阿尔茨海默病患者的经颅脉冲刺激

摘要

本文介绍了阿尔茨海默病患者的经颅脉冲刺激程序。它详细讨论了适应症、方法和未来前景。

摘要

经颅脉冲刺激 （TPS） 是一种具有 Conformité Européenne （CE） 标志的无创神经调控疗法，用于治疗阿尔茨海默病 （AD）。初步试点研究表明对认知功能有希望的影响。本文重点介绍使用 MRI 引导、神经导航的 TPS 设备治疗 AD 患者的程序。详细描述了要遵循的协议，包括必要的程序和设备设置。还提供了迄今为止发表的代表性临床结果的简要概述。除了认知和情感的显着临床改善外，还提出了不良事件 （AE） 和可能的不良事件 （ADE） 以提供安全数据。最后，对该方法进行了批判性讨论。将来，应进行随机对照试验以排除任何安慰剂效应。目前也缺乏针对更多患者的长期研究。尽管存在这些未解决的问题，但在受控、科学指导的环境中使用 TPS 有可能作为阿尔茨海默病患者的辅助治疗。

引言

无创脑刺激 （NiBS） 技术已成为痴呆研究中日益增长的关注焦点，为减轻与神经退行性疾病相关的认知和功能缺陷提供了潜在的治疗策略。越来越多的证据表明，NiBS 可以增强阿尔茨海默病 （AD） 患者在不同阶段的认知功能或减缓认知能力下降 ^1,2。在这些技术中，经颅脉冲刺激 （TPS） 尤其值得注意的是它能够在皮层表面和更深的大脑区域提供高度聚焦和精确针对性的脑刺激 ^3,4。与 TPS 相关的副作用很少见，严重程度中等，并且是短暂的 ^3,5。

治疗性超声疗法和体外冲击波疗法 （ESWT） 最初发展于骨科和心脏病学领域，已被证明可以促进组织愈合和改善血液流动。在骨科中，ESWT 特别适用于治疗肌腱病和骨愈合问题等肌肉骨骼疾病，而在心脏病学中，它被探索了对血管健康的影响 ^6,7。TPS 已被适用于神经学应用，特别是在阿尔茨海默病研究中，在解决认知能力下降和功能障碍方面显示出前景 ^8,3,4。该技术使用冲击波来缓解阿尔茨海默病患者的症状，本教程⁵ 工作组的试点数据证明了这一点。冲击波与超声波的不同之处在于，它们不涉及高频交变载荷⁹（High-Frequency Altering load）。如图 1 所示，产生的冲击波剖面清楚地说明了 TPS 期间的奇异压力脉冲和随后的振幅变平，以及超声的高频振幅特性。由于高频交变应力，超声波的能量被组织吸收，这可能导致组织变暖 - 这是冲击波无法观察到的效果。在其他应用中，使用高能冲击波，而在 TPS 中，引入组织的能量是低能量⁹。对阿尔茨海默病的潜在影响最初是在建立阿尔茨海默病登记处联盟 （CERAD^{） 3} 中报告的，以及几个区域的皮质厚度增加¹⁰ 和 MR 网络连接的变化¹¹。

目前正在研究 TPS 的作用机制，研究重点是这种非侵入性技术如何在细胞水平上调节大脑活动，从而可能触发可以增强神经可塑性和改善认知功能的机械转导过程 ^3,4。在冲击波疗法中，物理能量作用于局部组织区域并诱导机械转导¹²，刺激生长因子^13,14 和一氧化氮¹⁵ 的释放。反过来，这些作用可以增强血液循环并促进新血管生成¹⁶。

TPS 的目标是提供一种安全且可能导致症状改善的附加疗法。受刺激区域可包括双侧额叶皮层、双侧外侧顶叶皮层、延伸的楔前皮层和双侧颞叶皮层。通常的治疗方案包括 6 次治疗，在 2 周内进行 6,000 次脉冲作为第一个治疗周期。

该程序被认为是安全的，因为在大约 4% 的会话中报告了不良事件，其特征是短暂的中度主观严重性，与不良设备相关事件 （ADE） 没有明确的因果关系⁵。

虽然这些初步结果令人鼓舞，但对于研究人员和临床医生来说，评估 TPS 是否适合他们的特定应用至关重要。需要考虑的因素包括阿尔茨海默病的分期、患者对其他治疗的反应以及可以在专家指导下安全管理 TPS 的设施的可用性。对于处于阿尔茨海默病早期至中度阶段的个体，TPS 可能提供潜在的认知益处且副作用最小，但尚未被视为一种独立的治疗方法。相反，它可能会补充现有的疗法，例如药物干预或认知训练。迄今为止，尚无随机对照试验的结果。然而，TPS 可能有可能在受控使用和科学探索下作为阿尔茨海默病患者的附加治疗。

研究方案

对所有接受 TPS 治疗的患者的分析是地区医学商会伦理委员会 （Ärztekammer Nordrhein， Nr. 2021026） 批准的当地登记的一部分。此外，所有患者都签署了治疗书面同意书。共有 11 例患者接受了 TPS 治疗 （9 例男性，2 例女性，年龄范围 59-77 岁，M = 69.82）。在治疗之前，所有患者都接受了详细的知情同意程序，在此期间，他们被彻底告知了 NEUROLITH 系统经颅脉冲刺激 （TPS） 的潜在益处和风险。

1. 患者选择和准备

1. 在开始这种刺激之前，患者选择和知情同意至关重要。使用阿尔茨海默病的 CE 标志。根据阿尔茨海默病临床综合征使用 CSF 生物标志物确认诊断。由神经科医生或精神科医生根据国家或国际指南进行疾病治疗。
   注意：TPS 可以作为 Scientific Exploration 下的附加组件提供。由于 TPS 是作为附加治疗给药的，因此所有患者在整个治疗过程中都继续执行常规的药物治疗计划。一些患者在 TPS 会议期间服用抗痴呆药物和/或抗精神病药;然而，这些药物不是研究方案的一部分，也没有作为干预的一部分进行修改或标准化。
2. 使用以下 TPS 排除标准：与阿尔茨海默病无关的相关脑内病变禁忌治疗，包括血管性脑病、治疗区域的血栓形成、Fazekas 3 级、肿瘤、血管畸形、金属植入物和脑淀粉样血管病 （CAA） 由波士顿标准定义。其他禁忌症是抗体治疗史或正在进行的抗体治疗、凝血障碍或口服抗凝药、首次应用前 6 周内的皮质类固醇治疗、癫痫（多次发作或以癫痫发作为重点的单次发作）、未获批准用于 TPS 治疗的起搏器、复发性晕厥、影响日常生活的严重情感行为障碍，如攻击性或精神病， 怀孕，以及可能导致不遵守协议的医疗状况。关于诊断和排除标准，包括 MRI、EEG、CSF 分析、实验室测试以及病情检查中的详细认知和情感评估。

2. 神经心理学测试

1. 在第一次刺激之前（基线）和最后一次刺激之后（刺激后）进行神经心理学测试。阿尔茨海默病评估量表 （ADAS） 已用于本研究。
2. 在开始 ADAS 之前，请准备测试环境，以确保其安静、舒适且不受干扰。与训练有素的临床医生或神经心理学家一起进行评估，他们遵循结构化格式来评估特定的认知领域。
3. ADAS 由两个主要部分组成：认知分量表 （ADAS-Cog） 和非认知分量表。使用最常用的 ADAS-Cog 通过一系列任务评估记忆、语言、定向和实践，如下所述。
   1. 单词回忆：向患者展示一个单词列表，并要求立即回忆它们，并在延迟后回忆它们。
   2. 为物体和手指命名：向患者展示一系列物体，并要求正确命名它们。
   3. 遵循命令：要求患者根据口头指示执行特定动作，以评估理解和实践。
   4. 视觉构建：让患者复制几何图形以评估视觉空间技能。
   5. 概念练习：要求患者演示常用物品（例如，铅笔或梳子）的使用。
   6. 方向：向患者询问当前日期、星期几和位置。
   7. 单词识别：要求患者从干扰词列表中识别以前出现的单词。
   8. 语言能力： 通过结构化对话和句子结构评估患者的流利度和理解力。
4. 使用非认知分量表评估行为症状，例如情绪变化、冷漠或激动。
5. 为了保持一致性，请要求管理测试的临床医生严格遵守 ADAS 手册中概述的说明。根据性能对每项任务进行评分，分数越高表示损伤程度越高。
6. 在最后一次刺激之后，使用平行版本的测试重复 ADAS，以确保结果反映认知功能的真实变化，而不是练习效果。

3. 设备和环境的准备

1. 打开设备。找到设备背面的主电源开关并将其打开。
2. 按下前面板上的待机按钮。设备初始化大约需要 5 分钟。
3. 调整患者的位置。确保患者舒适地坐着，并可能提供颈部支撑。让患者佩戴带有检测镜片的识别眼镜。使用胶带或带子将眼镜固定在患者的头部，使其固定到位。
4. 设置相机。对齐摄像头以确保患者的头部在框架内完全可见。该相机对于跟踪和校准至关重要。

4. 高压测试（日常维护）

1. 执行高压测试 （HV-Test）。每 24 小时进行一次此测试。按照屏幕上的说明，按下手持式涂抹器上的触发按钮完成测试。

5. 手机准备

1. 将一滴硅油滴在手机的膜上，准备手机。
2. 将预装的耦合膜（测距片）连接到手机上，确保其牢固以获得最佳性能。

6. 新患者的校准

1. 加载患者的 MRI 数据。对于新患者，请确保提供所需的 MRI 扫描（从前额到背部的头部 T1 加权高分辨率图像，覆盖耳朵到耳朵）。
2. 将包含 MRI 数据的外部存储设备（USB 或 CD）插入系统的 USB 端口。
3. 创建患者档案。在系统中选择 New Patient （新建患者 ） 并输入所需信息。在系统中创建新的患者档案时，一些信息会自动从 MRI-CD 导入，而其他详细信息则需要手动输入。
   1. 将 CD 插入系统后，患者的全名和出生日期会自动从 MRI CD 上的元数据中检索。手动将治疗计划输入系统。选择已存储在系统中的预配置的阿尔茨海默病 （AD） 方案。该协议包括以下设置：频率为 4 Hz，能量水平为 0.2 mJ/mm²，每个会话 6,000 个脉冲。该方案可以按原样使用，也可以根据临床医生的偏好进行调整。
4. 加载 MRI 数据并验证图像质量。要验证 MRI 数据的质量，请在系统内手动滚动浏览 MRI 图像的各个切片。确保所有解剖结构清晰且轮廓分明，并检查是否存在运动伪影或扭曲。确认 T1 加权图像的整体分辨率足以进行准确的神经导航。根据需要调整图像选择并继续校准。
5. 要校准图像，请使用校准笔通过以下路径执行 3 点校准。
   路径 1：从前额到后脑勺。
   路径 2：从一只耳朵到另一只耳朵。
   路径 3：在头顶做圆周或锯齿形运动。
6. 确保在校准期间，检测镜头始终面向相机。
7. 通过旋转屏幕上的 3D 头部模型来检查接触点，确认屏幕上的 3D 头部模型与患者的头部正确对齐。

7. 治疗区域设置（可选）

1. 根据患者的具体需求定义治疗区域。在本研究中，使用了预配置的阿尔茨海默病方案，包括双侧额叶、双侧顶叶和楔前叶。此外，在初始协议中，添加双侧颞叶皮层。使用 MRI 图像和大脑的特定解剖标志来确定要刺激的区域。
2. 在显示屏上调整治疗区域的大小、形状和数量。为了调整 ROI，该过程完全使用触摸屏控件执行。
   1. 首先访问系统主界面上的治疗计划模块。在此模块中，选择 ROI 调整 选项以启用治疗区域的编辑。进入调整模式后，系统会在屏幕上显示默认 ROI。
   2. 要将 ROI 定位在所需的解剖区域，例如额叶、顶叶、楔前叶或颞叶皮层，请使用触摸屏上的箭头按钮。这些按钮允许在各个方向（上、下、左、右）上逐渐移动 ROI，以便与目标大脑区域精确对齐。
   3. 定位 ROI 后，使用专用的屏幕控件调整其尺寸（大小、深度和形状）：
      深度调整（按钮 A）：点击深度按钮并调整 ROI 的渗透水平以匹配治疗要求。
      宽度调整（按钮 B）：使用宽度调整按钮来扩大或收缩 ROI 的水平大小。
      高度调整（按钮 C）：通过点击高度调整控件来修改 ROI 的垂直尺寸。完成后保存设置。

8. 进行治疗

1. 依次将大量超声凝胶涂抹在患者的头皮上，以实现最佳能量传输。
2. 开始治疗。在设备上选择 Treatment Mode（治疗模式 ）并确认预装膜已正确连接。通过确保预装膜正确卡入手机上，可以验证预装膜的正确连接。可选：患者可以在治疗期间使用听力保护装置。
3. 将手机垂直于患者的头皮，确保它在表面上均匀移动。 图 2 说明了 TPS 期间患者和 NEUROLITH 之间的理想对齐。 图 3 显示了感兴趣区域 （ROI） 和患者 MRI 刺激的组织建模的示例。 图 4 显示了刺激过程中手持设备的图示。
4. 监测刺激。处理每个区域，直到显示屏上的目标区域变为绿色，表示覆盖良好。继续移动手机，同时保持检测镜头位于摄像机的视野中，以确保连续跟踪。
   注意：如果识别眼镜在治疗期间略有移动，则可以继续进行治疗。但是，如果摘下眼镜，则需要重新校准。
5. 结束会话。要结束治疗，请按设备上的 停止 按钮。会话终点在达到 6000 个脉冲时达到。

9. 治疗后程序

1. 清洁设备。使用经批准的湿巾清洁手机和可拆卸膜（避免使用含酒精的清洁剂）。
2. 患者护理：轻轻清洁头皮区域，去除任何残留的超声凝胶。如有必要，用毛巾或吹风机吹干患者的头发。治疗后，建议患者在接下来的 10-15 分钟内留在附近，以防他们出现任何延迟或轻微的副作用，例如头晕、头痛或头皮不适，但不需要主动观察。鼓励患者保持水分，因为这有利于整体恢复和健康。建议患者在一天的剩余时间内避免剧烈的体育活动，特别是如果他们在训练后感到疲劳或感到任何轻微不适。
3. 治疗数据存储：保存所有治疗数据，包括定义的区域，并针对未来的治疗进行调整。治疗期间的任何观察结果或反馈都应记录在案。

结果

经颅脉冲刺激缓解了阿尔茨海默病患者的症状，本教程工作组发布的 11 名患者（9 名男性，2 名女性，年龄范围 59-77 岁，M = 69.82）的不受控制的试点数据证明了这一点¹.受刺激区域包括双侧额叶皮层、双侧外侧顶叶皮层和延长的楔前皮层。双侧颞叶皮层被添加到协议中。作为第一个治疗周期，治疗分 6 个初始疗程进行，在 2 周内进行 6,000 次脉冲。

刺激期间的治疗方案涉及 4 Hz、0.20 mJ/mm² 和 6000 次脉冲。11 名患者中有 3 名 （27%） 在总共 75 次会议中的 3 次 （4%） 报告了不良事件。这些症状包括下巴疼痛 （NRS 4/10）、恶心 （NRS 7/10） 和嗜睡 （NRS 10/10）。然而，这些都没有持续超过 24 小时，并且并非所有都可直接归因于刺激为不良设备事件 （ADE）。

与基线相比，刺激后 ADAS 总分观察到显着差异，从 30.2 提高到 25.8 （p = 0.01），ADAS-Cog 评分从 25.8 提高到 23.3 （p = 0.04; 图 5）。虽然一些患者只表现出轻微的改善，但患者的最佳改善是 40%，导致 ADAS 总分总体改善 15.76%，ADAS Cog 评分总体改善 8.65%（图 6）。此外，在 ADAS 测试的自我报告分量表中检测到抑郁症状的显着差异。单尾 t 检验显示抑郁症状显着减轻，这是通过 ADAS 测试的自我报告分量表测量的。刺激前，平均值为 0.7 （SD = 1.1），刺激后下降到 0.2 （SD = 0.4;t （8） = 1.859，p < 0.01）。

在两周的治疗期前后完成主观评定量表。该量表允许患者在 0 到 10 的数字评定量表上报告他们的症状严重程度和任何感知到的不良事件，数字越高表示症状强度越高。通过 NRS 测量的症状严重程度的平均主观改善为 5.7 至 3.4 （p = 0.023）。

图 1：刺激过程中的冲击波。 该图说明了图像左侧 TPS 的振幅，并将其与图像右侧的超声振幅进行了比较。在 TPS 期间，会产生一个奇异的压力脉冲，然后振幅随后变平。相比之下，超声的振幅不会再次变平，而是保持不变，从而导致随着时间的推移而连续的高频振荡。此数字已从⁹ 修改而来。 请单击此处查看此图的较大版本。

图 2：MRI 导航系统。 该图说明了 TPS 期间患者和 NEUROLITH 之间的理想对齐。3D 相机接触护目镜和手机的检测镜头。只有保证这种传输，才能在正确的空间位置识别手机，并且屏幕上刺激的可视化不受干扰。此数字已从⁹ 修改而来。 请单击此处查看此图的较大版本。

图 3：感兴趣区域和受刺激区域。 该图像显示了感兴趣区域 （ROI） 的示例以及患者 MRI 刺激的组织建模。颜色进一步区分了施加在楔前叶各个区域以及额叶和顶叶区域的脉冲数。绿色之后是绿松石色、蓝色和紫罗兰色。紫色表示强度过高，必须避免。受刺激区域被可视化为来自导航系统的模拟数据，作为主要到达的区域，但这并不能被测量为实际应用的大脑激活。Kempen 协议中添加了额外的时间刺激，尽管它没有预定义为 ROI。左：轴向视图，中：矢状视图，右：冠状视图。 请单击此处查看此图的较大版本。

图 4：手持设备。 该图说明了刺激期间使用的手持设备。关键的准备步骤包括在患者的头皮上涂抹足量的超声凝胶，以确保最佳的能量传输，并验证预填充膜是否安全正确地连接。在治疗过程中，手机垂直于头皮并保持在表面上均匀移动，以保持一致的刺激。此数字已从⁹ 修改而来。 请单击此处查看此图的较大版本。

图 5：第一次刺激前的阿尔茨海默病评估量表 （ADAS）。 第一次刺激前（深蓝色）和最后一次刺激后（浅蓝色）患者组在阿尔茨海默病评估量表 （ADAS） 上得分的平均值。分数越低表示性能越好。箱形图显示患者数据的分布。（A） ADAS 总分。线代表组的中位数（基线 = 24.5，刺激后 = 22.5），十字代表平均分数（M 基线 = 30.2 （SD 11.55），M 刺激后 = 25.8 （SD 10.71），*p = 0.01）。（B） ADAS 齿轮评分。线代表组的中位数（基线 = 22.5，刺激后 = 21），十字代表平均分数（M 基线 = 25.8 （SD 10.77），M 刺激后 = 23.3 （SD 10.27），*p = 0.04）。此数字已从⁵ 修改。 请单击此处查看此图的较大版本。

图 6：ADAS 患者的个体测试结果。 阿尔茨海默病评估量表 （ADAS） 中患者在第一次刺激前（基线）和最后一次刺激后（刺激后）的个体测试结果。分数越低表示性能越好。每条线代表一个患者。（A） ADAS 总分中每位患者的个体评分。最好的改善是 15 分 （ID 3）。（B） 子量表 ADAS cog 评分中每位患者的个体评分。最好的改善是 14 分 （ID 3 和 ID 4）。此数字已从⁵ 修改。 请单击此处查看此图的较大版本。

讨论

总的来说，TPS 是阿尔茨海默病的一种可能治疗方法。从实用的角度来看，刺激过程的设计对作员来说是用户友好的。在手术开始时定义感兴趣区域的能力，以及在治疗过程中通过颜色编码标记施加的脉冲数的可视化，大大简化了用户界面的作。也可以根据需要自由选择和调整感兴趣区域的设置。受激区域清晰地可视化为模拟数据，但制造商需要进一步开发才能在较低能量水平下显示受设备影响的更深区域。

TPS 协议中的关键步骤包括将刺激装置精确放置在目标大脑区域，确保脉搏波的正确强度和频率，以及仔细监测患者的反应。故障排除可能包括确保手机和头皮之间的最佳接触，以防止能量损失或次优刺激。如果观察到不适或副作用，则可能需要调整强度或重新定位。

已发表的不受控制的数据表明临床认知改善 ^5,3，以及多个大脑区域的皮质厚度增加¹⁰ 和 MR 网络连接的变化¹¹。情绪也有改善的报道 ^5,4。与其他无创脑刺激方法相比，TPS 具有几个明显的优势。首先，它将机械冲击波与精确的神经导航相结合，允许有针对性地应用于受影响的大脑区域。与通常只刺激浅表皮层的 TMS 不同，TPS 的穿透深度使其特别适合治疗阿尔茨海默氏症等涉及更深大脑结构的神经退行性疾病。此外，TPS 似乎具有良好的安全性，仅 4% 的治疗疗程报告了轻微和短暂的副作用，这表明对于中度至重度 AD⁵ 患者来说，它可能是一种更耐受的选择。

为了彻底研究作用机制并对与 TPS 治疗相关的潜在危险因素进行详细分析，需要额外的基础研究。

在该研究小组最近发表的一项研究中，检查了阿尔茨海默病患者在经颅脉冲刺激 （TPS） 前后的脑网络活动¹⁷。结果表明，TPS 可以调节大脑振荡和连接，从而可能改善阿尔茨海默病的认知功能。提出的机制之一是 TPS 后增加的 γ 振荡可能促进大脑中的淋巴清除。这种对淋巴清除的可能影响应在未来的研究中进一步研究。此外，需要进一步的机制研究来阐明 TPS 如何影响大脑网络生理学，以及其神经保护作用是否可以减缓或阻止阿尔茨海默病的进展。

探索 TPS 对健康和患病大脑影响的临床前动物研究对于更深入地了解潜在机制至关重要。需要注意的是，各种 NiBS 技术通过不同的机制运行¹。因此，必须研究超声疗法¹⁸ 和冲击波疗法⁶ 对组织的影响是否以及如何在 TPS 治疗中发挥作用。前者描述了 TPS 对机械转导过程的可能影响，以及它诱导血管、细胞和分子变化的潜力，必须对此进行彻底研究。此外，神经炎症过程的调节，特别强调血脑屏障动力学，为未来研究提供了一个有趣的领域。了解这些效应可以为潜在机制提供有价值的见解，并有助于优化 TPS 的治疗应用。此外，这有助于探索 TPS 治疗在其他神经退行性疾病管理中的潜在应用。

TPS 作为一种治疗方法显示出前景;但是，必须解决一些限制。安慰剂组的对照临床试验对于准确描述 TPS 的具体效果至关重要。一个重大的挑战是响应刺激的个体间高度可变性，这可能受到阿尔茨海默病 （AD） 分期和合并症存在等因素的影响⁴。此外，长期治疗的最佳方案仍未确定。目前的方法包括每月一次加强治疗或在一年内重复 12 次治疗周期，但缺乏支持一种方法优于另一种方法的证据。未来的临床研究应优先考虑确定最佳刺激参数，评估患者特异性因素（例如 AD 的阶段）如何影响治疗结果，并调查 TPS 治疗的长期效果和可持续性。

材料

Name	Company	Catalog Number	Comments
Disinfectant Wipes: mikrozid universal wipes	schülke	GTIN: 4032651957774	Used to clean the hand piece after each session to ensure hygiene
Dry Towels: Wisch-/Pflegetuch Kolibri	IGEFA Handelsgesellschaft mbH & Co. KG	PZN: 10417600	Used to dry the patient's skin after the ultrasound gel has been cleaned
Handpiece	Storz Medical	HW 030816.01 (114)	Used to hold the device during treatment
NEUROLITH	Storz Medical	SN: 19880_0015	The NEUROLITH system with TPS is a CE-certified device
Patient Chair			Adjustable chair for optimal patient positioning during the treatment
silicone oil	Storz Medical	13330	Applied onto the membrane of the handpiece before attaching the prefilled coupling membrane (the distance piece) to the handpiece
Sonosid Ultrasound Gel	Asid Bonz GmbH	PZN: 5362311	Applied to the scalp to ensure optimal transmission of acoustic pulses through the skull
Wash Gloves: Esemtan wash mitts	schülke	GTIN: 4032651297016	For removing the ultrasound gel from the patient post-treatment