Durante los últimos 30 años, el grupo del profesor Hyun-Joon Ha ha estudiado la química de la aziridina y ha desarrollado la síntesis de moléculas valiosas que contienen nitrógeno de manera asimétrica. En este experimento visual, mostramos aquí la síntesis de carboxilato de aziridina-2 enantiopure y su aplicación para la síntesis de alcaloides biemamida B, D y epiallo-isomuscarina. Este método muestra la preparación de éster de L-metanol enantiopure de 2R y carboxilato de aziridina-2 2S a gran escala a través de un proceso de cristalización selectiva.
En este experimento visual, mostramos la fabricación de carboxilato de aziridina-2 enantiopure y su aplicación para la síntesis de alcaloides biemamida B, D y epiallo-isomuscarina. El protocolo en este documento es un método fácil para preparar aziridinas no activadas a gran escala, que incluye pasos simples como la cristalización, la filtración y el proceso cromatográfico de columna. Comience agregando 2, 3-dibromopropano L-metanol éster 1A y una barra de agitación magnética en un matraz de fondo redondo seco al horno, de 250 mililitros, de dos cuellos y fondo bajo atmósfera de nitrógeno.
Utilice una jeringa hermética para añadir 60 mililitros de acetonitrilo anhidro al matraz de reacción. Luego, enfríe la mezcla de reacción a cero grados Celsius en un baño de hielo y revuelva la mezcla de reacción durante cinco minutos. Agregue carbonato de potasio en la mezcla de reacción a la misma temperatura y siga revolviendo durante 30 minutos.
A continuación, agregue 2R-feniletilamina de una manera ligera a temperatura ambiente y permita que la mezcla de reacción se revuelva durante 12 horas. Luego, monitoree el progreso de la reacción con cromatografía de capa delgada utilizando 9: 1 volumen por volumen de acetato de etilo de hexano como eluyente. Una vez que se complete la reacción, filtre la mezcla sobre un papel de filtro y agregue agua al filtrado orgánico.
Extraiga la capa orgánica con éter dietílico dos veces utilizando un embudo de separación. Después de secar los extractos orgánicos combinados sobre 7,5 gramos de sulfato de sodio anhidro, concentre el extracto orgánico en vacuo utilizando un evaporador rotativo para obtener una mezcla cruda de aziridina quiral diastereomérica que contenga ambos isómeros. A continuación, agregue 8.7 gramos de la mezcla cruda de aziridina quiral L-metanol derivado 1 en 70 mililitros de metanol a un matraz seco al horno, de 250 mililitros, de un solo cuello y de fondo redondo.
Luego, caliente la mezcla de reacción hasta 70 grados Celsius usando un baño de agua caliente y enfríe la mezcla de reacción a menos 10 grados Celsius hasta que se formen cristales sólidos. Filtre el compuesto sólido sobre un papel de filtro para obtener 2,2 gramos de éster de carboxilato de R, 1R, 2S, 5R, 2-isopropilo 5-metil-ciclohexil, 1R1 de feniletil aziridina-2 y concentre la solución de filtrado nuevamente en vacío utilizando un evaporador rotativo. Después de disolver la mezcla de reacción restante en 50 milímetros de etanol, vuelva a cristalizar a menos 10 grados Celsius para obtener 1.2 gramos de R, 1R, 2S, 5R 2-isopropil 5-metil-ciclohexil 1R1 feniletil aziridina-2 carboxilato y use el otro alcohol-etanol de la misma manera que el metanol en este momento.
Luego filtre el producto recristalizado sobre un papel de filtro y concentre los 5,3 gramos crudos restantes de solución de filtrado completamente en vacío utilizando un evaporador rotativo. Luego, agregue 50 mililitros de un disolvente de hidrocarburo de pentano mientras mantiene la solución de reacción restante a menos 15 grados Celsius y se obtiene un compuesto sólido de casi 1.9 gramos de éster de carboxilato S, 1R, 2S, 5R, 2-isopropil 5-metociclohexil 1-feniletil aziridina-2. Una vez que los cristales estén listos, concentre la solución nuevamente en vacío usando un evaporador rotativo y disuelva en 30 mililitros de un disolvente de hidrocarburo pentano.
Vuelva a cristalizar de nuevo a menos 15 grados centígrados para obtener 8 gramos de S, 1R, 2S, 5R 2-isopropilo, 5-metociclohexil 1R1 feniletil aziridina-2 carboxilato éster dos primos. Agregue R, 1R, 2S, 5R, 2-isopropil 5-metociclohexil 1R1 feniletil aziridina-2 carboxilato y una barra de agitación magnética en un matraz de fondo redondo seco al horno, de 25 mililitros, de dos cuellos, bajo atmósfera de nitrógeno. Añadir 1,8 mililitros de etanol al matraz de reacción con una jeringa hermética y remover a temperatura ambiente.
Luego, agregue carbonato de potasio y deje que se revuelva a temperatura ambiente durante dos días y controle el progreso de la reacción utilizando cromatografía de capa delgada. Una vez completada la reacción, filtre la mezcla sobre el papel de filtro y agregue agua al filtrado orgánico. Usando un embudo de separación, extraiga la capa orgánica con diclorometano dos veces.
Después de secar los extractos orgánicos combinados sobre tres gramos de sulfato de sodio anhidro, use un evaporador rotativo para concentrarse en vacuo. A continuación, purifique el producto crudo mediante cromatografía de columna de fase normal en gel de sílice para obtener un producto puro de R-etilo-1 R1 feniletil aziridina-2 carboxilato. Para sintetizar el compuesto abierto por azida, transfiera 500 miligramos de carboxilato quiral S-etilo 1R1 feniletil aziridina-2 y una barra de agitación magnética a un matraz de fondo redondo seco al horno, de 50 mililitros, de dos cuellos y fondo redondo bajo atmósfera abierta.
Luego, agregue etanol acuoso al 50% a la mezcla de reacción. Después de enfriar la mezcla de reacción a cero grados centígrados, agregue ácido sulfúrico concentrado para mantener el pH 4.0 y revuelva durante cinco minutos. A continuación, agregue azida de sodio mientras agita la mezcla de reacción durante 10 minutos a la misma temperatura y luego caliente a temperatura ambiente.
Luego, agregue cloruro de aluminio hexahidratado como catalizador a temperatura ambiente y deje remover durante tres horas adicionales. Monitoree el progreso de la reacción utilizando cromatografía de capa delgada y apague la mezcla de reacción con dos porciones de 20 mililitros de bicarbonato de sodio saturado. Luego, filtre la mezcla cruda sobre una almohadilla de celita con etanol y concentre la mezcla de reacción en vacío usando un evaporador rotatorio.
Extraiga la capa orgánica de diclorometano dos veces utilizando un embudo de separación. Seque la capa orgánica combinada sobre cinco gramos de sulfato de sodio anhidro durante cinco minutos. Concentre la capa orgánica cruda en vacuo utilizando un evaporador rotativo para obtener un producto de azida cruda.
Purifique el producto crudo con cromatografía de columna de fase normal en gel de sílice eluyendo con 40% de acetato de etilo o hexano para proporcionar 490 miligramos de compuesto abierto con azida como un líquido viscoso. 2, 3-dibromopropano L-metil éster y 1R-feniletilamina conducen a la formación de mezcla diastereomérica de R, 1R, 2S, 5R, 2-isopropil 5-metociclohexil 1R1 feniletil aziridina-2 carboyato y S, 1R, 2S, 5R 2-isopropilo 5-metociclohexil 1R1 feniletil aziridina-2 carboxilato. El metanol da lugar a formas enantiopuras de R, 1R, 2S, 5R, 2-isopropil metociclohexil 1R1 feniletil aziridina-2 carboxilato, y N-pentano da lugar a S, 1R, 2S, 5R, 2-isopropil 5-metociclohexil 1R1 feniletil aziridina-2 carboxilato.
La transesterificación utilizando carbonato de magnesio o potasio con alcoholes como el metanol y el etanol produjo el correspondiente éster de alquilo de carboxilatos quirales de aziridina-2 La apertura del anillo regio-selectivo del carboxilato de etilo 2S aziridina-2 a través del nucleófilo de azida mediante reacciones secuenciales conduce a la síntesis total de biemamida B y biemamida D.La reacción estereoselectiva de Mukaiyama aldol de aziridina-2 carboxilo y éter de sililo enol produce un aducto y su regio-y Las transformaciones estereoselectivas produjeron menos epiallo-isomuscarina. Tuvimos éxito en la preparación de un metilo enantiopure y un éster de carboxilatos de aziridina-2 2R y 2S a gran escala a través de un proceso de cristalización selectiva. Después de hacer carboxilatos enantiopure aziridina-2, aquí mostramos su aplicación para la síntesis total de alcaloides biemamida B, D y epiallo-isomuscarina.
