Authors
Contact Us

Sign In

A subscription to JoVE is required to view this content. Sign in or start your free trial.

In This Article

  • Summary
  • Abstract
  • Introduction
  • Protocol
  • النتائج
  • Discussion
  • Disclosures
  • Acknowledgements
  • Materials
  • References
  • Reprints and Permissions

Summary

يصف هذا البروتوكول طريقة تحفيزية مفصلة توضع على الطاولة والتي تنتج مشتقا فريدا من الإيبوبروفين.

Abstract

العقاقير غير الستيرويدية المضادة للالتهابات (مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية) هي من بين الأدوية الأكثر شيوعا المستخدمة لإدارة وعلاج الألم والالتهاب. في عام 2016 ، تم تصنيع فئة جديدة من مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية العاملة بالبورون (بورا-مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية) في ظل ظروف معتدلة عن طريق بوراكاربوكسيل انتقائي محفز بالنحاس لأرين الفينيل باستخدام ثاني أكسيد الكربون (بالون CO2) ومختزل ديبورون في درجة حرارة الغرفة. تم تنفيذ هذه الطريقة الأصلية بشكل أساسي في صندوق قفازات أو باستخدام مشعب غاز مفرغ (خط شلينك) في ظل ظروف صارمة خالية من الهواء والرطوبة ، مما أدى غالبا إلى نتائج تفاعل غير قابلة للتكرار بسبب الشوائب النزرة. يصف هذا البروتوكول طريقة طاولة أبسط وأكثر ملاءمة لتوليف ممثل بورا-مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية ، بورا-ايبوبروفين. ينتج تفاعل الاقتران المتقاطع بين سوزوكي مياورا بين 1-برومو-4-iسوبوتيل بنزين وإستر بيناكول حمض فينيل بورونيك 4-إيزوبوتيل ستايرين. يتم بعد ذلك إعادة إنتاج الستايرين بوراكاربوكسيل بشكل انتقائي لتوفير حمض بورا إيبوبروفين ، وهو حمض α-أريل-β-بوريل بروبيونيك ، مع عائد جيد على مقياس متعدد الجرامات. يسمح هذا الإجراء بالاستخدام الأوسع للبوراكاربوكسيل المحفز بالنحاس في المختبرات الاصطناعية ، مما يتيح إجراء مزيد من الأبحاث حول مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية بورا وغيرها من الجزيئات الفريدة الشبيهة بالأدوية التي تعمل بالبورون.

Introduction

تم استخدام مركبات Organoboron بشكل استراتيجي في التخليق الكيميائي لأكثر من 50 عاما1،2،3،4،5،6. أدت تفاعلات مثل الأكسدة المائية7،8،9،10 ، الهلجنة 11،12 ، amination 13،14 ، واقتران Suzuki-Miyauraالمتقاطع 15،16،17 إلى ابتكارات كبيرة متعددة التخصصات في الكيمياء والتخصصات ذات الصلة. تمثل تفاعلات سوزوكي مياورا ، على سبيل المثال ، 40٪ من جميع تفاعلات تكوين روابط الكربون والكربون في السعي وراء الأدوية الصيدلانيةالمرشحة 18. ينتج تفاعل الاقتران المتقاطع Suzuki-Miyaura أرينات الفينيل في خطوة واحدة من سلائف الأرين المهلجنة19. هذه الاستراتيجية التحفيزية الأكثر اخضرارا ذات قيمة بالنسبة لتوليفات Wittig التقليدية من الألدهيدات التي لديها اقتصاد ذري ضعيف وتنتج منتجا ثانويا لأكسيد ثلاثي فينيل فوسفين متكافئ.

كان من المتوقع أن يسمح كربوكسيل غير متجانس (عنصر) انتقائي لأرينات الفينيل بالوصول المباشر إلى العقاقير غير الستيرويدية المضادة للالتهابات (مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية) الجديدة التي تحتوي على (عنصر) ، باستخدام CO2 مباشرة في التوليف. ومع ذلك ، كانت تفاعلات الكربوكسيل غير المتجانسة (العنصرية) نادرة للغاية واقتصرت على ركائز الألكينيل والألينيل قبلعام 2016 20،21،22. إن تمديد تفاعل البوراكاربوكسيل إلى أرينات الفينيل من شأنه أن يوفر مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية التي تعمل بالبورون ، وقد اكتسب المرشحون الصيدلانيون القائمون على البورون (الشكل 1) شعبية ، كما يتضح من القرارات الأخيرة الصادرة عن إدارة الغذاء والدواء الأمريكية للموافقة على بورتيزوميب العلاج الكيميائي ، والتافابورول المضاد للفطريات ، والكريسابورول المضاد للالتهابات. حموضة لويس للبورون مثيرة للاهتمام من وجهة نظر تصميم الدواء بسبب القدرة على ربط قواعد لويس بسهولة ، مثل الديولات أو مجموعات الهيدروكسيل على الكربوهيدرات أو قواعد النيتروجين في الحمض النووي الريبي والحمض النووي ، لأن قواعد لويس هذه تلعب أدوارا مهمة في العمليات الفسيولوجية والمرضية23.

يعتمد هذا النهج التحفيزي لبوراكاربوكسيل على بوريل كوبراتيون الألكين بواسطة وسيط Cu-boryl ، يليه إدخال CO2 في وسيط Cu-alkyl الناتج. أبلغ Laitar et al. عن بوريل كوبراتيون مشتقات الستايرين من خلال استخدام (NHC) Cu-boryl24 ، كما تم إثبات كربوكسيل أنواع Cu-alkyl25. في عام 2016 ، طور مختبر Popp نهجا اصطناعيا جديدا لتحقيق خلل وظيفي خفيف لأرين الفينيل باستخدام محفز (NHC) Cu-boryl و 1 atm فقط من ثاني أكسيد الكربون الغازي226. باستخدام هذه الطريقة ، يتم الوصول إلى دواء حمض البروبيونيك α-aryl في خطوة واحدة ، ويمكن تحضير فئة جديدة غير مستكشفة من مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية المعدلة بالبورون بعائد ممتاز. في عام 2019 ، حسنت المضافات الحفازة كفاءة المحفز ووسعت نطاق الركيزة ، بما في ذلك تحضير اثنين إضافيين من مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية27 (الشكل 1).

لا يمكن تحقيق تفاعلات بوراكاربوكسيل سابقة للألكينات إلا في ظل ظروف صارمة خالية من الهواء والرطوبة باستخدام محفز أولي معزول من النحاس (I) غير المتجانس (NHC-Cu; NHC = 1،3-مكرر (سيكلوهيكسيل) -1،3-ثنائي هيدرو-2 H-إيميدازول-2-يليدين ، ICy). إن طريقة الطاولة حيث يمكن تصنيع الإيبوبروفين المبور باستخدام كواشف بسيطة ستكون مرغوبة أكثر للمجتمع الاصطناعي ، مما يدفعنا إلى تطوير ظروف تفاعل تسمح لبوراكاربوكسيل أرينات الفينيل ، وخاصة 4-إيزوبوتيل ستايرين ، بالانتقال من التوليد في الموقع لمحفز NHC-Cu المسبق ودون الحاجة إلى صندوق قفازات. في الآونة الأخيرة ، تم الإبلاغ عن بروتوكول بوراكاربوكسيل باستخدام أملاح الإيميدازوليوم وكلوريد النحاس (I) لتوليد محفز نشط للنحاس (I) مرتبط ب NHC في الموقع 28. باستخدام هذه الطريقة ، تم بوراكاربوكسيل α ميثيل ستايرين لإعطاء عائد معزول بنسبة 71٪ من المنتج المطلوب ، وإن كان ذلك باستخدام صندوق القفازات. مستوحاة من هذه النتيجة ، تم ابتكار إجراء معدل لبوراكاربوكسيلات ثلاثي بوتيل ستايرين دون استخدام صندوق قفازات مملوء بالنيتروجين. تم إنتاج منتج ثلاثي بوتيل البوراتسيلات المطلوب بعائد 90٪ على مقياس 1.5 جم. ومما يبعث على السرور ، يمكن تطبيق هذه الطريقة على 4-isobutylstyrene لإنتاج مشتق بورا ايبوبروفين مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية مع عائد معتدل. إن فارماكوفور حمض البروبيونيك α-aryl هو الشكل الأساسي بين مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية. لذلك ، فإن الاستراتيجيات الاصطناعية التي تسمح بالوصول المباشر إلى هذا الشكل هي تحولات كيميائية مرغوبة للغاية. هنا ، يتم تقديم مسار اصطناعي للوصول إلى مشتق بورا-ايبوبروفين NSAID الفريد من مادة بدء 1-برومو-4-إيزوبوتيل بنزين وفيرة وغير مكلفة (~ $ 2.50 / 1 g) مع عائد معتدل في خطوتين ، دون الحاجة إلى صندوق قفازات.

Protocol

1. تخليق 4-إيزوبوتيل ستايرين من خلال اقتران سوزوكي المتقاطع ل 1-برومو-4-إيزوبوتيل بنزين مع إستر بيناكول حمض فينيل بورونيك

  1. أضف 144 مجم من البلاديوم (0) رباعي كيستريبهينيل فوسفين (5 مول ، انظر جدول المواد) ، 1.04 جم من كربونات البوتاسيوم اللامائية (2 مكافئ) ، وقضيب تحريك مغناطيسي (0.5 بوصة × 0.125 بوصة) إلى قارورة تلألؤ سعة 40 مل ، ثم أغلقها بغطاء لتخفيف الضغط. تغليف ختم القارورة بالكامل بشريط كهربائي.
    1. تطهير خليط التفاعل مع الأرجون لمدة 2 دقيقة. بعد دقيقتين ، أضف 1.07 جم من 1-برومو-4-إيزوبوتيل بنزين (1 مكافئ ، انظر جدول المواد) ، ثم أضف 13 مل من رباعي هيدروفوران اللامائي (THF) الذي تم الحصول عليه من نظام تنقية المذيبات (أو وعاء ثابت) مع تدفق الأرجون المستمر ، ثم ابدأ التحريك المغناطيسي.
      ملاحظة: يمكن استبدال غاز الأرجون بغاز النيتروجين الجاف.
    2. أضف 1.5 مل من الماء منزوع الأيونات المتناثر بالأرجون إلى المحلول ، متبوعا ب 0.72 مل من إستر بيناكول حمض فينيل بورونيك (1.5 مكافئ ، انظر جدول المواد) ، ثم قم بتطهير خليط التفاعل بالأرجون لمدة 5 دقائق إضافية.
    3. بمجرد انتهاء تطهير الأرجون ، سخني خليط التفاعل عند 85 درجة مئوية لمدة 24 ساعة على لوح تسخين مع التحريك (انظر جدول المواد).
    4. بعد 24 ساعة ، قم بإزالة حصة صغيرة من خليط التفاعل ، وقم بتخفيفه ب 2 مل من ثنائي كلورو ميثان ، ثم قم بإجراء كروماتوغرافيا طبقة رقيقة (TLC ، تصور الأشعة فوق البنفسجية) باستخدام الهكسان لضمان اكتمال التفاعل (R f = 0.9 مادة متفاعلة ، Rf = 0.91 منتج).
  2. عند تأكيد استهلاك 1-برومو-4-إيزوبوتيل بنزين ، أضف خليط التفاعل إلى قمع فصل 125 مل ، ثم أضف 30 مل من الماء منزوع الأيونات.
    1. استخرج 3x مع 5 مل من ثنائي كلورو ميثان ، وأضف المستخلصات العضوية إلى دورق Erlenmeyer سعة 125 مل (انظر جدول المواد) ، ثم تخلص من الطبقة المائية.
    2. انقل المستخلصات العضوية إلى قمع فصل سعة 125 مل ، واغسله ب 30 مل من محلول ملحي (محلول كلوريد الصوديوم المشبع المائي) ، وتخلص من المحلول الملحي.
    3. انقل الطبقة العضوية إلى دورق Erlenmeyer سعة 125 مل ، ثم أضف 5 جم من كبريتات الصوديوم ، وقم بتدوير القارورة لمدة 20 ثانية على الأقل.
    4. باستخدام قمع Buchner (انظر جدول المواد) ، قم بتصفية المحلول بالمكنسة الكهربائية في دورق مرشح سعة 125 مل.
    5. انقل الطبقة العضوية إلى دورق مستدير القاع سعة 100 مل ، ثم ركز التفاعل في فراغ لمدة 15-30 دقيقة (حسب قوة الفراغ) لتوفير زيت لزج أصفر باهت.
  3. إخضاع خليط التفاعل الخام لكروماتوغرافيا العمود باستخدام 50 جم من هلام السيليكا SilicaFlash P60 (انظر جدول المواد) والهكسان النقي كمادة مخففة للحصول على 4-isobutylstyrene النقي (1) (الشكل 2).
    ملاحظة: بالنسبة للدراسة الحالية ، كان العائد 89٪ (متوسط ثلاثة تفاعلات). يخضع 4-isobutylstyrene للبلمرة في درجة حرارة الغرفة تحت الضوء ، لذلك بمجرد عزله ، يجب تخزين المنتج في الظلام عند أو أقل من -20 درجة مئوية حتى الحاجة. إذا لزم الأمر ، يمكن إضافة كمية صغيرة من هيدروكسي تولوين بوتيل (BHT) لمنع البلمرة. لا يؤثر BHT على كفاءة البوراكاربوكسيل المحفز بالنحاس.

2. توليف واسع النطاق من بورا ايبوبروفين في صندوق القفازات

ملاحظة: تم تحضير هذا التفاعل داخل صندوق قفازات مملوء بالنيتروجين (انظر جدول المواد). تم تجفيف جميع المواد الكيميائية أو تنقيتها قبل الانتقال إلى الصندوق. تم إذابة 4-isobutylstyrene بالتجميد قبل الاستخدام. تم تجفيف جميع القوارير والأواني الزجاجية وتسخينها في فرن (180 درجة مئوية) لمدة 24 ساعة على الأقل قبل الاستخدام. تم تحضير محفز النحاس (ICyCuCl) وفقا لتقرير نشر سابقا29.

  1. أضف 160 مجم من ICyCuCl (5 مول) ، 131 مجم من ثلاثي فينيل فوسفين (5 مول) ، 1.92 جم من ثلاثي بتوكسايد الصوديوم (2 مكافئ) ، 20 مل من THF اللامائي منزوع الغازات ، و 0.5 بوصة × 0.125 بوصة في شريط تقليب مغناطيسي إلى قارورة تلألؤ سعة 20 مل ، ثم أغلقها بحاجز محكم الغلق ، وحرك المحلول الناتج لمدة 20 دقيقة.
    1. بعد 20 دقيقة ، انقل المحلول الحفاز إلى حقنة سعة 60 مل ، وقم بتوصيل الإبرة بالحاجز.
    2. أضف 2.79 جم من ثنائي (بيناكولاتو) ديبورون (1.1 مكافئ) ، و 1.87 مل من 4-إيزوبوتيل ستايرين (1 مكافئ) ، و 140 مل من THF ، و 2 بوصة × 0.3125 بوصة من شريط التحريك المغناطيسي إلى دورق مستدير القاع سعة 500 مل ، وأغلقه بحاجز ، ثم ضع شريطا حول الحاجز حتى يتم تغليف الختم.
  2. قم بإزالة الدورق المستدير القاع سعة 500 مل الذي يحتوي على محلول الستايرين والمحقنة سعة 60 مل التي تحتوي على محلول المحفز من صندوق القفازات ، وانتقل إلى غطاء الدخان.
    ملاحظة: بعد التحضير ، يجب إزالة الدورق المستدير القاع سعة 500 مل ومحقنة محلول المحفز على الفور من صندوق القفازات. تخضع ركيزة الستايرين للبلمرة في THF ، ويتحلل محلول المحفز عند الوقوف لفترة طويلة من الزمن أو عند التعرض للهواء.
    1. ابدأ في تطهير القارورة ذات القاع المستدير سعة 500 مل بثاني أكسيد الكربون (العظام الجافة) (انظر جدول المواد). بعد 5 دقائق ، أضف محلول المحفز على مدار 30 ثانية ، وقم بتطهيره لمدة 10 دقائق إضافية ، ثم حرك التفاعل في درجة الحرارة المحيطة لمدة 3 ساعات.
    2. بعد 3 ساعات ، قم مرة أخرى بتطهير القارورة ذات القاع المستدير بثاني أكسيد الكربون (العظام الجافة) (انظر جدول المواد) لمدة 15 دقيقة ، ثم حرك في درجة الحرارة المحيطة لمدة 33 ساعة.
  3. عند اكتمال التفاعل ، ركز خليط التفاعل في فراغ ، ثم تحمض ب 30 مل من حمض الهيدروكلوريك المائي (1.0 M).
    1. أضف 50 مل من ثنائي إيثيل الأثير إلى الدورق المستدير القاع الذي يحتوي على محلول التفاعل المحمض ، وقم بتدوير المحلول لمدة 10 ثوان على الأقل ، وانقل المحلول إلى قمع فصل 500 مل ، وافصل الطبقات العضوية والمائية عن طريق إضافة الطبقة المائية إلى دورق Erlenmeyer سعة 1000 مل.
    2. استخرج الطبقة العضوية (8x) مع 50 مل من NaHCO3 المشبع ، وانقل المستخلصات المائية إلى دورق Erlenmeyer سعة 1000 مل.
    3. قم بتحمض الطبقات المائية المدمجة في دورق Erlenmeyer سعة 1000 مل باستخدام 12 M HCl (إلى الرقم الهيدروجيني ≤ 1.0 بواسطة ورق عباد الشمس) ، وانقل المحلول إلى قمع فصل نظيف سعة 1000 مل.
    4. استخرج المحلول المائي (8x) مع 50 مل من ثنائي كلورو ميثان ، وانقل المستخلصات العضوية إلى دورق Erlenmeyer نظيف سعة 1000 مل.
    5. أضف 50 جم من كبريتات الصوديوم إلى محلول الاستخراج العضوي ، وقم بتدوير القارورة لمدة 20 ثانية على الأقل.
    6. قم بتصفية محلول الاستخراج العضوي من خلال قمع Buchner ، واجمعه في دورق ترشيح نظيف سعة 1000 مل.
    7. ركز التفاعل في فراغ لمدة 15-30 دقيقة (حسب قوة الفراغ) لتوفير زيت لزج أصفر باهت.
  4. قم بإذابة البقايا في 10 مل من الهيبتان من درجة HPLC ، ثم قم بتخزينها في الفريزر (-20 درجة مئوية) طوال الليل لإنتاج بورا إيبوبروفين نقي معاد بلورته (الشكل 1).
    ملاحظة: في الدراسة الحالية ، كان عائد بورا إيبوبروفين 62٪ (متوسط تفاعلين).

3. توليف على نطاق واسع من بورا ايبوبروفين

ملاحظة: تم تنفيذ إجراء التفاعل هذا دون استخدام صندوق قفازات مملوء بالنيتروجين. تم استخدام جميع المواد الكيميائية كما تم استلامها أو تصنيعها دون مزيد من التنقية (التجفيف والتقطير وما إلى ذلك). تم تجفيف جميع القوارير والأواني الزجاجية وتسخينها في فرن (180 درجة مئوية) لمدة 24 ساعة على الأقل قبل الاستخدام وتبريدها تحت الأرجون إلى درجة حرارة الغرفة مباشرة قبل إعداد التفاعل.

  1. أضف 334 مجم من ICyH • Cl (13 مول) ، و 2.92 جم من ثلاثي بوتوكسيد الصوديوم (3 مكافئ) ، و 0.5 بوصة × 0.125 بوصة في شريط تقليب مغناطيسي إلى قنينة تلألؤ سعة 20 مل ، ثم أغلقها بحاجز محكم الغلق ، وقم بتطهيرها على الفور بالأرجون لمدة 5 دقائق.
    1. أضف 20 مل من THF اللامائي المنزوع الغازات عبر حقنة إلى قارورة التلألؤ سعة 20 مل التي تحتوي على خليط الرباط والقاعدة ، وقم بتطهير المحلول الناتج لمدة 5 دقائق باستخدام الأرجون ، ثم حرك لمدة 30 دقيقة إضافية.
    2. أضف 119 مجم من CuCl (12 مول٪) وقضيب تحريك مغناطيسي 0.5 بوصة × 0.125 بوصة إلى قارورة تلألؤ سعة 20 مل ، ثم أغلقها بحاجز محكم الغلق ، ونظفها على الفور بالأرجون لمدة 5 دقائق. بعد تقليب محلول الرباط (من الخطوة 3.1.1) لمدة 30 دقيقة ، أضفه إلى قارورة التلألؤ CuCl تحت تدفق الأرجون الإيجابي ، ثم حرك المحلول الناتج لمدة 1 ساعة.
      ملاحظة: عند وزن CuCl ، احرص على وضعه مباشرة في وسط الجزء السفلي من قارورة التلألؤ ، حيث يميل إلى التعلق حول حواف الزاوية الداخلية للقارورة ، مما يؤدي إلى سوء الذوبان في محلول الرباط.
  2. أضف 5.08 جم من ثنائي (بيناكولاتو) ديبورون (2 مكافئ) و 2 × 0.3125 بوصة. قضيب تحريك مغناطيسي إلى دورق مستدير القاع سعة 500 مل وختم بحاجز ، ثم قم بتغليف ختم الحاجز بشريط كهربائي أسود. بمجرد إغلاقها ، أضف 140 مل من THF و 1.78 مل من 4-isobutylstyrene (1 مكافئ) إلى القارورة ، ثم قم بتطهيرها بالأرجون لمدة 5 دقائق.
    1. قم بتطهير القارورة ذات القاع المستدير سعة 500 مل بثاني أكسيد الكربون الجاف مباشرة بعد تطهير الأرجون. بعد ذلك ، أضف محلول المحفز (من الخطوة 3.1.2) لمدة 30 ثانية ، واستمر في التطهير بثاني أكسيد الكربون الجاف لمدة 15 دقيقة ، ثم حرك التفاعل في درجة الحرارة المحيطة لمدة 16 ساعة.
  3. ركز خليط التفاعل لمدة 15-30 دقيقة في فراغ عند اكتمال التفاعل ، ثم تحمض ب 30 مل من حمض الهيدروكلوريك المائي (1.0 م).
    1. أضف 50 مل من ثنائي إيثيل الأثير إلى الدورق المستدير القاع الذي يحتوي على محلول التفاعل المحمض ، وقم بتدوير المحلول لمدة 10 ثوان على الأقل ، وانقل المحلول إلى قمع فصل سعة 500 مل ، وافصل الطبقات العضوية والمائية ، وأضف الطبقة المائية إلى دورق Erlenmeyer سعة 1000 مل.
    2. استخرج الطبقة العضوية (8x) مع 50 مل من NaHCO3 المشبع ، وانقل المستخلصات المائية إلى دورق Erlenmeyer سعة 1000 مل.
    3. قم بتحمض الطبقات المائية المدمجة في 1000 مل من دورق Erlenmeyer باستخدام 12 M HCl (إلى الرقم الهيدروجيني ≤ 1.0 بواسطة ورق عباد الشمس) ، وانقل المحلول إلى قمع فصل نظيف سعة 1000 مل.
    4. استخرج المحلول المائي (8x) باستخدام 50 مل من ثنائي كلورو ميثان ، وانقل المستخلصات العضوية إلى دورق Erlenmeyer نظيف سعة 1000 مل.
    5. أضف 50 جم من كبريتات الصوديوم إلى محلول الاستخراج العضوي ، وقم بتدوير القارورة لمدة 20 ثانية على الأقل.
    6. قم بتصفية محلول الاستخراج العضوي من خلال قمع Buchner ، واجمعه في دورق ترشيح نظيف سعة 1000 مل. انقل المرشح إلى دورق مستدير القاع.
    7. ركز التفاعل في فراغ لمدة 15-30 دقيقة (حسب قوة الفراغ) لتوفير زيت لزج أصفر باهت.
  4. قم بإذابة البقايا في 10 مل من الهيبتان بدرجة HPLC ، ثم قم بتخزينها في الفريزر (-20 درجة مئوية) طوال الليل لإنتاج بورا إيبوبروفين نقي معاد بلورته (الشكل 1).
    ملاحظة: بالنسبة للدراسة الحالية ، كان عائد بورا إيبوبروفين 59٪.

النتائج

تم تمييز 4-isobutylstyrene بواسطة التحليل الطيفي 1 H و 13C NMR. تم تمييز بورا-ايبوبروفين بواسطة التحليل الطيفي 1H و 13C و 11B NMR لتأكيد بنية المنتج وتقييم النقاء. يتم وصف البيانات الرئيسية لهذه المركبات في هذا القسم.

تتفق البيانات الطيفية بشكل جيد مع بن...

Discussion

تم الحصول على 4-Isobutylstyrene (1) بكفاءة عن طريق تفاعل اقتران سوزوكي المتقاطع من 1-برومو-4-إيزوبوتيل بنزين غير مكلف ومتاح تجاريا وحمض فينيل بورونيك بيناكول استر. بالمقارنة مع نهج Wittig ، يسمح هذا التفاعل بإنتاج الستايرين المطلوب بطريقة أكثر صداقة للبيئة وباقتصاد أفضل للذرة. كان رصد ال?...

Disclosures

يعلن أصحاب البلاغ عدم وجود مصالح مالية متنافسة.

Acknowledgements

نود أن نشكر برامج CAREER والتصوير بالرنين المغناطيسي لمؤسسة العلوم الوطنية (CHE-1752986 و CHE-1228336) ، وبرنامج أطروحة EXCEL بجامعة ويست فرجينيا (ASS & ACR) ، والتدريب المهني البحثي بجامعة ويست فرجينيا (RAP) وبرامج الخبرة البحثية الصيفية للطلاب الجامعيين (SURE) (ACR) ، وعائلة برودي (صندوق موارد دون وليندا برودي للابتكار) لدعمهم السخي لهذا البحث.

Materials

NameCompanyCatalog NumberComments
125 mL filtration flaskChemGlass
20 mL vial with pressure relief capChemGlass
4-isobutylbromobenzene Matrix scientific8824
Anhydrous potassium carbonateBeantown chemicals124060
Anhydrous sodium sulfate Oakwood44702
Bis(pinacolato)diboron Boron Molecular chemicalsBM002
Buchner funnel with rubber adaptorChemGlass
Carbon dioxide gas (Bone dry)MatesonTygon tubing connects cylinder regulator to needle used for reaction purging
COPPER(I) CHLORIDE, REAGENT GRADE, 97%Aldrich212946
Dichloromthane - high purityFisherD37-20
Diethyl ether - high purityFisherE138-20
Erlenmyer Flask, 125 mLChemGlassCG-8496-125
filter paperFisher
HeptaneFisherH360-4
Hydrochloric acidFisherAC124635001
IKA stirring hot plateFisher3810001 RCT Basic MAG
Nitrogen filled glove boxMBRAUN
Palladium(0) tetrakistriphenylphosine Ark Pharm
SilicaFlash P60 silica gelSiliCycleR12030B
Sodium bicarbonateFisherS233-3
Sodium tert-butoxide FisherA1994222
Tetrahydrofuran - high purityFisherT425SK-4Dried on a GlassContours Solvent Purification System
TriphenylphosphineSigmaT84409
Vacuum/gas manifoldUsed for glovebox boracarboxyaltion reaction setup
Vinylboronic acid pinacol ester Oxchem

References

  1. Bose, S. K., et al. First-row d-block element-catalyzed carbon-boron bond formation and related processes. Chemical Reviews. 121 (21), 13238-13341 (2021).
  2. Hemming, D., Fritzemeier, R., Westcott, S. A., Santos, W. L., Steel, P. G. Copper-boryl mediated organic synthesis. Chemical Society Reviews. 47 (19), 7477-7494 (2018).
  3. Taniguchi, T. Boryl radical addition to multiple bonds in organic synthesis. European Journal of Organic Chemistry. 2019 (37), 6308-6319 (2019).
  4. Budiman, Y. P., Westcott, S. A., Radius, U., Marder, T. B. Fluorinated aryl boronates as building blocks in organic synthesis. Advanced Synthesis & Catalysis. 363 (9), 2224-2255 (2021).
  5. Wang, M., Shi, Z. Methodologies and strategies for selective borylation of C-Het and C-C bonds. Chemical Reviews. 120 (15), 7348-7398 (2020).
  6. Tian, Y. -. M., Guo, X. -. N., Braunschweig, H., Radius, U., Marder, T. B. Photoinduced borylation for the synthesis of organoboron compounds: Focus review. Chemical Reviews. 121 (7), 3561-3597 (2021).
  7. Brown, H. C., Rathke, M. W., RogiC´, M. M., De Lue, N. R. Organoboranes for synthesis. 9. Rapid reaction of organoboranes with iodine under the influence of base. A convenient procedure for the conversion of alkenes into iodides via hydroboration. Tetrahedron. 44 (10), 2751-2762 (1988).
  8. Shegavi, M. L., Bose, S. K. Recent advances in the catalytic hydroboration of carbonyl compounds. Catalysis Science and Technology. 9 (13), 3307-3336 (2019).
  9. Clay, J. M., Vedejs, E. Hydroboration with pyridine borane at room temperature. Journal of the American Chemical Society. 127 (16), 5766-5767 (2005).
  10. Mao, L., Bose, S. K. Hydroboration of enynes and mechanistic insights. Advanced Synthesis & Catalysis. 362 (20), 4174-4188 (2020).
  11. Pattison, G. Fluorination of organoboron compounds. Organic & Biomolecular Chemistry. 17 (23), 5651-5660 (2019).
  12. Zhu, C., Falck, J. R. Transition metal-free ipso-functionalization of arylboronic acids and derivatives. Advanced Synthesis & Catalysis. 356 (11-12), 2395-2410 (2014).
  13. Chen, J., Li, J., Dong, Z. A review on the latest progress of Chan-Lam coupling reaction. Advanced Synthesis & Catalysis. 362 (16), 3311-3331 (2020).
  14. Rucker, R. P., Whittaker, A. M., Dang, H., Lalic, G. Synthesis of tertiary alkyl amines from terminal alkenes: Copper-catalyzed amination of alkyl boranes. Journal of the American Chemical Society. 134 (15), 6571-6574 (2012).
  15. Miyaura, N., Suzuki, A. Palladium-catalyzed cross-coupling reactions of organoboron compounds. Chemical Reviews. 95 (7), 2457-2483 (1995).
  16. Lennox, A. J. J., Lloyd-Jones, G. C. Selection of boron reagents for Suzuki-Miyaura coupling. Chemical Society Reviews. 43 (1), 412-443 (2014).
  17. Osakada, K., Nishihara, Y. Transmetalation of boronic acids and their derivatives: mechanistic elucidation and relevance to catalysis. Dalton Transactions. 51 (3), 777-796 (2022).
  18. Sharma, S., Das, J., Braje, W. M., Dash, A. K., Handa, S. A glimpse into green chemistry practices in the pharmaceutical industry. ChemSusChem. 13 (11), 2859-2875 (2020).
  19. Bhaskaran, S., Padusha, M. S. A., Sajith, A. M. Application of palladium based precatalytic systems in the Suzuki-Miyaura cross-coupling reactions of chloro-heterocycles. ChemistrySelect. 5 (29), 9005-9016 (2020).
  20. Fujihara, T., Tani, Y., Semba, K., Terao, J., Tsuji, Y. Copper-catalyzed silacarboxylation of internal alkynes by employing carbon dioxide and silylboranes. Angewandte Chemie International Edition. 51 (46), 11487-11490 (2012).
  21. Tani, Y., Fujihara, T., Terao, J., Tsuji, Y. Copper-catalyzed regiodivergent silacarboxylation of allenes with carbon dioxide and a silylborane. Journal of the American Chemical Society. 136 (51), 17706-17709 (2014).
  22. Zhang, L., Cheng, J., Carry, B., Hou, Z. Catalytic boracarboxylation of alkynes with diborane and carbon dioxide by an N-heterocyclic carbene copper catalyst. Journal of the American Chemical Society. 134 (35), 14314-14317 (2012).
  23. Schwarz, J. . Atypical Elements in Drug Design. , (2016).
  24. Laitar, D. S., Tsui, E. Y., Sadighi, J. P. Copper(I) β-boroalkyls from alkene insertion: Isolation and rearrangement. Organometallics. 25 (10), 2405-2408 (2006).
  25. Mankad, N. P., Laitar, D. S., Sadighi, J. P. Synthesis, structure, and alkyne reactivity of a dimeric (carbene)copper(I) hydride. Organometallics. 23 (14), 3369-3371 (2004).
  26. Butcher, T. W., et al. Regioselective copper-catalyzed boracarboxylation of vinyl arenes. Organic Letters. 18 (24), 6428-6431 (2016).
  27. Perrone, T. M., et al. Beneficial effect of a secondary ligand on the catalytic difunctionalization of vinyl arenes with boron and CO2. ChemCatChem. 11 (23), 5814-5820 (2019).
  28. Knowlden, S. W., Popp, B. V. Regioselective boracarboxylation of α-substituted vinyl arenes. Organometallics. 41 (14), 1883-1891 (2022).
  29. Santoro, O., Collado, A., Slawin, A. M. Z., Nolan, S. P., Cazin, C. S. J. A general synthetic route to [Cu(X)(NHC)] (NHC = N-heterocyclic carbene, X = Cl, Br, I) complexes. Chemical Communications. 49 (89), 10483 (2013).
  30. Su, M., Huang, X., Lei, C., Jin, J. Nickel-catalyzed reductive cross-coupling of aryl bromides with vinyl acetate in dimethyl isosorbide as a sustainable solvent. Organic Letters. 24 (1), 354-358 (2022).
  31. JoVE. JoVE Science Education Database. Organic Chemistry. Degassing liquids with freeze-pump-thaw cycling. Journal of Visual Experiments. , (2022).
  32. Li, D., Ollevier, T. Mechanism studies of oxidation and hydrolysis of Cu(I)-NHC and Ag-NHC in solution under air. Journal of Organometallic Chemistry. 906, 121025-121035 (2018).
  33. Hernández-Díaz, S., Rodríguez, L. A. G. Association between nonsteroidal anti-inflammatory drugs and upper gastrointestinal tract bleeding/perforation: An overview of epidemiologic studies published in the 1990s. Archives of Internal Medicine. 160 (14), 2093 (2000).
  34. Wolfe, M. M., Singh, G. Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal antiinflammatory drugs. The New England Journal of Medicine. 340 (24), 1888-1899 (1999).
  35. Singh, G. Gastrointestinal tract complications of non-steroidal anti-inflammatory drug treatment in rheumatoid arthritis. A prospective observational cohort study. Archives of Internal Medicine. 156 (14), 1530-1536 (1996).
  36. Lichtenstein, D. R., Syngal, S., Wolfe, M. M. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and the gastrointestinal tract the double-edged sword. Arthritis & Rheumatism. 38 (1), 5-18 (1995).
  37. Singh, G., Triadafilopoulos, G. Epidemiology of NSAID induced gastrointestinal complications. The Journal of Rheumatology. 56, 18-24 (1999).

Reprints and Permissions

Request permission to reuse the text or figures of this JoVE article

Request Permission

Explore More Articles

189

This article has been published

Video Coming Soon

JoVE Logo

Privacy

Terms of Use

Policies

Contact Us

Recommend to library

JoVE NEWSLETTERS

Research

Education

Authors

Librarians

ABOUT JoVE

Copyright © 2025 MyJoVE Corporation. All rights reserved