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要約

本プロトコルは、イブプロフェンのユニークなホウ素化誘導体を生じる詳細なベンチトップ触媒法を記載する。

要約

非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)は、痛みや炎症の管理と治療に使用される最も一般的な薬の1つです。2016年には、二酸化炭素(CO2バルーン)と室温でのジホウ素還元剤を用いたビニルアレーンの銅触媒による位置選択的ボラカルボキシル化により、温和な条件下で新しいクラスのホウ素官能化NSAID(bora-NSAID)が合成されました。この独自の方法は、主にグローブボックスまたは真空ガスマニホールド(シュレンクライン)を使用して、厳格な空気フリーおよび無湿条件下で実行され、微量不純物のために再現性のない反応結果をもたらすことがよくありました。本プロトコルは、代表的なボラ−NSAID、ボラ−イブプロフェンを合成するためのより簡単でより便利なベンチトップ方法を記載する。1-ブロモ-4-iソブチルベンゼンとビニルボロン酸ピナコールエステルとの鈴木-宮浦クロスカップリング反応により、4-イソブチルスチレンが生成する。続いてスチレンを位置選択的にボラカルボキシル化して、α-アリール-β-ボリル-プロピオン酸であるボラ-イブプロフェンをマルチグラムスケールで良好な収率で提供します。この手順により、合成実験室での銅触媒ボラカルボキシル化のより広範な利用が可能になり、ボラ-NSAIDおよびその他のユニークなホウ素機能化薬物様分子のさらなる研究が可能になります。

概要

有機ホウ素化合物は、50年以上にわたって化学合成に戦略的に使用されてきました1、2、3、4、5、6。ヒドロホウ素化-酸化7,8,9,10、ハロゲン化11,12、アミノ化13,14、鈴木-宮浦クロスカップリング15,16,17などの反応は、化学および関連分野において重要な学際的な革新をもたらしました。例えば、鈴木-宮浦反応は、医薬品候補の追求におけるすべての炭素-炭素結合形成反応の40%を占める18。鈴木・宮浦クロスカップリング反応により、ハロゲン化アレーン前駆体19からビニルアレーンが一段階で生成する。このより環境に優しい触媒戦略は、原子経済性が低く、化学量論的なトリフェニルホスフィンオキシド副生成物を生成するアルデヒドからの従来のWittig合成と比較して価値があります。

ビニルアレーンの位置選択的ヘテロ(元素)カルボキシル化により、合成にCO2を直接利用して、新規ヘテロ(元素)含有非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)への直接アクセスが可能になると予測されました。しかし、ヘテロ(元素)カルボキシル化反応は非常にまれであり、2016年以前のアルキニルおよびアレニル基質に限定されていました20,21,22。ボラカルボキシル化反応のビニルアレーンへの拡張は、ホウ素官能化NSAIDを提供し、化学療法剤ボルテゾミブ、抗真菌タバボロール、および抗炎症クリサボロールを承認するというFDAによる最近の決定によって示されるように、ホウ素ベースの医薬品候補(図1)が人気を集めています。ホウ素のルイス酸性度は、これらのルイス塩基が生理学的および病理学的プロセスにおいて重要な役割を果たすため、ジオール、炭水化物上のヒドロキシル基、またはRNAおよびDNA中の窒素塩基などのルイス塩基を容易に結合する能力のために、薬物設計の観点から興味深い23。

ボラカルボキシル化へのこの触媒的アプローチは、Cu−ボリル中間体によるアルケンのボリル銅化と、それに続く得られたCu−アルキル中間体へのCO2 挿入に依存する。Laitarらは、(NHC)Cu-ボリルの使用によるスチレン誘導体のボリル化を報告し24、Cu-アルキル種のカルボキシル化も実証されています25。2016年、Poppラボは、(NHC)Cu-ボリル触媒とわずか1気圧のガス状CO226を使用して、ビニルアレーンの穏やかな二官能化を達成するための新しい合成アプローチを開発しました。この方法を使用すると、α-アリールプロピオン酸ファルマコフォアに1つのステップでアクセスでき、新規未踏クラスのホウ素修飾NSAIDを優れた収率で調製できます。2019年、触媒添加剤は触媒効率を改善し、追加の2つの新規ホウ素化NSAIDs27 の調製を含む基質範囲を拡大しました(図1)。

以前のアルケンのボラカルボキシル化反応は、単離されたN-複素環-カルベン配位銅(I)前触媒(NHC-Cu;NHC = 1,3-ビス(シクロヘキシル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-イリデン、ICy)。ホウ素化イブプロフェンを簡便な試薬で合成できるベンチトップ法が合成コミュニティにとってより望ましいため、NHC-Cu前触媒の in situ 生成からグローブボックスを必要とせずに、ビニルアレーン、特に4-イソブチルスチレンのボラカルボキシル化を進行させる反応条件の開発を促します。最近、イミダゾリウム塩と塩化銅(I)-を用いて活性NHCライゲーション銅(I)触媒を その場 で生成するボラカルボキシル化プロトコルが報告されました28。この方法を使用して、α−メチルスチレンをボラカルボキシル化して、グローブボックスの使用にもかかわらず、所望の生成物の71%の単離収率を得た。この結果に触発されて、窒素充填グローブボックスを使用せずにtert-ブチルスチレンをボラカルボン酸にする修正手順が考案されました。所望のボラカルボキシル化tert-ブチルスチレン生成物を1.5gスケールで90%の収率で製造した。喜ばしいことに、この方法は4-イソブチルスチレンに適用して、適度な収率で ボラ-イブプロフェンNSAID誘導体を製造することができました。α-アリールプロピオン酸ファルマコフォアは、NSAIDの中核的なモチーフです。したがって、このモチーフへの直接アクセスを可能にする合成戦略は、非常に望ましい化学変換である。本明細書では、豊富で安価な1-ブロモ-4-イソブチルベンゼン出発物質(~$2.50/1 g)からユニークな ボラ-イブプロフェンNSAID誘導体にアクセスするための合成経路を、グローブボックスを必要とせずに、2段階で適度な収率で提示する。

プロトコル

1. 1-ブロモ-4-イソブチルベンゼンとビニルボロン酸ピナコールエステルのスズキクロスカップリングによる4-イソブチルスチレンの合成

  1. 144 mgのパラジウム(0)テトラキストリフェニルホスフィン(5 mol%、 材料の表を参照)、1.04 gの無水炭酸カリウム(2当量)、および磁気攪拌子(0.5 in x 0.125 in)を40 mLシンチレーションバイアルに加え、圧力逃がしキャップで密封します。バイアルシールを電気テープで完全にカプセル化します。
    1. 反応混合物をアルゴンで2分間パージする。2分後、1.07 gの1-ブロモ-4-イソブチルベンゼン(1当量、 材料表を参照)を加え、次に溶媒精製システム(またはスチルポット)から得られた無水テトラヒドロフラン(THF)13 mLを連続アルゴンフローで加え、磁気攪拌を開始します。
      注:アルゴンガスは乾燥窒素ガスに置き換えることができます。
    2. 1.5 mLのアルゴン散布脱イオン水を溶液に加え、続いて0.72 mLのビニルボロン酸ピナコールエステル(1.5当量、 材料表を参照)を加え、反応混合物をアルゴンでさらに5分間パージします。
    3. アルゴンパージが終わったら、反応混合物を攪拌ホットプレートで85°Cで24時間加熱します( 材料の表を参照)。
    4. 24時間後、反応混合物から少量のアリコートを除去し、2 mLのジクロロメタンで希釈し、ヘキサンを使用して薄層クロマトグラフィー(TLC、UV可視化)を実行して反応が完了したことを確認します(Rf = 0.9反応物、Rf = 0.91生成物)。
  2. 1-ブロモ-4-イソブチルベンゼンの消費量を確認したら、反応混合物を125 mL分液ロートに加え、次に30 mLのイオン交換水を加えます。
    1. 5 mLのジクロロメタンで3xを抽出し、有機抽出物を125 mLの三角フラスコ( 材料の表を参照)に加えてから、水層を廃棄します。
    2. 有機抽出物を125 mLの分液漏斗に移し、30 mLのブライン(飽和塩化ナトリウム水溶液)で洗浄し、ブラインを廃棄します。
    3. 有機層を125 mLの三角フラスコに移し、次に5 gの硫酸ナトリウムを加え、フラスコを少なくとも20秒間回転させます。
    4. ブフナー漏斗( 材料表を参照)を使用して、溶液を125 mLフィルターフラスコに真空ろ過します。
    5. 有機層を100 mLの丸底フラスコに移し、次に反応を真空中で15〜30分間濃縮し(真空強度に応じて)、淡黄色の粘性油を与える。
  3. 粗反応混合物を、50 gのSilicaFlash P60シリカゲル( 材料表を参照)と純粋なヘキサンを溶離液として使用したカラムクロマトグラフィーにかけ、純粋な4-イソブチルスチレン(1)を得ました(図2)。
    注:本試験の収率は89%(3反応の平均)であった。4-イソブチルスチレンは室温で光の下で重合されるため、単離された製品は、必要になるまで-20°C以下の暗所で保管する必要があります。必要に応じて、少量のブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)を添加して重合を阻害することができる。BHTは、銅触媒によるボラカルボキシル化の効率に影響を与えません。

2.グローブボックス内でのボライブプロフェンの大規模合成

注:この反応は、窒素で満たされたグローブボックス内で調製されました( 材料の表を参照)。すべての化学物質は、箱に移動する前に乾燥または精製されました。4−イソブチルスチレンを使用前に凍結ポンプ解凍した。すべてのバイアルおよびガラス器具を乾燥させ、使用前にオーブン(180°C)中で少なくとも24時間加熱した。銅前触媒(ICyCuCl)は、以前に公表された第29報告に従って調製した。

  1. 160 mgのICyCuCl(5 mol%)、131 mgのトリフェニルホスフィン(5 mol%)、1.92 gのナトリウムtert-ブトキシド(2当量)、20 mLの無水脱気THF、および0.5インチx 0.125インチの磁気攪拌バーを20 mLのシンチレーションバイアルに加え、気密セプタムで密封し、得られた溶液を20分間攪拌します。
    1. 20分後、触媒溶液を60 mLシリンジに移し、針をセプタムに差し込みます。
    2. 2.79 gのビス(ピナコラート)ジボロン(1.1当量)、1.87 mLの4-イソブチルスチレン(1当量)、140 mLのTHF、および2インチx 0.3125インチの磁気攪拌棒を500 mLの丸底フラスコに加え、セプタムで密封し、シールがカプセル化されるまでセプタムの周りにテープで留めます。
  2. スチレン溶液を含む500 mL丸底フラスコと触媒溶液を含む60 mLシリンジをグローブボックスから取り出し、ヒュームフードに移動します。
    注意: 調製後、500 mLの丸底フラスコと触媒溶液シリンジをグローブボックスからすぐに取り出す必要があります。スチレン基質はTHF中で重合され、触媒溶液は長時間放置または空気に曝されると分解する。
    1. 500 mLの丸底フラスコを二酸化炭素(骨乾燥)でパージし始めます(材料の表を参照)。5分後、触媒溶液を30秒かけて加え、さらに10分間パージした後、周囲温度で3時間反応を攪拌します。
    2. 3時間後、再び丸底フラスコを二酸化炭素(骨乾燥)( 材料の表を参照)で15分間パージし、次に周囲温度で33時間攪拌します。
  3. 反応が完了したら、反応混合物を真空中で濃縮し、30 mLのHCl水溶液(1.0 M)で酸性にします。
    1. 酸性化反応溶液を含む丸底フラスコに50 mLのジエチルエーテルを加え、溶液を少なくとも10秒間旋回させ、溶液を500 mLの分液漏斗に移し、水層を1,000 mLの三角フラスコに加えて有機層と水層を分離します。
    2. 有機層(8x)を50 mLの飽和NaHCO3で抽出し、水性抽出物を1,000 mLの三角フラスコに移します。
    3. 1,000 mL三角フラスコ内の結合した水層を12 M HCl(リトマス紙でpH ≤ 1.0まで)で酸性化し、溶液を清潔な1,000 mL分液漏斗に移します。
    4. 水溶液(8x)を50 mLのジクロロメタンで抽出し、有機抽出物をきれいな1,000 mL三角フラスコに移します。
    5. 有機抽出溶液に硫酸ナトリウム50 gを加え、フラスコを少なくとも20秒間回転させます。
    6. 有機抽出溶液をブフナー漏斗でろ過し、きれいな1,000 mLろ過フラスコに回収します。
    7. 反応を真空中で15〜30分間濃縮し(真空強度に応じて)、淡黄色の粘性油を与える。
  4. 残渣をHPLCグレードのヘプタン10 mLに溶解し、冷凍庫(-20°C)で一晩保存して、純粋な再結晶 ボライブプロフェンを製造します(図1)。
    注:本研究では、ボラ-イブプロフェン収率は62%(2つの反応の平均)でした。.

3. ボラ-イブプロフェンのベンチトップ大規模合成

注:この反応手順は、窒素充填グローブボックスを使用せずに実行しました。すべての化学物質は、さらなる精製(乾燥、蒸留など)なしで受け取ったり合成したりして使用しました。すべてのバイアルおよびガラス器具を乾燥し、使用前にオーブン(180°C)中で少なくとも24時間加熱し、反応セットアップの直前にアルゴン下で室温まで冷却した。

  1. 334 mgのICyH•Cl(13モル%)、2.92 gのナトリウムtert-ブトキシド(3当量)、および0.5インチx 0.125インチの磁気攪拌棒を20 mLのシンチレーションバイアルに加え、気密セプタムで密封し、すぐにアルゴンで5分間パージします。
    1. リガンドと塩基の混合物を含む20 mLのシンチレーションバイアルにシリンジ を介して 20 mLの無水脱気THFを加え、得られた溶液をアルゴンで5分間パージし、さらに30分間攪拌します。
    2. 119 mgのCuCl(12 mol%)と0.5インチ x 0.125インチの磁気攪拌バーを20 mLのシンチレーションバイアルに加え、気密セプタムで密封し、すぐにアルゴンで5分間パージします。リガンド溶液(ステップ3.1.1から)を30分間攪拌した後、ポジティブアルゴンフロー下でCuClシンチレーションバイアルに加え、得られた溶液を1時間攪拌します。
      注:CuClを計量するときは、バイアルの内側の角の端に詰まりやすく、リガンド溶液への溶解が不十分になるため、シンチレーションバイアルの底の中央に直接配置するように注意してください。
  2. 5.08 gのビス(ピナコラート)ジボロン(2当量)と2 x 0.3125インチを追加します。磁気攪拌棒を500 mL丸底フラスコに入れてセプタムで密封し、セプタムシールを黒い電気テープでカプセル化します。密封したら、140 mLのTHFと1.78 mLの4-イソブチルスチレン(1当量)をフラスコに加え、アルゴンで5分間パージします。
    1. アルゴンパージの直後に、500 mLの丸底フラスコを乾燥二酸化炭素でパージします。次に、触媒溶液(ステップ3.1.2から)を30秒間加え、乾燥二酸化炭素で15分間パージを続けた後、周囲温度で16時間反応を攪拌します。
  3. 反応終了後、反応混合物を真空中で15〜30分間濃縮し、次いで30mLのHCl水溶液(1.0M)で酸性にする。
    1. 酸性化反応溶液を含む丸底フラスコに50 mLのジエチルエーテルを加え、溶液を少なくとも10秒間旋回させ、溶液を500 mL分液漏斗に移し、有機層と水層を分離し、水層を1,000 mL三角フラスコに加えます。
    2. 有機層(8x)を50 mLの飽和NaHCO3で抽出し、水性抽出物を1,000 mLの三角フラスコに移します。
    3. 1,000 mLの三角フラスコ内の結合した水層を12 M HCl(リトマス紙でpH ≤ 1.0まで)で酸性化し、溶液をきれいな1,000 mL分液漏斗に移します。
    4. 水溶液(8x)を50 mLジクロロメタンで抽出し、有機抽出物を清潔な1,000 mL三角フラスコに移します。
    5. 有機抽出溶液に硫酸ナトリウム50 gを加え、フラスコを少なくとも20秒間回転させます。
    6. 有機抽出溶液をブフナー漏斗でろ過し、きれいな1,000 mLろ過フラスコに回収します。ろ液を丸底フラスコに移します。
    7. 反応を真空中で15〜30分間濃縮し(真空強度に応じて)、淡黄色の粘性油を与える。
  4. 残渣をHPLCグレードのヘプタン10 mLに溶解し、冷凍庫(-20°C)で一晩保存して、純粋な再結晶 ボライブプロフェンを製造します(図1)。
    注:本研究では、 ボライブプロフェンの収率は59%でした。

結果

4-イソブチルスチレンは、1Hおよび13CNMR分光法によって特徴付けられた。ボラ-イブプロフェンは、生成物構造を確認し、純度を評価するために、1H、13C、および11BNMR分光法によって特徴付けられました。これらの化合物の主要なデータについては、このセクションで説明します。

スペクトルデータは、4-イソブチルス?...

ディスカッション

この4-イソブチルスチレン(1)は、安価な市販の1-ブロモ-4-イソブチルベンゼンとビニルボロン酸ピナコールエステルから鈴木クロスカップリング反応 を経て 効率的に得られた。Wittigアプローチと比較して、この反応は、より環境に優しい方法で、そしてより良い原子経済性で所望のスチレンを製造することを可能にする。TLC による 反応モニタリングは、反応が完全...

開示事項

著者は、競合する金銭的利益を宣言していません。

謝辞

全米科学財団のCAREERおよびMRIプログラム(CHE-1752986およびCHE-1228336)、West Virginia University Honors EXCEL Thesis Program(ASS & ACR)、West Virginia University Research Apprenticeship(RAP)およびSummer Undergraduate Research Experience (SURE)プログラム(ACR)、およびBrodieファミリー(Don and Linda Brodie Resource Fund for Innovation)、この研究への寛大な支援に感謝します。

資料

NameCompanyCatalog NumberComments
125 mL filtration flaskChemGlass
20 mL vial with pressure relief capChemGlass
4-isobutylbromobenzene Matrix scientific8824
Anhydrous potassium carbonateBeantown chemicals124060
Anhydrous sodium sulfate Oakwood44702
Bis(pinacolato)diboron Boron Molecular chemicalsBM002
Buchner funnel with rubber adaptorChemGlass
Carbon dioxide gas (Bone dry)MatesonTygon tubing connects cylinder regulator to needle used for reaction purging
COPPER(I) CHLORIDE, REAGENT GRADE, 97%Aldrich212946
Dichloromthane - high purityFisherD37-20
Diethyl ether - high purityFisherE138-20
Erlenmyer Flask, 125 mLChemGlassCG-8496-125
filter paperFisher
HeptaneFisherH360-4
Hydrochloric acidFisherAC124635001
IKA stirring hot plateFisher3810001 RCT Basic MAG
Nitrogen filled glove boxMBRAUN
Palladium(0) tetrakistriphenylphosine Ark Pharm
SilicaFlash P60 silica gelSiliCycleR12030B
Sodium bicarbonateFisherS233-3
Sodium tert-butoxide FisherA1994222
Tetrahydrofuran - high purityFisherT425SK-4Dried on a GlassContours Solvent Purification System
TriphenylphosphineSigmaT84409
Vacuum/gas manifoldUsed for glovebox boracarboxyaltion reaction setup
Vinylboronic acid pinacol ester Oxchem

参考文献

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