Seit 30 Jahren beschäftigt sich die Gruppe um Professor Hyun-Joon Ha mit der Aziridinchemie und entwickelt asymmetrisch die Synthese stickstoffhaltiger wertvoller Moleküle. In diesem visuellen Experiment zeigen wir hier die Synthese von enantiopurem Aziridin-2-Carboxylat und seine Anwendung für die Synthese von Biemamid B, D und Epiallo-Isomuscarin-Alkaloiden. Diese Methode zeigt die Herstellung sowohl von enantinorpurem L-Methanolester von 2R als auch von 2S-Aziridin-2-Carboxylat in großem Maßstab mittels selektivem Kristallisationsverfahren.
In diesem visuellen Experiment zeigten wir die Herstellung von enantiopurem Aziridin-2-Carboxylat und seine Anwendung für die Synthese von Biemamid B, D und Epiallo-Isomuscarin-Alkaloiden. Das Protokoll in diesem Papier ist eine einfache Methode zur Herstellung von nicht aktivierten Aziridinen in großem Maßstab, die einfache Schritte wie Kristallisation, Filtration und Säulenchromatographieprozess umfasst. Beginnen Sie mit der Zugabe von 2, 3-Dibrompropan L-Methanolester 1A und einem magnetischen Rührstab in einen im Ofen getrockneten, 250-Milliliter-Zweihalskolben mit rundem Boden unter Stickstoffatmosphäre.
Verwenden Sie eine luftdichte Spritze, um 60 Milliliter wasserfreies Acetonitril in den Reaktionskolben zu geben. Kühlen Sie dann das Reaktionsgemisch bei null Grad Celsius auf einem Eisbad ab und rühren Sie das Reaktionsgemisch fünf Minuten lang um. Kaliumcarbonat bei gleicher Temperatur in die Reaktionsmischung geben und 30 Minuten lang rühren.
Als nächstes fügen Sie 2R-Phenylethylamin tropfenweise bei Raumtemperatur hinzu und lassen Sie das Reaktionsgemisch 12 Stunden lang rühren. Überwachen Sie dann den Fortschritt der Reaktion mit der Dünnschichtchromatographie, indem Sie 9: 1 Volumen für Volumen von Hexanethylacetat als Elutionsmittel verwenden. Sobald die Reaktion abgeschlossen ist, filtern Sie die Mischung über ein Filterpapier und fügen Sie Wasser in das organische Filtrat hinzu.
Extrahieren Sie die organische Schicht mit Diethylether zweimal mit einem Trenntrichter. Nach dem Trocknen der kombinierten organischen Extrakte über 7,5 Gramm wasserfreies Natriumsulfat konzentrieren Sie den organischen Extrakt im Vakuum mit einem Rotationsverdampfer, um eine rohe Mischung aus diastereomerem chiralem Aziridin zu erhalten, das beide Isomere enthält. Als nächstes fügen Sie 8,7 Gramm der rohen Mischung aus chiralem Aziridin L-Methanolester 1-Derivat in 70 Milliliter Methanol zu einem im Ofen getrockneten 250-Milliliter-Einhals-Rundkolben hinzu.
Dann die Reaktionsmischung mit einem heißen Wasserbad auf 70 Grad Celsius erwärmen und die Reaktionsmischung bei minus 10 Grad Celsius abkühlen, bis sich feste Kristalle bilden. Filtern Sie die feste Verbindung über ein Filterpapier, um 2,2 Gramm R, 1R, 2S, 5R, 2-isopropyl 5-methyl-cyclohexyl, 1R1 phenylethylaziridin-2 carboxylate ester zu erhalten und die Filtratlösung erneut im Vakuum mit einem Rotationsverdampfer zu konzentrieren. Nach dem Auflösen des verbleibenden Reaktionsgemisches in 50 Millimeter Ethanol bei minus 10 Grad Celsius rekristallisieren, um 1,2 Gramm R, 1R, 2S, 5R2-isopropyl 5-methyl-cyclohexyl 1R1 phenylethylaziridin-2-carboxylat zu erhalten und das andere Alkohol-Ethanol zu diesem Zeitpunkt auf die gleiche Weise wie Methanol zu verwenden.
Filtern Sie dann das rekristallisierte Produkt über ein Filterpapier und konzentrieren Sie die restlichen rohen 5,3 Gramm Filtratlösung vollständig im Vakuum mit einem Rotationsverdampfer. Dann fügen Sie 50 Milliliter eines Pentankohlenwasserstofflösungsmittels hinzu, während die verbleibende Reaktionslösung bei minus 15 Grad Celsius bleibt und eine feste Verbindung von fast 1,9 Gramm S, 1R, 2S, 5R, 2-isopropyl 5-methocyclohexyl 1-phenylethylaziridin-2 carboxylate ester erhalten wird. Sobald die Kristalle fertig sind, konzentrieren Sie die Lösung erneut im Vakuum mit einem Rotationsverdampfer und lösen Sie sie in 30 Milliliter eines Pentankohlenwasserstofflösungsmittels.
Rekristallisieren Sie erneut bei minus 15 Grad Celsius, um 8 Gramm S, 1R, 2S, 5R 2-isopropyl, 5-methocyclohexyl 1R1 phenylethylaziridin-2 carboxylate ester two prime zu erhalten. R, 1R, 2S, 5R, 2-isopropyl 5-methocyclohexyl 1R1 phenylethylaziridin-2 carboxylate und eine magnetische Rührstange in einen ofengetrockneten, 25-Milliliter, zweihalsigen, runden Bodenkolben unter Stickstoffatmosphäre geben. Mit einer luftdichten Spritze 1,8 Milliliter Ethanol in den Reaktionskolben geben und bei Raumtemperatur umrühren.
Dann fügen Sie Kaliumcarbonat hinzu und lassen Sie es zwei Tage lang bei Raumtemperatur rühren und überwachen Sie den Fortschritt der Reaktion mittels Dünnschichtchromatographie. Nachdem die Reaktion abgeschlossen ist, filtern Sie die Mischung über Filterpapier und fügen Sie Wasser in das organische Filtrat hinzu. Mit einem Trenntrichter die organische Schicht zweimal mit Dichlormethan extrahieren.
Nach dem Trocknen der kombinierten organischen Extrakte über drei Gramm wasserfreies Natriumsulfat verwenden Sie einen Rotationsverdampfer, um sich im Vakuum zu konzentrieren. Als nächstes reinigen Sie das Rohprodukt durch Normalphasensäulenchromatographie auf Kieselgel, um ein reines Produkt von R-Ethyl-1 R1 Phenylethylaziridin-2-Carboxylat zu erhalten. Um eine mit Azid geöffnete Verbindung zu synthetisieren, übertragen Sie 500 Milligramm chirales S-ethyl 1R1-Phenylethylaziridin-2-Carboxylat und einen magnetischen Rührstab in einen im Ofen getrockneten 50-Milliliter-Rundkolben mit zwei Ausschnitten unter offener Atmosphäre.
Dann fügen Sie 50% wässriges Ethanol zu der Reaktionsmischung hinzu. Nachdem Sie das Reaktionsgemisch bei null Grad Celsius abgekühlt haben, fügen Sie konzentrierte Schwefelsäure hinzu, um den pH-Wert 4,0 aufrechtzuerhalten, und rühren Sie fünf Minuten lang um. Als nächstes fügen Sie Natriumazid hinzu, während Sie die Reaktionsmischung für 10 Minuten bei der gleichen Temperatur rühren, und erwärmen Sie sie dann bei Raumtemperatur.
Dann fügen Sie Aluminiumchloridhexahydrat als Katalysator bei Raumtemperatur hinzu und lassen Sie es weitere drei Stunden rühren. Überwachen Sie den Verlauf der Reaktion mittels Dünnschichtchromatographie und löschen Sie das Reaktionsgemisch mit zwei Portionen von 20 Millilitern gesättigtem Natriumbicarbonat. Filtern Sie dann das Rohgemisch über einem Celitpad mit Ethanol und konzentrieren Sie das Reaktionsgemisch im Vakuum mit einem Rotationsverdampfer.
Extrahieren Sie die organische Schicht Dichlormethan zweimal mit einem Trenntrichter. Trocknen Sie die kombinierte organische Schicht fünf Minuten lang über fünf Gramm wasserfreies Natriumsulfat. Konzentrieren Sie die rohe organische Schicht im Vakuum mit einem Rotationsverdampfer, um ein Rohazidprodukt zu erhalten.
Reinigen Sie das Rohprodukt mit Normalphasensäulenchromatographie auf Kieselgel, indem Sie mit 40% Ethylacetat oder Hexan eluieren, um 490 Milligramm azidoffener Verbindung als viskose Flüssigkeit zu erhalten. 2,3-Dibrompropan L-methylester und 1R-Phenylethylamin führen zur Bildung von diastereomeren Mischungen aus R,1R,2S,5R,2-isopropyl 5-methocyclohexyl 1R1 phenylethylaziridin-2-carboylat und S,1R,2S,5R2-isopropyl-5-methocyclohexyl 1R1 phenylethylaziridin-2-carboxylat. Methanol führt zu enantiopuren Formen von R, 1R, 2S, 5R, 2-isopropylmethoccyclohexyl 1R1 phenylethylaziridin-2-carboxylat, und N-Pentan ergibt S, 1R, 2S, 5R, 2-isopropyl 5-methocyclohexyl 1R1 phenylethylaziridin-2-carboxylat.
Die Umesterung unter Verwendung von Magnesium- oder Kaliumcarbonat mit Alkoholen wie Methanol und Ethanol ergab entsprechenden Alkylester von chiralen Aziridin-2-Carboxylaten Regioselektive Ringöffnung von Ethyl2S-Aziridin-2-Carboxylat über Azidnucleophil durch sequentielle Reaktionen führt zur Totalsynthese von Biemamid B und Biemamid D.Stereoselektive Mukaiyama-Aldol-Reaktion von chiralem Aziridin-2-Carboxylaldehyd und Silylenolether ergibt ein Addukt und seine Regio- und Stereoselektive Transformationen ergaben minus Epiallo-Isomuscarin. Es ist uns gelungen, sowohl ein enantiopures Methyl als auch einen Ester von 2R- und 2S-Aziridin-2-Carboxylaten im großen Maßstab durch selektives Kristallisationsverfahren herzustellen. Nach der Herstellung von enantiopuren Aziridin-2-Carboxylaten zeigten wir hier seine Anwendung für die Totalsynthese von Biemamid B, D und Epiallo-Isomuscarin-Alkaloiden.
