Suzuki Cross-Coupling 및 Alkene Boracarboxylation 반응을 통한 Borylated Ibuprofen 유도체의 합성

요약

본 프로토콜은 이부프로펜의 독특한 보릴화 유도체를 생성하는 상세한 벤치탑 촉매 방법을 설명합니다.

초록

비스테로이드성 항염증제(NSAID)는 통증과 염증을 관리하고 치료하는 데 사용되는 가장 일반적인 약물 중 하나입니다. 2016 년에 새로운 종류의 붕소 기능화 된 NSAIDs (bora-NSAIDs)는 이산화탄소 (CO₂ 풍선)와 실온에서 디 보론 환원제를 사용하여 비닐 아렌의 구리 촉매 위치 선택적 보라 카르 복 실화를 통해 온화한 조건에서 합성되었습니다. 이 독창적인 방법은 주로 글로브박스 또는 진공 가스 매니폴드(Schlenk 라인)를 사용하여 엄격한 공기 및 습기가 없는 조건에서 수행되었으며, 이는 종종 미량의 불순물로 인해 재현할 수 없는 반응 결과를 초래했습니다. 본 프로토콜은 대표적인 보라-NSAID, 보라-이부프로펜을 합성하기 위한 보다 간단하고 편리한 벤치탑 방법을 기술한다. 1-브로모-4-i소부틸벤젠과 비닐보론산 피나콜 에스테르 사이의 스즈키-미야우라 교차 결합 반응은 4-이소부틸스티렌을 생성합니다. 스티렌은 이후 보라카르복실화되어 α-아릴-β-보릴-프로피온산인 보라-이부프로펜을 멀티그램 규모로 우수한 수율로 제공합니다. 이 절차를 통해 합성 실험실에서 구리 촉매 보라카르복실화의 광범위한 활용이 가능하여 보라-NSAID 및 기타 고유한 붕소 기능화 약물 유사 분자에 대한 추가 연구가 가능합니다.

서문

유기 보론 화합물은 50 년 이상 화학 합성에 전략적으로 사용되어 왔습니다 1,2,3,4,5,6. 하이드로보레이션-산화 7,8,9,10, 할로겐화 11,12, 아민화 13,14 및 스즈키-미야우라 교차 커플링^15,16,17과 같은 반응은 화학 및 관련 분야에서 상당한 다학문적 혁신을 가져왔습니다.

프로토콜

1. 1-브로모-4-이소부틸벤젠과 비닐보론산 피나콜 에스테르의 스즈키 교차 결합을 통한 4-이소부틸스티렌의 합성

1. 팔라듐(0) 테트라키스 트리 페닐 포스 핀 144 mg (5 mol %, 재료 표 참조), 무수 탄산 칼륨 (2 eq) 1.04 g 및 마그네틱 교반 막대 (0.5 in x 0.125 in)를 40 mL 섬광 바이알에 넣은 다음 압력 릴리프 캡으로 밀봉하십시오. 전기 테이프로 바이알 씰을 완전히 캡슐화합니다.
   1. 반응 혼합물을 아르곤으로 2분 동안 퍼지합니다. 2분 후, 1.07g의 1-브로모-4-이소부틸벤젠(1eq, 재료 표 참조)을 넣은 다음, 용매 정제 시스템(또는 스틸 포트)에서 얻은 무수 테트라히드로푸란(THF) 13mL를 연속 아르곤 흐름으로 넣은 다음 자기 교반을 시작합니다.
      알림: 아르곤 가스는 건조 질소 가스로 대체할 수 있습니다.
   2. 1.5 mL의 아르곤 살포 탈이온수를 용액에 첨가하고, 이어서 0.72 mL의 비닐보론산 피나콜 에스테르 (1.5 eq, 물질 표 참조)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 아르곤으로 추가로 5분 동안 퍼지한다.
   3. 아르곤 퍼지가 끝나면 교반 핫 플레이트에

결과

4-이소부틸스티렌을 1H 및 ^13CNMR 분광법으로 특성화하였다. 보라-이부프로펜을 1H, ^13C및 ^11BNMR 분광법으로 특성화하여 생성물 구조를 확인하고 순도를 평가하였다. 이러한 화합물에 대한 주요 데이터는 이 섹션에 설명되어 있습니다.

스펙트럼 데이터는 4-이소부틸스티렌(1)의 구조와 잘 일치합니다(

토론

상기 4-이소부틸스티렌(1)은 저렴하고 시판되는 1-브로모-4-이소부틸벤젠 및 비닐보론산 피나콜 에스테르로부터 스즈키 교차 결합 반응을 통해 효율적으로 얻어졌다. Wittig 접근법과 비교하여, 이 반응은 보다 환경 친화적인 방식과 더 나은 원자 경제성으로 원하는 스티렌을 생산할 수 있게 해줍니다. TLC를 통한 반응 모니터링은 1-브로모-4-이소부틸벤젠 기질의 완전한 전?...

자료

Name	Company	Catalog Number	Comments
125 mL filtration flask	ChemGlass
20 mL vial with pressure relief cap	ChemGlass
4-isobutylbromobenzene	Matrix scientific	8824
Anhydrous potassium carbonate	Beantown chemicals	124060
Anhydrous sodium sulfate	Oakwood	44702
Bis(pinacolato)diboron	Boron Molecular chemicals	BM002
Buchner funnel with rubber adaptor	ChemGlass
Carbon dioxide gas (Bone dry)	Mateson		Tygon tubing connects cylinder regulator to needle used for reaction purging
COPPER(I) CHLORIDE, REAGENT GRADE, 97%	Aldrich	212946
Dichloromthane - high purity	Fisher	D37-20
Diethyl ether - high purity	Fisher	E138-20
Erlenmyer Flask, 125 mL	ChemGlass	CG-8496-125
filter paper	Fisher
Heptane	Fisher	H360-4
Hydrochloric acid	Fisher	AC124635001
IKA stirring hot plate	Fisher	3810001 RCT Basic MAG
Nitrogen filled glove box	MBRAUN
Palladium(0) tetrakistriphenylphosine	Ark Pharm
SilicaFlash P60 silica gel	SiliCycle	R12030B
Sodium bicarbonate	Fisher	S233-3
Sodium tert-butoxide	Fisher	A1994222
Tetrahydrofuran - high purity	Fisher	T425SK-4	Dried on a GlassContours Solvent Purification System
Triphenylphosphine	Sigma	T84409
Vacuum/gas manifold			Used for glovebox boracarboxyaltion reaction setup
Vinylboronic acid pinacol ester	Oxchem