JoVE Logo
Authors
Contact Us

Sign In

A subscription to JoVE is required to view this content. Sign in or start your free trial.

In This Article

  • Summary
  • Abstract
  • Introduction
  • Protocol
  • תוצאות
  • Discussion
  • Disclosures
  • Acknowledgements
  • Materials
  • References
  • Reprints and Permissions

Summary

הפרוטוקול הנוכחי מתאר שיטה קטליטית מפורטת המניבה נגזרת בורילטית ייחודית של איבופרופן.

Abstract

תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs) הן בין התרופות הנפוצות ביותר המשמשות לניהול וטיפול בכאב ובדלקת. בשנת 2016, סוג חדש של בורון פונקציונלי NSAIDs (bora-NSAIDs) סונתז בתנאים מתונים באמצעות בורקרבוקסילציה רגיוסלקטיבית זרז נחושת של ויניל ארנס באמצעות פחמן דו חמצני (בלון CO2) ומפחית דיבורון בטמפרטורת החדר. שיטה מקורית זו בוצעה בעיקר בתא כפפות או עם סעפת גז ואקום (קו שלנק) בתנאים קפדניים ללא אוויר וללא לחות, מה שהוביל לעתים קרובות לתוצאות תגובה בלתי הפיכות עקב זיהומים עקבות. הפרוטוקול הנוכחי מתאר שיטת benchtop פשוטה ונוחה יותר לסנתזה של bora-NSAID, bora-ibuprofen מייצג. תגובת צימוד צולבת סוזוקי-מיאורה, בין 1-bromo-4-isobutylbenzene וחומצה וינילבורונית pinacol ester מייצרת 4-isobutylstyrene. לאחר מכן הסטירן עובר בורקרבוקסילציה רגיוסלקטית כדי לספק בורה-איבופרופן, חומצה α-אריל-β-בוריל-פרופיונית, עם תפוקה טובה בקנה מידה של גרם רב. הליך זה מאפשר ניצול רחב יותר של בורקרבוקסילציה המזורזת על ידי נחושת במעבדות סינתטיות, ומאפשר מחקר נוסף על בורה-NSAIDs ומולקולות ייחודיות אחרות דמויות-תרופות המתפקדות על ידי בורון.

Introduction

תרכובות אורגנובורון נמצאות בשימוש אסטרטגי בסינתזה כימית כבר למעלה מ-50 שנה 1,2,3,4,5,6. תגובות כגון הידרובורציה-חמצון 7,8,9,10, הלוגנציה 11,12, אמינציה 13,14 וצימוד צולב סוזוקי-מיאורה 15,16,17 הובילו לחידושים רב-תחומיים משמעותיים בכימיה ובתחומים קשורים. תגובות סוזוקי-מיאורה, למשל, אחראיות ל-40% מכלל התגובות יוצרות קשרי פחמן-פחמן במרדף אחר תרופות מועמדות לתרופות18. תגובת הצימוד הצולבת סוזוקי-מיאורה מייצרת ויניל ארנס בשלב אחד מקודמן הארנה ההלוגני19. אסטרטגיה קטליטית ירוקה זו היא בעלת ערך ביחס לסינתזות ויטיג מסורתיות מאלדהידים בעלי כלכלת אטום ירודה ומייצרים תוצר לוואי סטויכיומטרי של תחמוצת טריפנילפוספין.

היה צפוי כי קרבוקסילציה הטרוסלקטיבית (אלמנט) של ויניל ארנס תאפשר גישה ישירה לתרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs) המכילות הטרו-סלקטיביות חדשות המכילות הטרו-אלמנטים (NSAIDs), תוך שימוש ב-CO2 ישירות בסינתזה. עם זאת, תגובות הטרו(אלמנט) קרבוקסילציה היו נדירות ביותר והוגבלו למצעי אלקיניל ואלניל לפני2016 20,21,22. הרחבת תגובת הבורקרבוקסילציה לוויניל ארנס תספק NSAIDs המתפקדים על ידי בורון, ותרופות מבוססות בורון מועמדות (איור 1) צוברות פופולריות, כפי שעולה מהחלטות אחרונות של ה-FDA לאשר את הבורטזומיב הכימותרפי, את הטבבורול האנטי-פטרייתי ואת הקריסבורול האנטי-דלקתי. חומציות לואיס של בורון מעניינת מנקודת מבט של תכנון תרופות בשל היכולת לקשור בקלות בסיסי לואיס, כגון דיולים, קבוצות הידרוקסיל על פחמימות, או בסיסי חנקן ברנ"א ובדנ"א, שכן בסיסי לואיס אלה ממלאים תפקידים חשובים בתהליכים פיזיולוגיים ופתולוגיים23.

גישה קטליטית זו לבורקרבוקסילציה מסתמכת על בורילקופציה של האלקן על ידי מתווך קו-בוריל, ואחריו החדרת CO2 לביניים Cu-אלקיל המתקבל. Laitar et al. דיווחו על בורילקופציה של נגזרות סטירן באמצעות שימוש ב- (NHC) Cu-boryl24, והקרבוקסילציה של מיני Cu-alkyl הודגמה גם25. בשנת 2016, מעבדת Popp פיתחה גישה סינתטית חדשה להשגת דיפונקציונליזציה קלה של ויניל ארנים באמצעות זרז Cu-boryl (NHC) ורק 1 אטמוספירה של COגזי 226. באמצעות שיטה זו, ניתן לגשת לפרמקופור חומצה פרופיונית α-אריל בשלב אחד, וניתן להכין סוג חדש שלא נחקר של NSAIDs מהונדסים בבורון עם תפוקה מצוינת. בשנת 2019, תוספים קטליטיים שיפרו את יעילות הזרז והרחיבו את היקף המצע, כולל הכנת שני NSAIDs חדשים נוספים27 (איור 1).

תגובות בורקרבוקסילציה קודמות של אלקנים יכלו להיות מושגות רק בתנאים מחמירים ללא אוויר וללא לחות עם שימוש בפרקטליסט נחושת(I) מבודד N-הטרוציקלי-קרבן (NHC-Cu; NHC = 1,3-bis(cyclohexyl)-1,3-dihydro-2 H-imidazol-2-ylidene, ICy). שיטת benchtop שבה איבופרופן borylated יכול להיות מסונתז באמצעות ריאגנטים פשוטים יהיה רצוי יותר עבור הקהילה הסינתטית, מה שיגרום לנו לפתח תנאי תגובה המאפשרים boracarboxylation של ויניל arenes, במיוחד 4-isobutylstyrene, להמשיך מן הדור באתרו של precatalyst NHC-Cu וללא צורך של תא כפפות. לאחרונה דווח על פרוטוקול בורקרבוקסילציה המשתמש במלחי אימידזוליום ובנחושת(I)-כלוריד כדי ליצור באתרו זרז נחושת(I) פעיל28. בשיטה זו, α-מתיל סטירן היה boracarboxylated כדי לתת תשואה מבודדת של 71% של המוצר הרצוי, אם כי עם שימוש של תא כפפות. בהשראת תוצאה זו, הומצא הליך שונה לבורקרבוקסילט טרט-בוטילסטירן ללא שימוש בתיבת כפפות מלאה בחנקן. המוצר הרצוי boracarboxylated tert-butylstyrene הופק עם תשואה של 90% בקנה מידה של 1.5 גרם. למרבה השמחה, שיטה זו יכולה להיות מיושמת על 4-isobutylstyrene לייצר נגזרת NSAID bora-ibuprofen עם תפוקה בינונית. הפרמקופור חומצה פרופיונית α-אריל הוא מוטיב הליבה בקרב NSAIDs; לכן, אסטרטגיות סינתטיות המאפשרות גישה ישירה למוטיב זה הן טרנספורמציות כימיות רצויות ביותר. כאן מוצג מסלול סינתטי לגישה לנגזרת ייחודית של בורה-איבופרופן NSAID מחומר מוצא שופע וזול 1-ברומו-4-איזובוטילבנזן (~$2.50/1 גרם) עם תפוקה בינונית בשני שלבים, ללא צורך בתא כפפות.

Protocol

1. סינתזה של 4-איזובוטילסטירן באמצעות צימוד צולב סוזוקי של 1-ברומו-4-איזובוטילבנזן עם חומצה וינילבורונית פינקול אסטר

  1. הוסף 144 מ"ג פלדיום(0) טטרקיסיפנילפוספין (5 mol%, ראה טבלת החומרים), 1.04 גרם אשלגן פחמתי נטול מים (2 eq), ומוט ערבוב מגנטי (0.5 אינץ 'x 0.125 אינץ ') לבקבוקון scintillation 40 מ"ל, ולאחר מכן אטום עם מכסה לשחרור לחץ. לחלוטין לתמצת את חותם בקבוקון עם סרט חשמלי.
    1. לטהר את תערובת התגובה עם ארגון במשך 2 דקות. לאחר 2 דקות, להוסיף 1.07 גרם של 1-bromo-4-isobutylbenzene (1 eq, ראה טבלה של חומרים), ולאחר מכן להוסיף 13 מ"ל של tetrahydrofuran נטול מים (THF) המתקבל ממערכת טיהור ממס (או סיר עדיין) עם זרימת ארגון רציפה, ולאחר מכן להתחיל ערבוב מגנטי.
      הערה: ניתן להחליף גז ארגון בגז חנקן יבש.
    2. הוסיפו לתמיסה 1.5 מ"ל של מים שעברו דה-יוניזציה של ארגון, ולאחר מכן 0.72 מ"ל של חומצה וינילבורונית פינקול אסטר (1.5 eq, ראו טבלת חומרים), ולאחר מכן נקו את תערובת התגובה עם ארגון למשך 5 דקות נוספות.
    3. לאחר סיום טיהור הארגון, חממו את תערובת התגובה בטמפרטורה של 85°C למשך 24 שעות על פלטה חמה תוך ערבוב (ראו טבלת חומרים).
    4. לאחר 24 שעות, להסיר aliquot קטן מתערובת התגובה, לדלל אותו עם 2 מ"ל של dichloromethane, ולאחר מכן לבצע כרומטוגרפיה שכבה דקה (TLC, הדמיית UV) באמצעות הקסאן כדי להבטיח השלמת התגובה (R f = 0.9 מגיב, Rf = 0.91 המוצר).
  2. עם אישור צריכת 1-bromo-4-isobutylbenzene, להוסיף את תערובת התגובה למשפך מפריד 125 מ"ל, ולאחר מכן להוסיף 30 מ"ל של מים deionized.
    1. לחלץ 3x עם 5 מ"ל של dichloromethane, להוסיף את התמציות האורגניות 125 מ"ל בקבוק Erlenmeyer (ראה טבלה של חומרים), ולאחר מכן להשליך את השכבה המימית.
    2. מעבירים את התמציות האורגניות למשפך מפריד של 125 מ"ל, שוטפים עם 30 מ"ל מלח (תמיסת נתרן כלורי רוויה מימית) ומשליכים את התמלחת.
    3. מעבירים את השכבה האורגנית לצלוחית Erlenmeyer בנפח 125 מ"ל, מוסיפים 5 גרם נתרן גופרתי ומערבלים את הבקבוק במשך 20 שניות לפחות.
    4. באמצעות משפך Buchner (ראה טבלת חומרים), מסנן ואקום את התמיסה לתוך בקבוק מסנן 125 מ"ל.
    5. מעבירים את השכבה האורגנית לצלוחית עגולה בנפח 100 מ"ל, ולאחר מכן מרכזים את התגובה בוואקום למשך 15-30 דקות (תלוי בעוצמת הוואקום) כדי לספק שמן צמיג צהוב בהיר.
  3. הכפיפו את תערובת התגובה הגסה לכרומטוגרפיית עמודים באמצעות 50 גרם של סיליקה פלאש P60 ג'ל סיליקה (ראו טבלת חומרים) והקסאן טהור כחומר לקבלת 4-איזובוטילסטירן טהור (1) (איור 2).
    הערה: במחקר הנוכחי, התשואה הייתה 89% (ממוצע של שלוש תגובות). 4-isobutylstyrene נתון פילמור בטמפרטורת החדר תחת אור, ולכן לאחר בידוד, המוצר חייב להיות מאוחסן בחושך ב או מתחת ל -20 ° C עד הצורך. במידת הצורך, ניתן להוסיף כמות קטנה של הידרוקסיטולואן בוטילציה (BHT) כדי לעכב פילמור. BHT אינו משפיע על היעילות של בורקרבוקסילציה המזורזת בנחושת.

2. סינתזה בקנה מידה גדול של בורה-איבופרופן בתא כפפות

הערה: תגובה זו הוכנה בתוך תא כפפות מלא חנקן (ראה טבלת חומרים). כל הכימיקלים יובשו או טוהרו לפני שעברו לקופסה. 4-isobutylstyrene הופשר בהקפאה משאבה לפני השימוש. כל הבקבוקונים וכלי הזכוכית יובשו וחוממו בתנור (180 מעלות צלזיוס) לפחות 24 שעות לפני השימוש. זרז הנחושת (ICyCuCl) הוכן על פי דו"חשפורסם בעבר 29.

  1. הוסף 160 מ"ג של ICyCuCl (5 mol%), 131 מ"ג של triphenylphosphine (5 mol), 1.92 גרם של נתרן tert-butoxide (2 eq), 20 מ"ל של THF נטול מים, degassed, ו 0.5 אינץ 'x 0.125 בחטיף ערבוב מגנטי לבקבוקון scintillation 20 מ"ל, ולאחר מכן לאטום עם מחיצה אטומה לאוויר, ולערבב את התמיסה המתקבלת במשך 20 דקות.
    1. לאחר 20 דקות, להעביר את הפתרון זרז מזרק 60 מ"ל, ולחבר את המחט לתוך מחיצה.
    2. הוסף 2.79 גרם של bis(pinacolato)diboron (1.1 eq), 1.87 מ"ל של 4-isobutylstyrene (1 eq), 140 מ"ל של THF, ו 2 in x 0.3125 in מוט ערבוב מגנטי לבקבוק בעל תחתית עגולה של 500 מ"ל, אטם עם מחיצה ולאחר מכן סרט סביב המחיצה עד האטם הוא עטוף.
  2. הסר את הבקבוק בעל התחתית העגולה בנפח 500 מ"ל המכיל את תמיסת הסטירן ואת מזרק 60 מ"ל המכיל את תמיסת הזרז מתא הכפפות, ועבור למכסה אדים.
    הערה: לאחר ההכנה, יש להסיר מיד את הבקבוק בעל התחתית העגולה בנפח 500 מ"ל ואת מזרק תמיסת הזרז מתא הכפפות. מצע הסטירן עובר פילמור ב-THF, ותמיסת הזרז מתפרקת בעמידה ממושכת או בחשיפה לאוויר.
    1. התחל לנקות את הבקבוק בעל תחתית עגולה של 500 מ"ל עם פחמן דו חמצני (עצם יבשה) (ראה טבלת חומרים). לאחר 5 דקות, הוסף את תמיסת הזרז מעל 30 שניות, לטהר במשך 10 דקות נוספות, ולאחר מכן לעורר את התגובה בטמפרטורת הסביבה במשך 3 שעות.
    2. לאחר 3 שעות, יש לטהר שוב את הבקבוק בעל התחתית העגולה עם פחמן דו-חמצני (יבש בעצמות) (ראו טבלת חומרים) למשך 15 דקות, ולאחר מכן לערבב בטמפרטורת הסביבה במשך 33 שעות.
  3. עם השלמת התגובה, רכז את תערובת התגובה בוואקום, ולאחר מכן להחמיץ, עם 30 מ"ל של HCl מימי (1.0 M).
    1. הוסף 50 מ"ל של אתר דיאתיל לבקבוק התחתון העגול המכיל את תמיסת התגובה החומצית, מערבל את התמיסה במשך 10 שניות לפחות, מעביר את התמיסה למשפך מפריד של 500 מ"ל, ומפריד בין השכבות האורגניות והמימיות על ידי הוספת השכבה המימית לצלוחית ארלנמאייר של 1,000 מ"ל.
    2. לחלץ את השכבה האורגנית (8x) עם 50 מ"ל של NaHCO3 רווי, ולהעביר את התמציות המימיות לצלוחית Erlenmeyer 1,000 מ"ל.
    3. יש להחמיץ, את השכבות המימיות המשולבות בבקבוק Erlenmeyer בנפח 1,000 מ"ל עם 12 M HCl (ל-pH ≤-1.0 על ידי נייר לקמוס), ולהעביר את התמיסה למשפך הפרדה נקי של 1,000 מ"ל.
    4. חלצו את התמיסה המימית (8x) עם 50 מ"ל של דיכלורומתאן, והעבירו את התמציות האורגניות לצלוחית Erlenmeyer נקייה של 1,000 מ"ל.
    5. הוסיפו 50 גרם נתרן גופרתי לתמיסת המיצוי האורגנית, וערבלו את הבקבוק במשך 20 שניות לפחות.
    6. סננו את תמיסת המיצוי האורגנית דרך משפך בוכנר, ואספו אותה בבקבוק סינון נקי של 1,000 מ"ל.
    7. רכז את התגובה בוואקום למשך 15-30 דקות (תלוי בחוזק הוואקום) כדי לספק שמן צמיג צהוב בהיר.
  4. המסו את השאריות ב-10 מ"ל של הפטאן ברמת HPLC, ולאחר מכן אחסנו אותן במקפיא (-20°C) למשך הלילה כדי לייצר בורה-איבופרופן טהור שעבר התגבשות מחדש (איור 1).
    הערה: במחקר הנוכחי, תשואת בורה-איבופרופן הייתה 62% (ממוצע של שתי תגובות).

3. Benchtop סינתזה בקנה מידה גדול של בורה-איבופרופן

הערה: הליך תגובה זה בוצע ללא שימוש בתיבת כפפות מלאה בחנקן. כל הכימיקלים שימשו כפי שהתקבלו או סונתזו ללא טיהור נוסף (ייבוש, זיקוק וכו '). כל הבקבוקונים וכלי הזכוכית יובשו וחוממו בתנור (180 מעלות צלזיוס) למשך 24 שעות לפחות לפני השימוש והתקררו תחת ארגון לטמפרטורת החדר מיד לפני הגדרת התגובה.

  1. הוסף 334 מ"ג של ICyH•Cl (13 mol%), 2.92 גרם של נתרן tert-butoxide (3 eq), ו 0.5 אינץ 'x 0.125 בחטיף ערבוב מגנטי לבקבוקון scintillation 20 מ"ל, ולאחר מכן לאטום עם מחיצה אטומה לאוויר, ומיד לטהר עם ארגון במשך 5 דקות.
    1. הוסיפו 20 מ"ל של THF נטול מים באמצעות מזרק לבקבוקון הנצנוץ של 20 מ"ל המכיל את תערובת הליגנד והבסיס, נקו את התמיסה המתקבלת במשך 5 דקות עם ארגון, ולאחר מכן ערבבו במשך 30 דקות נוספות.
    2. יש להוסיף 119 מ"ג CuCl (12 mol%) ו-0.5 אינץ' x 0.125 אינץ' לחטיף ערבוב מגנטי לבקבוקון בנפח 20 מ"ל, לאטום במחיצה אטומה לאוויר, ולטהר מיד עם ארגון למשך 5 דקות. לאחר ערבוב תמיסת הליגנד (משלב 3.1.1) במשך 30 דקות, הוסיפו אותה לבקבוקון הנצנוץ CuCl תחת זרימת ארגון חיובית, ולאחר מכן ערבבו את התמיסה המתקבלת במשך שעה אחת.
      הערה: בעת שקילת ה-CuCl, יש להקפיד למקם אותו ישירות במרכז החלק התחתון של בקבוקון הנצנצים, מכיוון שהוא נוטה להיתקע סביב הקצוות הפינתיים הפנימיים של הבקבוקון, וכתוצאה מכך המסה לקויה בתמיסת הליגנד.
  2. הוסף 5.08 גרם של bis(pinacolato)diboron (2 eq) ו 2 x 0.3125 אינץ '. יש לערבב מוט ערבוב מגנטי לבקבוק בעל תחתית עגולה בנפח 500 מ"ל ולאטום במחיצה, ולאחר מכן לעטוף את אטם המחיצה בסרט חשמלי שחור. לאחר האטימה יש להוסיף 140 מ"ל THF ו-1.78 מ"ל 4-איזובוטילסטירן (1 eq) לצלוחית, ולאחר מכן לטהר עם ארגון למשך 5 דקות.
    1. יש לטהר את הבקבוק בעל תחתית עגולה בנפח 500 מ"ל בפחמן דו-חמצני יבש מיד לאחר טיהור הארגון. לאחר מכן, הוסף את תמיסת הזרז (משלב 3.1.2) למשך 30 שניות, המשך טיהור עם פחמן דו חמצני יבש במשך 15 דקות, ולאחר מכן עורר את התגובה בטמפרטורת הסביבה במשך 16 שעות.
  3. רכז את תערובת התגובה במשך 15-30 דקות בוואקום עם סיום התגובה, ולאחר מכן חומץ עם 30 מ"ל של HCl מימי (1.0 M).
    1. הוסף 50 מ"ל של אתר דיאתיל לבקבוק התחתון העגול המכיל את תמיסת התגובה החומצית, מערבל את התמיסה במשך 10 שניות לפחות, מעביר את התמיסה למשפך מפריד של 500 מ"ל, מפריד בין שכבות אורגניות ומיימיות, ומוסיף את השכבה המימית לצלוחית ארלנמאייר 1,000 מ"ל.
    2. לחלץ את השכבה האורגנית (8x) עם 50 מ"ל של NaHCO3 רווי, ולהעביר את התמציות המימיות לצלוחית Erlenmeyer 1,000 מ"ל.
    3. חומצי את השכבות המימיות המשולבות בבקבוק Erlenmeyer בנפח 1,000 מ"ל עם 12 M HCl (ל-pH ≤-1.0 על ידי נייר לקמוס), ומעביר את התמיסה למשפך הפרדה נקי של 1,000 מ"ל.
    4. חלצו את התמיסה המימית (8x) עם 50 מ"ל dichloromethane, והעבירו את התמציות האורגניות לצלוחית Erlenmeyer נקייה של 1,000 מ"ל.
    5. הוסיפו 50 גרם נתרן גופרתי לתמיסת המיצוי האורגנית, וערבלו את הבקבוק במשך 20 שניות לפחות.
    6. סננו את תמיסת המיצוי האורגנית דרך משפך בוכנר, ואספו אותה בבקבוק סינון נקי של 1,000 מ"ל. מעבירים את התסנין לצלוחית בעלת תחתית עגולה.
    7. רכז את התגובה בוואקום למשך 15-30 דקות (תלוי בחוזק הוואקום) כדי לספק שמן צמיג צהוב בהיר.
  4. המיסו את השאריות ב-10 מ"ל של הפטאן באיכות HPLC, ולאחר מכן אחסנו אותן במקפיא (-20°C) למשך הלילה כדי לייצר בורה-איבופרופן טהור שעבר התגבשות מחדש (איור 1).
    הערה: במחקר הנוכחי, התשואה של בורה-איבופרופן הייתה 59%.

תוצאות

4-isobutylstyrene היה מאופיין על ידי1 H ו 13C NMR ספקטרוסקופיה. בורה-איבופרופן אופיין בספקטרוסקופיית NMR של 1H, 13 C ו- 11B כדי לאשר את מבנה המוצר ולהעריך את הטוהר. נתוני המפתח עבור תרכובות אלה מתוארים בסעיף זה.

הנתונים הספקטרליים תואמים היטב את המבנה של ...

Discussion

4-איזובוטילסטירן (1) הושג ביעילות באמצעות תגובת צימוד צולבת של סוזוקי מאסתר זול וזמין מסחרית 1-bromo-4-isobutylbenzene וחומצה וינילבורונית pinacol ester. בהשוואה לגישת ויטיג, תגובה זו מאפשרת לייצר את הסטירן הרצוי בצורה ידידותית יותר לסביבה ועם חיסכון אטומי טוב יותר. ניטור תגובה באמצעות TLC...

Disclosures

המחברים מצהירים כי אין אינטרסים כלכליים מתחרים.

Acknowledgements

ברצוננו להודות לתוכניות CAREER ו- MRI של הקרן הלאומית למדע (CHE-1752986 ו- CHE-1228336), לתוכנית התזה EXCEL של אוניברסיטת מערב וירג'יניה (ASS & ACR), לחניכות המחקר של אוניברסיטת מערב וירג'יניה (RAP) ולתוכניות ניסיון המחקר לתואר ראשון בקיץ (SURE) (ACR), ולמשפחת ברודי (קרן המשאבים דון ולינדה ברודי לחדשנות) על תמיכתם הנדיבה במחקר זה.

Materials

NameCompanyCatalog NumberComments
125 mL filtration flaskChemGlass
20 mL vial with pressure relief capChemGlass
4-isobutylbromobenzene Matrix scientific8824
Anhydrous potassium carbonateBeantown chemicals124060
Anhydrous sodium sulfate Oakwood44702
Bis(pinacolato)diboron Boron Molecular chemicalsBM002
Buchner funnel with rubber adaptorChemGlass
Carbon dioxide gas (Bone dry)MatesonTygon tubing connects cylinder regulator to needle used for reaction purging
COPPER(I) CHLORIDE, REAGENT GRADE, 97%Aldrich212946
Dichloromthane - high purityFisherD37-20
Diethyl ether - high purityFisherE138-20
Erlenmyer Flask, 125 mLChemGlassCG-8496-125
filter paperFisher
HeptaneFisherH360-4
Hydrochloric acidFisherAC124635001
IKA stirring hot plateFisher3810001 RCT Basic MAG
Nitrogen filled glove boxMBRAUN
Palladium(0) tetrakistriphenylphosine Ark Pharm
SilicaFlash P60 silica gelSiliCycleR12030B
Sodium bicarbonateFisherS233-3
Sodium tert-butoxide FisherA1994222
Tetrahydrofuran - high purityFisherT425SK-4Dried on a GlassContours Solvent Purification System
TriphenylphosphineSigmaT84409
Vacuum/gas manifoldUsed for glovebox boracarboxyaltion reaction setup
Vinylboronic acid pinacol ester Oxchem

References

  1. Bose, S. K., et al. First-row d-block element-catalyzed carbon-boron bond formation and related processes. Chemical Reviews. 121 (21), 13238-13341 (2021).
  2. Hemming, D., Fritzemeier, R., Westcott, S. A., Santos, W. L., Steel, P. G. Copper-boryl mediated organic synthesis. Chemical Society Reviews. 47 (19), 7477-7494 (2018).
  3. Taniguchi, T. Boryl radical addition to multiple bonds in organic synthesis. European Journal of Organic Chemistry. 2019 (37), 6308-6319 (2019).
  4. Budiman, Y. P., Westcott, S. A., Radius, U., Marder, T. B. Fluorinated aryl boronates as building blocks in organic synthesis. Advanced Synthesis & Catalysis. 363 (9), 2224-2255 (2021).
  5. Wang, M., Shi, Z. Methodologies and strategies for selective borylation of C-Het and C-C bonds. Chemical Reviews. 120 (15), 7348-7398 (2020).
  6. Tian, Y. -. M., Guo, X. -. N., Braunschweig, H., Radius, U., Marder, T. B. Photoinduced borylation for the synthesis of organoboron compounds: Focus review. Chemical Reviews. 121 (7), 3561-3597 (2021).
  7. Brown, H. C., Rathke, M. W., RogiC´, M. M., De Lue, N. R. Organoboranes for synthesis. 9. Rapid reaction of organoboranes with iodine under the influence of base. A convenient procedure for the conversion of alkenes into iodides via hydroboration. Tetrahedron. 44 (10), 2751-2762 (1988).
  8. Shegavi, M. L., Bose, S. K. Recent advances in the catalytic hydroboration of carbonyl compounds. Catalysis Science and Technology. 9 (13), 3307-3336 (2019).
  9. Clay, J. M., Vedejs, E. Hydroboration with pyridine borane at room temperature. Journal of the American Chemical Society. 127 (16), 5766-5767 (2005).
  10. Mao, L., Bose, S. K. Hydroboration of enynes and mechanistic insights. Advanced Synthesis & Catalysis. 362 (20), 4174-4188 (2020).
  11. Pattison, G. Fluorination of organoboron compounds. Organic & Biomolecular Chemistry. 17 (23), 5651-5660 (2019).
  12. Zhu, C., Falck, J. R. Transition metal-free ipso-functionalization of arylboronic acids and derivatives. Advanced Synthesis & Catalysis. 356 (11-12), 2395-2410 (2014).
  13. Chen, J., Li, J., Dong, Z. A review on the latest progress of Chan-Lam coupling reaction. Advanced Synthesis & Catalysis. 362 (16), 3311-3331 (2020).
  14. Rucker, R. P., Whittaker, A. M., Dang, H., Lalic, G. Synthesis of tertiary alkyl amines from terminal alkenes: Copper-catalyzed amination of alkyl boranes. Journal of the American Chemical Society. 134 (15), 6571-6574 (2012).
  15. Miyaura, N., Suzuki, A. Palladium-catalyzed cross-coupling reactions of organoboron compounds. Chemical Reviews. 95 (7), 2457-2483 (1995).
  16. Lennox, A. J. J., Lloyd-Jones, G. C. Selection of boron reagents for Suzuki-Miyaura coupling. Chemical Society Reviews. 43 (1), 412-443 (2014).
  17. Osakada, K., Nishihara, Y. Transmetalation of boronic acids and their derivatives: mechanistic elucidation and relevance to catalysis. Dalton Transactions. 51 (3), 777-796 (2022).
  18. Sharma, S., Das, J., Braje, W. M., Dash, A. K., Handa, S. A glimpse into green chemistry practices in the pharmaceutical industry. ChemSusChem. 13 (11), 2859-2875 (2020).
  19. Bhaskaran, S., Padusha, M. S. A., Sajith, A. M. Application of palladium based precatalytic systems in the Suzuki-Miyaura cross-coupling reactions of chloro-heterocycles. ChemistrySelect. 5 (29), 9005-9016 (2020).
  20. Fujihara, T., Tani, Y., Semba, K., Terao, J., Tsuji, Y. Copper-catalyzed silacarboxylation of internal alkynes by employing carbon dioxide and silylboranes. Angewandte Chemie International Edition. 51 (46), 11487-11490 (2012).
  21. Tani, Y., Fujihara, T., Terao, J., Tsuji, Y. Copper-catalyzed regiodivergent silacarboxylation of allenes with carbon dioxide and a silylborane. Journal of the American Chemical Society. 136 (51), 17706-17709 (2014).
  22. Zhang, L., Cheng, J., Carry, B., Hou, Z. Catalytic boracarboxylation of alkynes with diborane and carbon dioxide by an N-heterocyclic carbene copper catalyst. Journal of the American Chemical Society. 134 (35), 14314-14317 (2012).
  23. Schwarz, J. . Atypical Elements in Drug Design. , (2016).
  24. Laitar, D. S., Tsui, E. Y., Sadighi, J. P. Copper(I) β-boroalkyls from alkene insertion: Isolation and rearrangement. Organometallics. 25 (10), 2405-2408 (2006).
  25. Mankad, N. P., Laitar, D. S., Sadighi, J. P. Synthesis, structure, and alkyne reactivity of a dimeric (carbene)copper(I) hydride. Organometallics. 23 (14), 3369-3371 (2004).
  26. Butcher, T. W., et al. Regioselective copper-catalyzed boracarboxylation of vinyl arenes. Organic Letters. 18 (24), 6428-6431 (2016).
  27. Perrone, T. M., et al. Beneficial effect of a secondary ligand on the catalytic difunctionalization of vinyl arenes with boron and CO2. ChemCatChem. 11 (23), 5814-5820 (2019).
  28. Knowlden, S. W., Popp, B. V. Regioselective boracarboxylation of α-substituted vinyl arenes. Organometallics. 41 (14), 1883-1891 (2022).
  29. Santoro, O., Collado, A., Slawin, A. M. Z., Nolan, S. P., Cazin, C. S. J. A general synthetic route to [Cu(X)(NHC)] (NHC = N-heterocyclic carbene, X = Cl, Br, I) complexes. Chemical Communications. 49 (89), 10483 (2013).
  30. Su, M., Huang, X., Lei, C., Jin, J. Nickel-catalyzed reductive cross-coupling of aryl bromides with vinyl acetate in dimethyl isosorbide as a sustainable solvent. Organic Letters. 24 (1), 354-358 (2022).
  31. JoVE. JoVE Science Education Database. Organic Chemistry. Degassing liquids with freeze-pump-thaw cycling. Journal of Visual Experiments. , (2022).
  32. Li, D., Ollevier, T. Mechanism studies of oxidation and hydrolysis of Cu(I)-NHC and Ag-NHC in solution under air. Journal of Organometallic Chemistry. 906, 121025-121035 (2018).
  33. Hernández-Díaz, S., Rodríguez, L. A. G. Association between nonsteroidal anti-inflammatory drugs and upper gastrointestinal tract bleeding/perforation: An overview of epidemiologic studies published in the 1990s. Archives of Internal Medicine. 160 (14), 2093 (2000).
  34. Wolfe, M. M., Singh, G. Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal antiinflammatory drugs. The New England Journal of Medicine. 340 (24), 1888-1899 (1999).
  35. Singh, G. Gastrointestinal tract complications of non-steroidal anti-inflammatory drug treatment in rheumatoid arthritis. A prospective observational cohort study. Archives of Internal Medicine. 156 (14), 1530-1536 (1996).
  36. Lichtenstein, D. R., Syngal, S., Wolfe, M. M. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and the gastrointestinal tract the double-edged sword. Arthritis & Rheumatism. 38 (1), 5-18 (1995).
  37. Singh, G., Triadafilopoulos, G. Epidemiology of NSAID induced gastrointestinal complications. The Journal of Rheumatology. 56, 18-24 (1999).

Reprints and Permissions

Request permission to reuse the text or figures of this JoVE article

Request Permission

Explore More Articles

189

This article has been published

Video Coming Soon

JoVE Logo

Privacy

Terms of Use

Policies

Contact Us

Recommend to library

JoVE NEWSLETTERS

Research

Education

Authors

Librarians

ABOUT JoVE

Copyright © 2025 MyJoVE Corporation. All rights reserved