Este protocolo utiliza irradiação de micro-ondas e um catalisador de paládio para anexar um fragmento heteroarl diretamente no carbono alfa de uma cetona. A principal vantagem desta técnica é a rápida construção de um composto heteroarl para triagem de química medicinal, para desenvolvimento de catalisadores e para a descoberta de reação orgânica tandem. A implicação a longo prazo de nossa pesquisa é a síntese de um inibidor eficaz de aromatase a ser usado como um tratamento potencial para câncer de mama receptor-positivo hormonal.
Os erros provavelmente viriam de derramamentos ao usar o porta-luvas, então nosso conselho é tomar o seu tempo, já que a reação não requer um ritmo rápido para ser bem sucedido. Transporte os reagentes e suprimentos necessários para o porta-luvas. Dentro da caixa de luvas empoleirada, pese 115 miligramas de tert-butóxido de sódio diretamente no frasco de reação de micro-ondas de quatro mililitros.
Use uma pipeta de vidro para adicionar um mililitro de tolueno desgaseado no frasco de reação de micro-ondas. Pese nove miligramas de XPhos Palladacycle Geração 4 Catalyst e adicione-o no frasco de micro-ondas. Mergulhe a espátula na solução no frasco e gire para garantir a transferência completa do catalisador.
Em seguida, use uma seringa microliter adequada para adicionar 64,4 microliters de acetofenona no frasco de micro-ondas. Pese 103 miligramas de 3-iodopiridina e adicione-o no frasco de micro-ondas. Em seguida, adicione mais um mililitro de tolueno desgassed de modo que a mistura de reação total seja de cerca de três mililitros.
Alinde o selo e a tampa cuidadosamente e coloque-os no frasco de reação de micro-ondas. Dane-se. Tire os produtos químicos, suprimentos e lixo do porta-luvas.
Pegue o frasco de reação montado para o reator de micro-ondas, e coloque-o na placa de carboneto de silício no rotor. Para múltiplos frascos de reação, espaça-os uniformemente através das quatro placas de carboneto de silício no rotor. Defina o limite de temperatura do sensor infravermelho para 113 graus Celsius, correspondendo à temperatura real de reação a 130 graus Celsius.
Programe o poder e o tempo de micro-ondas para cada passo de acordo com o manuscrito. Executar a reação sob irradiação de micro-ondas. Regisso tempo de reação e temperatura.
Após o frasco de reação de micro-ondas esfriar à temperatura ambiente, transfira a mistura de reação em um funil separador e enxágue com uma quantidade mínima de acetato etílico no funil. Adicione dois mililitros de cloreto de amônio saturado e dez mililitros de acetato etílico ao funil separador, e agite para misturar. Coloque o funil separador em um rack para se contentar por cinco minutos.
Abra a válvula para drenar a camada aquosa, em seguida, separe a camada orgânica superior e guarde-a em um béquer limpo e seco. Repita a extração adicionando dez mililitros de acetato etílico mais duas vezes, e combine as camadas orgânicas. Após a secagem e a evaporação rotativa, registo a forma, a cor e a massa do produto bruto.
Verifique o produto final usando cromatografia flash automatizada. Primeiro, dissolva o produto bruto em um a dois mililitros de acetona em um frasco de fundo redondo, seguido pela adição de 1,5 gramas de gel de sílica para fazer um chorume. Realize a evaporação rotativa por cerca de cinco minutos, removendo a acetona com muito cuidado, de modo que o produto seja carregado no gel de sílica.
Transfira o gel de sílica resultante para um cartucho de carregamento de cromatografia flash vazio. Monte o cartucho de carregamento, coluna pré-embalada, rack de tubo de ensaio e linhas de solventes para o sistema MPLC automatizado. Configure o gradiente de solvente e outros parâmetros para o sistema MPLC e execute a cromatografia flash.
Combine as frações MPLC desejadas em um frasco de fundo redondo e evapore o solvente em um aparelho de evaporação rotativa para coletar o produto puro. Seque o produto purificado sob alto vácuo por pelo menos uma hora para remover solvente residual. Em seguida, pese de 5 a 10 miligramas do produto purificado final.
Dissolva-o 0,75 mililitros de clorofórmio deuterado ou outro solvente deuterado apropriado. E pegue um espectro de NMR de prótons. Utilizando este eficiente protocolo assistido por micro-ondas, foi realizada a heteroaryção direta alfa-carbono de cetonas.
Por exemplo, o composto 1A foi sintetizado e isolado como um composto amarelo-pálido. Seus espectros de próton e carbono-13 NMR são mostrados aqui. A presença de um sinal singlet de dois prótons no delta 4,26 ppm no espectro de prótons confirmou o acoplamento bem sucedido carbono-carbono entre a cetona e o halido heteroaryl.
A purificação baseada no sistema de solvente de acetato e hexanos permitiu o isolamento dos compostos com um nitrogênio muito bem. Quando este método foi utilizado para compostos com dois ou mais átomos de nitrogênio, o sistema de solvente de cloreto de metanol e metileno deve ser empregado para obter uma elução mais rápida. A coisa mais importante a se lembrar é garantir a transferência precisa e completa de todos os reagentes, especialmente o catalisador.
Essa técnica permite que os pesquisadores realizem síntese paralela para a descoberta de reagentes farmacêuticos e desenvolvam abordagem dominó para síntese de produtos naturais.
