通过铃木交叉偶联和烯烃硼羧化反应合成硼化布洛芬衍生物

摘要

本协议描述了一种详细的台式催化方法，该方法产生布洛芬的独特硼化衍生物。

摘要

非甾体抗炎药（NSAIDs）是用于管理和治疗疼痛和炎症的最常见药物之一。2016年，在温和条件下，通过使用二氧化碳（CO₂球囊）和二硼还原剂对乙烯基芳烃进行铜催化的区域选择性硼酸羧基化反应，合成了一类新的硼官能化非甾体抗炎药（bora-NSAIDs）。这种原始方法主要在手套箱或真空气体歧管（舒伦克线）中在严格的无空气和无湿气条件下进行，这通常由于痕量杂质而导致反应结果不可重现。本协议描述了一种更简单、更方便的台式方法，用于合成具有代表性的硼烷酮-NSAID，硼酸-布洛芬。1-溴-4-iso丁基苯和乙烯基硼酸频哪醇酯之间的铃木-宫浦交叉偶联反应生成4-异丁基苯乙烯。苯乙烯随后被区域选择性地硼胺羧化，以提供硼酸-布洛芬，一种α-芳基-β-硼基丙酸，在多克范围内具有良好的产率。该程序允许在合成实验室中更广泛地利用铜催化的硼羧化，从而能够进一步研究硼-非甾体抗炎药和其他独特的硼功能化药物样分子。

引言

有机硼化合物在化学合成中已被战略性地用于50^多年1，²，³，⁴，^5，6。氢硼化-氧化⁷，⁸，⁹，10，卤化11，^12，胺化13，14和铃木-宫浦交叉偶联¹⁵，^16，17等反应导致了化学和相关学科的重大多学科创新。例如，铃木-宫浦反应占所有碳-碳键形成反应的40%，以追求候选药物¹⁸。铃木-宫浦交叉偶联反应从卤代芳烃前驱体¹⁹一步产生乙烯基芳烃。相对于传统的Wittig合成，这种更环保的催化策略具有价值，这些醛的原子经济性差，并产生化学计量的三苯基氧化膦副产物。

据预测，乙烯基芳烃的区域选择性异（元素）羧化将允许直接获得新型含异（元素）的非甾体抗炎药（NSAIDs），直接利用CO₂进行合成。然而，杂（元素）羧化反应极为罕见，并且在2016年之前仅限于炔基和丙烯基底物²⁰，^21，22。硼羧化反应扩展到乙烯基芳烃将提供硼官能化的NSAIDs，并且基于硼的候选药物（图1）越来越受欢迎，正如FDA最近批准化疗性硼替佐米，抗真菌他伐硼罗和抗炎克立硼罗的决定所表明的那样。从药物设计的角度来看，硼的路易斯酸度很有趣，因为它能够容易地结合路易斯碱基，例如二醇、碳水化合物上的羟基或 RNA 和 DNA 中的氮碱基，因为这些路易斯碱基在生理和病理过程中起着重要作用²³。

这种硼羧化的催化方法依赖于铜硼酰中间体对烯烃的硼基化，然后将CO₂ 插入到所得的Cu-烷基中间体中。Laitar等报道了通过使用（NHC）Cu-硼基²⁴对苯乙烯衍生物进行硼基化，并且Cu-烷基物种的羧化反应也得到了^证实25。2016年，Popp实验室开发了一种新的合成方法，使用（NHC）Cu-硼基催化剂和仅1个大气压的气态CO₂²⁶实现乙烯基芳烃的轻度二官能化。使用该方法，只需一步即可获得α-芳基丙酸药效团，并且可以制备出一类新型未开发的硼修饰非甾体抗炎药，并具有优异的产率。2019年，催化添加剂提高了催化剂效率并拓宽了底物范围，包括制备另外两种新型硼化^NSAIDs27 （图1）。

以前的烯烃硼羧化反应只能在严格的无空气和无湿气条件下使用分离的N-杂环卡宾连接铜（I）预催化剂（NHC-Cu;NHC = 1，3-双（环己基）-1，3-二氢-2H-咪唑-2-亚基，ICy）。对于合成界来说，可以使用简单的试剂合成硼化布洛芬的台式方法将更理想，这促使我们开发允许乙烯基芳烃（特别是4-异丁基苯乙烯）硼酸羧基化的反应条件，从原 位 生成NHC-Cu预催化剂开始，而无需手套箱。最近，据报道使用咪唑盐和氯化铜（I）原 位 生成活性NHC连接的铜（I）催化剂²⁸的硼羧化方案。使用这种方法，α-甲基苯乙烯被硼烷基化，以获得所需产物的71%分离产率，尽管使用了手套箱。受这一结果的启发，设计了一种在不使用氮填充手套箱的情况下对硼羧酸叔丁基苯乙烯进行改进的程序。以1.5 g规模生产所需的硼羧化叔丁基苯乙烯产品，收率为90%。令人欣慰的是，该方法可以应用于4-异丁基苯乙烯，以生产中等收率的 硼-布洛芬NSAID衍生物。α-芳基丙酸药效团是非甾体抗炎药的核心基序;因此，允许直接访问该基序的合成策略是非常理想的化学转化。本文介绍了一种合成途径，该途径可以从丰富、廉价的 1-溴-4-异丁基苯起始材料（~2.50 美元/1 g）中获取独特的 硼-布洛芬 NSAID 衍生物，分两步获得中等产量，无需手套箱。

研究方案

1. 1-溴-4-异丁基苯与乙烯基硼酸频哪醇酯的铃木交叉偶联合成4-异丁基苯乙烯

1. 将 144 mg 钯（0）四三苯基膦（5 摩尔%，参见 材料表）、1.04 g 无水碳酸钾 （2 当量） 和磁力搅拌棒（0.5 英寸 x 0.125 英寸）加入 40 mL 闪烁瓶中，然后用泄压盖密封。用电工胶带完全封装小瓶密封。
   1. 用氩气吹扫反应混合物2分钟。2分钟后，加入1.07g1-溴-4-异丁基苯（1当量，见 材料表），然后加入13mL从溶剂纯化系统（或蒸馏锅）获得的无水四氢呋喃（THF）连续氩气流，然后开始磁力搅拌。
      注意:氩气可以用干燥的氮气代替。
   2. 向溶液中加入1.5mL氩气喷射去离子水，然后加入0.72mL乙烯基硼酸频哪醇酯（1.5当量，参见 材料表），然后用氩气吹扫反应混合物5分钟。
   3. 氩气吹扫结束后，在搅拌热板上将反应混合物在85°C下加热24小时（参见 材料表）。
   4. 24小时后，从反应混合物中取出一小份试样，用2mL二氯甲烷稀释，然后使用己烷进行薄层色谱（TLC，UV可视化）以确保反应完成（R f = 0.9反应物，R_f = 0.91产物）。
2. 确认1-溴-4-异丁基苯消耗后，将反应混合物加入125 mL分离漏斗中，然后加入30 mL去离子水。
   1. 用5mL二氯甲烷提取3x，将有机提取物加入125mL锥形瓶中（见 材料表），然后弃去水层。
   2. 将有机提取物转移到 125 mL 分离漏斗中，用 30 mL 盐水（饱和氯化钠水溶液）洗涤，然后弃去盐水。
   3. 将有机层转移到125mL锥形瓶中，然后加入5g硫酸钠，并将烧瓶旋转至少20秒。
   4. 使用布赫纳漏斗（见 材料表），将溶液真空过滤到125 mL过滤瓶中。
   5. 将有机层转移到100mL圆底烧瓶中，然后将反应物在真空中浓缩15-30分钟（取决于真空强度）以提供淡黄色粘稠油。
3. 使用50 g SilicaFlash P60硅胶（参见 材料表）和纯己烷作为洗脱液对粗反应混合物进行柱层析，以获得纯的4-异丁基苯乙烯（1）（图2）。
   注意:对于本研究，产率为89%（三次反应的平均值）。4-异丁基苯乙烯在室温下在光照下发生聚合，因此一旦分离，产品必须在-20°C或以下的黑暗中储存，直到需要为止。如有必要，可以加入少量丁基化羟基甲苯（BHT）以抑制聚合。BHT不影响铜催化硼酸羧化的效率。

2. 在手套箱中大规模合成硼酸-布洛芬

注意:该反应是在充满氮气的手套箱内制备的（参见 材料表）。在移入盒子之前，所有化学品都经过干燥或纯化。4-异丁基苯乙烯在使用前通过泵冻融。在使用前将所有小瓶和玻璃器皿干燥并在烤箱（180°C）中加热至少24小时。铜预催化剂（ICyCuCl）是根据先前发表的报告²⁹制备的。

1. 将 160 mg ICyCuCl（5 mol%）、131 mg 三苯基膦（5 mol%）、1.92 g 叔丁醇钠 （2 当量）、20 mL 无水脱气 THF 和 0.5 in x 0.125 in 磁力搅拌棒加入 20 mL 闪烁小瓶中，然后用气密隔膜密封，搅拌所得溶液 20 分钟。
   1. 20分钟后，将催化剂溶液转移到60mL注射器中，并将针头插入隔膜。
   2. 将 2.79 g 双（频哪醇）二硼 （1.1 当量）、1.87 mL 4-异丁基苯乙烯 （1 当量）、140 mL THF 和 2 in x 0.3125 磁力搅拌棒加入 500 mL 圆底烧瓶中，用隔膜密封，然后在隔膜周围用胶带缠绕，直到密封被封装。
2. 从手套箱中取出装有苯乙烯溶液的 500 mL 圆底烧瓶和装有催化剂溶液的 60 mL 注射器，然后移至通风橱。
   注意:制备后，必须立即从手套箱中取出500 mL圆底烧瓶和催化剂溶液注射器。苯乙烯基材在THF中发生聚合，催化剂溶液长时间静置或暴露在空气中时分解。
   1. 开始用二氧化碳（骨干）吹扫500 mL圆底烧瓶（参见材料表）。5分钟后，加入催化剂溶液超过30秒，再吹扫10分钟，然后在环境温度下搅拌反应3h。
   2. 3小时后，再次用二氧化碳（骨干）（参见 材料表）吹扫圆底烧瓶15分钟，然后在环境温度下搅拌33小时。
3. 反应完成后，将反应混合物在真空中浓缩，然后用 30 mL HCl 水溶液 （1.0 M） 酸化。
   1. 向含有酸化反应溶液的圆底烧瓶中加入50 mL乙醚，将溶液旋转至少10 s，将溶液转移到500 mL分离漏斗中，并通过将水层添加到1，000 mL锥形瓶中来分离有机层和水层。
   2. 用 50 mL 饱和 NaHCO₃ 提取有机层 （8x），并将水提取物转移到 1，000 mL 锥形瓶中。
   3. 用 12 M HCl 酸化 1，000 mL 锥形瓶中的组合水层（通过石蕊纸将 pH ≤ 1.0），并将溶液转移到干净的 1，000 mL 分离漏斗中。
   4. 用 50 mL 二氯甲烷提取水溶液 （8x），并将有机提取物转移到干净的 1，000 mL 锥形瓶中。
   5. 向有机萃取溶液中加入50g硫酸钠，并将烧瓶旋转至少20秒。
   6. 通过Buchner漏斗过滤有机提取溶液，并将其收集在干净的1，000 mL过滤瓶中。
   7. 将反应在真空中浓缩15-30分钟（取决于真空强度）以提供淡黄色粘稠油。
4. 将残留物溶解在 10 mL HPLC 级庚烷中，然后将其储存在冰箱 （-20 °C） 中过夜以产生纯重结晶 的硼酸-布洛芬（图 1）。
   注意:在本研究中，硼酸-布洛芬产率为62%（两次反应的平均值）。

3.台式大规模合成硼酸-布洛芬

注意:该反应过程是在不使用充满氮气的手套箱的情况下进行的。所有化学品均按接收或合成使用，无需进一步纯化（干燥、蒸馏等）。在使用前将所有小瓶和玻璃器皿干燥并在烤箱（180°C）中加热至少24小时，并在反应设置前立即在氩气下冷却至室温。

1. 将 334 mg ICyH•Cl（13 mol%）、2.92 g 叔丁醇钠 （3 当量）和 0.5 in x 0.125 in 磁力搅拌棒加入 20 mL 闪烁瓶中，然后用气密隔膜密封，并立即用氩气吹扫 5 分钟。
   1. 通过注射器 将 20mL无水脱气THF加入含有配体和碱混合物的20mL闪烁瓶中，用氩气吹扫所得溶液5分钟，然后再搅拌30分钟。
   2. 将 119 mg CuCl（12 mol%） 和 0.5 in x 0.125 in 磁力搅拌棒加入 20 mL 闪烁瓶中，然后用密封隔膜密封，并立即用氩气吹扫 5 分钟。将配体溶液（从步骤3.1.1）搅拌30分钟后，在正氩气流下将其加入CuCl闪烁瓶中，然后将所得溶液搅拌1小时。
      注意:称出CuCl时，请注意将其直接放置在闪烁瓶底部的中心，因为它往往会卡在小瓶的内角边缘周围，导致配体溶液中的溶解不良。
2. 加入 5.08 克双（频哪醇）二硼（2 当量）和 2 x 0.3125 英寸。将磁力搅拌棒放入500 mL圆底烧瓶中并用隔膜密封，然后用黑色电工胶带封装隔膜密封。密封后，向烧瓶中加入 140 mL THF 和 1.78 mL 4-异丁基苯乙烯 （1 eq），然后用氩气吹扫 5 分钟。
   1. 在氩气吹扫后立即用干二氧化碳吹扫 500 mL 圆底烧瓶。然后，加入催化剂溶液（从步骤3.1.2开始）30秒，继续用干二氧化碳吹扫15分钟，然后在环境温度下搅拌反应16小时。
3. 反应完成后，将反应混合物在真空中浓缩15-30分钟，然后用30mL水性HCl（1.0M）酸化。
   1. 向含有酸化反应溶液的圆底烧瓶中加入50mL乙醚，将溶液旋转至少10秒，将溶液转移到500mL分离漏斗中，分离有机层和水层，然后将水层加入1，000mL锥形瓶中。
   2. 用 50 mL 饱和 NaHCO₃ 提取有机层 （8x），并将水提取物转移到 1，000 mL 锥形瓶中。
   3. 用 12 M HCl 酸化 1，000 mL 锥形瓶中的组合水层（用石蕊纸将 pH ≤ 1.0），并将溶液转移到干净的 1，000 mL 分离漏斗中。
   4. 用 50 mL 二氯甲烷提取水溶液 （8x），并将有机提取物转移到干净的 1，000 mL 锥形瓶中。
   5. 向有机萃取溶液中加入50g硫酸钠，并将烧瓶旋转至少20秒。
   6. 通过Buchner漏斗过滤有机提取溶液，并将其收集在干净的1，000 mL过滤瓶中。将滤液转移到圆底烧瓶中。
   7. 将反应在真空中浓缩15-30分钟（取决于真空强度）以提供淡黄色粘稠油。
4. 将残留物溶解在10mL HPLC级庚烷中，然后将其储存在冰箱（-20°C）中过夜以产生纯重结晶 的硼酸-布洛芬（图1）。
   注意:对于本研究， 硼酸布洛芬的产率为59%。

结果

采用¹H和¹³C NMR波谱对4-异丁基苯乙烯进行了表征。通过¹H、¹³C和¹¹B NMR波谱对硼-布洛芬进行表征，以确认产物结构并评估纯度。本节介绍了这些化合物的关键数据。

光谱数据与4-异丁基苯乙烯（1）的结构吻合良好（图2）。在_CDCl 3中获得的¹H NMR谱图（图3

讨论

4-异丁基苯乙烯（1）是通过铃木交叉偶联反应从廉价的市售1-溴-4-异丁基苯和乙烯基硼酸频哪醇酯中有效获得的。与Wittig方法相比，该反应允许以更环保的方式和更好的原子经济性生产所需的苯乙烯。通过TLC进行反应监测对于确保1-溴-4-异丁基苯底物的完全转化至关重要，因为反应未进行完全转化会导致底物和产物的快速色谱分离困难。

4-异丁基苯乙...

材料

Name	Company	Catalog Number	Comments
125 mL filtration flask	ChemGlass
20 mL vial with pressure relief cap	ChemGlass
4-isobutylbromobenzene	Matrix scientific	8824
Anhydrous potassium carbonate	Beantown chemicals	124060
Anhydrous sodium sulfate	Oakwood	44702
Bis(pinacolato)diboron	Boron Molecular chemicals	BM002
Buchner funnel with rubber adaptor	ChemGlass
Carbon dioxide gas (Bone dry)	Mateson		Tygon tubing connects cylinder regulator to needle used for reaction purging
COPPER(I) CHLORIDE, REAGENT GRADE, 97%	Aldrich	212946
Dichloromthane - high purity	Fisher	D37-20
Diethyl ether - high purity	Fisher	E138-20
Erlenmyer Flask, 125 mL	ChemGlass	CG-8496-125
filter paper	Fisher
Heptane	Fisher	H360-4
Hydrochloric acid	Fisher	AC124635001
IKA stirring hot plate	Fisher	3810001 RCT Basic MAG
Nitrogen filled glove box	MBRAUN
Palladium(0) tetrakistriphenylphosine	Ark Pharm
SilicaFlash P60 silica gel	SiliCycle	R12030B
Sodium bicarbonate	Fisher	S233-3
Sodium tert-butoxide	Fisher	A1994222
Tetrahydrofuran - high purity	Fisher	T425SK-4	Dried on a GlassContours Solvent Purification System
Triphenylphosphine	Sigma	T84409
Vacuum/gas manifold			Used for glovebox boracarboxyaltion reaction setup
Vinylboronic acid pinacol ester	Oxchem