도에서 냉각시킨다. 고체 화합물을 여과지 위로 여과하여 2.2 그램의 R, 1R, 2S, 5R, 2-이소프로필 5-메틸시클로헥실, 1R1 페닐에틸아지리딘-2 카르복실레이트 에스테르를 얻고, 여액 용액을 다시 회전증발기를 이용하여 진공하에 농축한다. 나머지 반응 혼합물을 50 밀리미터의 에탄올에 용해시킨 후, 영하 10도에서 재결정화하여 1.2 그램의 R, 1R, 2S, 5R2-이소프로필 5-메틸사이클로헥실 1R1 페닐에틸 아지리딘-2 카르복실레이트를 수득하고, 이때 메탄올과 동일한 방법으로 다른 알코올 에탄올을 사용한다.
이어서, 재결정화된 생성물을 여과지 위에 여과하고, 나머지 5.3 그램의 여액 용액을 회전식 증발기를 사용하여 진공하에 완전히 농축시킨다. 이어서, 나머지 반응 용액을 영하 15도에서 유지하면서 펜탄 탄화수소 용매 50 밀리리터를 첨가하고, 거의 1.9 그램의 고체 화합물 S, 1R, 2S, 5R, 2-이소프로필 5-메토시클로헥실 1-페닐에틸 아지리딘-2 카르복실레이트 에스테르를 수득한다. 결정이 준비되면 회전 증발기를 사용하여 용액을 진공에서 다시 농축시키고 30 밀리리터의 펜탄 탄화수소 용매에 용해시킵니다.
영하 15도에서 다시 재결정화하여 8 그램의 S, 1R, 2S, 5R2-이소프로필, 5-메토시클로헥실 1R1 페닐에틸아지리딘-2 카르복실레이트 에스테르 2프라임. R, 1R, 2S, 5R, 2-이소프로필 5-메토시클로헥실 1R1 페닐에틸 아지리딘-2 카르복실레이트를 첨가하고, 질소 분위기 하에서 오븐 건조된, 25밀리리터, 2목, 둥근바닥 플라스크에 자석 교반 막대를 첨가한다. 1.8 밀리리터의 에탄올을 밀폐 주사기를 사용하여 반응 플라스크에 첨가하고 실온에서 저어준다.
그런 다음 탄산칼륨을 첨가하고 실온에서 이틀 동안 교반하고 박층 크로마토그래피를 사용하여 반응 진행을 모니터링합니다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 여과지 위로 여과하고 유기 여액에 물을 첨가한다. 분리 깔때기를 사용하여 유기층을 디클로로메탄으로 두 번 추출하십시오.
합친 유기 추출물을 세 그램의 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 회전식 증발기를 사용하여 진공에서 농축한다. 다음으로, 조 생성물을 실리카겔 상에서 정상상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 R-에틸-1R1 페닐에틸아지리딘-2 카르복실레이트의 순수한 생성물을 수득하였다. 아지드-개방 화합물을 합성하기 위해, 500 밀리그램의 키랄 S-에틸 1R1 페닐에틸 아지리딘-2 카르복실레이트 및 마그네틱 교반 바를 개방된 분위기 하에서 오븐 건조된, 50밀리리터, 2목, 둥근 바닥 플라스크에 옮긴다.
이어서, 50% 수성 에탄올을 반응 혼합물에 첨가한다. 반응 혼합물을 섭씨 영도에서 냉각시킨 후, 진한 황산을 적가하여 pH 4.0을 유지하고 5분 동안 교반한다. 다음으로, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 10분 동안 교반하면서 아지드 나트륨을 첨가한 다음, 실온에서 가온한다.
이어서, 실온에서 촉매로서 염화알루미늄 육수화물을 첨가하고, 추가로 세 시간 동안 교반되도록 허용한다. 박층 크로마토그래피를 사용하여 반응의 진행을 모니터링하고, 20밀리리터의 포화 중탄산나트륨의 두 부분으로 반응 혼합물을 켄칭한다. 이어서, 조 혼합물을 셀라이트 패드 위에 에탄올로 여과하고, 회전 증발기를 사용하여 반응 혼합물을 진공하에 농축시킨다.
분리깔때기를 이용하여 유기층을 디클로로메탄으로 두 번 추출한다. 합한 유기층을 다섯 그램의 무수 황산나트륨으로 다섯 분 동안 건조시킨다. 조질 유기층을 회전 증발기를 사용하여 진공하에 농축시켜 조 아지드 생성물을 수득한다.
조 생성물을 실리카 겔 상에서 정상상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 40%에틸 아세테이트 또는 헥산으로 용리시켜 점성 액체로서 아지드-개방 화합물 490 밀리그램을 수득하였다. 2,3-디브로모프로판 L-메틸 에스테르 및 1R-페닐에틸아민은 R, 1R, 2S, 5R, 2-이소프로필 5-메토시클로헥실 1R1 페닐에틸 아지리딘-2 카르보실레이트 및 S, 1R, 2S, 5R2-이소프로필 5-메토시클로헥실 1R1 페닐에틸 아지리딘-2 카르복실레이트의 부분입체이성질체 혼합물의 형성을 유도한다. 메탄올은 R, 1R, 2S, 5R, 2-이소프로필 메토시클로헥실 1R1 페닐에틸 아지리딘-2 카르복실레이트, 및 N-펜탄의 거울상 순수 형태를 발생시켜 S, 1R, 2S, 5R, 2-이소프로필 5-메토시클로헥실 1R1 페닐에틸 아지리딘-2 카르복실레이트를 발생시킨다.
마그네슘 또는 탄산칼륨을 메탄올 및 에탄올과 같은 알코올과 함께 사용한 에스테르 교환은 키랄 아지리딘-2 카르복실레이트의 상응하는 알킬 에스테르를 산출하였다 레지오-선택적 고리 개방을 통해 아지드 친핵체를 통한 에틸 2S 아지리딘-2 카르복실레이트의 선택적 고리 개방은 순차적 반응에 의해 비암아미드 B 및 비엠아미드 D.Stereo-selective Mukaiyama aldol 반응의 키랄 아지리딘-2 카르복실 알데히드 및 실릴 에놀 에테르의 부가물 및 그의 레지오- 및 입체 선택적 변형은 에피알로-이소무스카린을 뺀 것을 산출했다. 우리는 선택적 결정화 공정을 통해 대규모로 2R 및 2S 아지리딘-2 카르복실레이트의 거울상 순수 메틸 및 에스테르를 모두 제조하는 데 성공했습니다. 거울상 순수 아지리딘-2 카르복실레이트를 만든 후, 여기에서 우리는 비에마미드 B, D 및 에피알로-이소무스카린 알칼로이드의 총 합성에 대한 이의 응용을 보여주었다.
