Kontrastmittelverstärkte subharmonische Druckschätzung (SHAPE) mittels Ultraschallbildgebung mit Schwerpunkt auf der Identifizierung portaler Hypertonie

Zusammenfassung

Ein Protokoll zur nicht-invasiven Abschätzung des Umgebungsdrucks unter Verwendung der subharmonischen Ultraschallbildgebung von infundierten Kontrastmittelmikrobläschen (nach entsprechender Kalibrierung) wird anhand von Beispielen von menschlichen Patienten mit chronischer Lebererkrankung beschrieben.

Zusammenfassung

Die nicht-invasive, genaue Messung des Drucks im menschlichen Körper ist seit langem ein wichtiges, aber schwer fassbares klinisches Ziel. Kontrastmittel für die Ultraschallbildgebung sind gasgefüllte, verkapselte Mikrobläschen (Durchmesser < 10 μm), die das gesamte Gefäßsystem durchdringen und die Signale um bis zu 30 dB verstärken. Diese Mikrobläschen erzeugen auch nichtlineare Schwingungen bei Frequenzen, die von der Subharmonischen (die Hälfte der Sendefrequenz) bis zu höheren Oberwellen reichen. Die subharmonische Amplitude steht in einem umgekehrten linearen Verhältnis zum hydrostatischen Umgebungsdruck. Hier wird ein Ultraschallsystem vorgestellt, das in der Lage ist, eine subharmonisch unterstützte Druckschätzung (SHAPE) in Echtzeit durchzuführen. Bei der Ultraschall-Kontrastmittelinfusion wird ein Algorithmus zur Optimierung der akustischen Leistung aktiviert. Nach dieser Kalibrierung haben subharmonische Mikrobläschensignale (d. h. SHAPE) die höchste Empfindlichkeit gegenüber Druckänderungen und können zur nichtinvasiven Quantifizierung des Drucks verwendet werden. Der Nutzen des SHAPE-Verfahrens zur Identifizierung der portalen Hypertonie in der Leber steht hier im Vordergrund, aber die Technik ist in vielen klinischen Szenarien anwendbar.

Einleitung

Eine Reihe verschiedener Ultraschall-Kontrastmittel (UCAs) sind weltweit für den klinischen Einsatz in der Kardiologie (insbesondere linksventrikuläre Trübung) und Radiologie (insbesondere Charakterisierung von Leberläsionen bei Erwachsenen und Kindern) zugelassen. ¹ Die Sensitivität und Spezifität der Ultraschallbildgebung kann durch intravenöse (IV) Injektion von gasgefüllten Mikrobläschen (Durchmesser < 10 μm) verbessert werden, die von einer Lipid- oder Proteinhülle als UCAs eingekapselt sind, die das gesamte Gefäßsystem durchqueren und die Signale um bis zu 30 dB verstärken. ¹ Diese UCAs verstärken nicht nur die rückgestreuten Ultraschallsignale, sondern wirken bei ausreichendem Schalldruck (> 200 kPa) auch als nichtlineare Oszillatoren. Daher werden signifikante Energiekomponenten in den empfangenen Echos erzeugt, die von subharmonischen und harmonischen bis hin zu ultraharmonischen Frequenzen reichen. ^1,2 Diese nichtlinearen Signalkomponenten können aus Gewebe- und linearen Blasenechos extrahiert werden (z. B. durch Pulsinversion) und zur Erstellung kontrastspezifischer Bildgebungsmodalitäten wie der subharmonischen Bildgebung (SHI) verwendet werden, die mit der halben Sendefrequenz (d. h. mit f 0/2) empfängt. ³ Unsere Gruppe hat in klinischen Studien am Menschen gezeigt, dass die GKV den Blutfluss in Neogefäßen und Arteriolen nachweisen kann, die mit einer Vielzahl von Tumoren und Geweben assoziiert sind. 4,5,6,7,8,9

Wir haben uns dafür ausgesprochen, UCAs nicht als vaskuläre Tracer zu verwenden, sondern als Sensoren für die nichtinvasive Druckschätzung im Kreislaufsystem durch die Beobachtung subharmonischer Kontrastblasenamplitudenvariationen. ¹⁰ Diese innovative Technik, die als subharmonische Druckschätzung (SHAPE) bezeichnet wird, beruht auf der umgekehrten linearen Korrelation zwischen der Amplitude der subharmonischen Signale und dem hydrostatischen Druck (bis zu 186 mmHg), der für die meisten kommerziellen UCAs in vitro gemessen wird (r² > 0,90), wie in Tabelle 1 zusammengefasst. ^10,11 Es ist jedoch zu beachten, dass nicht alle UCAs dieses Verhalten zeigen. Insbesondere konnte gezeigt werden, dass subharmonische Signale des UCA SonoVue (in den USA Lumason genannt) zunächst mit hydrostatischem Druckanstieg ansteigen, gefolgt von einem Plateau und einer abnehmenden Phase. ¹² Nichtsdestotrotz bietet SHAPE die Möglichkeit, Druckgradienten im Herzen und im gesamten Herz-Kreislauf-System sowie den interstitiellen Flüssigkeitsdruck in Tumoren nicht-invasiv zu ermitteln. 13,14,15,16,17 Kürzlich haben wir eine Echtzeitversion des SHAPE-Algorithmus auf einem kommerziellen Ultraschallgerät implementiert und den Proof-of-Concept erbracht, dass SHAPE in vivo Druckschätzungen mit Fehlern von weniger als 3 mmHg in der linken und rechten Herzkammer von Patienten liefern kann. ^16,17

Die meisten Erfahrungen mit SHAPE wurden bisher mit der Diagnose von portaler Hypertonie gemacht, wobei mehr als 220 Probanden in die Studie aufgenommen wurden und erste Ergebnisse in einer multizentrischen Studie bestätigt wurden. ^13,14 Die portale Hypertonie ist definiert als ein Anstieg des Druckgradienten zwischen der Pfortader und den Lebervenen oder der unteren Hohlvene um mehr als 5 mmHg, während die klinisch signifikante portale Hypertonie (CSPH) einen Gradienten oder einen gleichwertigen Gradienten, einen hepatisch-venösen Druckgradienten (HVPG) ≥ 10 mmHg, erfordert. ¹⁸ CSPH ist mit einem erhöhten Risiko für gastroösophageale Varizen, Aszites, hepatische Dekompensation, postoperative Dekompensation und hepatozelluläres Karzinom assoziiert. ^18,19 Patienten, die Aszites entwickeln, haben eine Drei-Jahres-Mortalität von 50% und Patienten, die eine Spontaninfektion der Aszitesflüssigkeit entwickeln, haben eine Ein-Jahres-Mortalität von 70%. Patienten mit Zirrhose haben eine jährliche Inzidenz von 5-10% der gastroösophagealen Varizenbildung und eine jährliche Inzidenz von 4-15% von Blutungen; Jede Blutung birgt ein Sterberisiko von bis zu 20 %. ^18,19

Dieses Manuskript beschreibt, wie eine SHAPE-Studie mit kommerziell erhältlichen Geräten und UCAs durchgeführt wird, wobei der Schwerpunkt auf der Identifizierung von portaler Hypertonie in der Leber von Patienten liegt. Das kritische Kalibrierverfahren, das erforderlich ist, um die höchste Empfindlichkeit bei der Abschätzung von Druckänderungen zu erreichen, wird ausführlich erläutert.

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Protokoll

Die institutionellen Prüfungsausschüsse der Thomas Jefferson University und des Hospital of the University of Pennsylvania genehmigten dieses Protokoll. Das Protokoll ist konform mit dem Health Insurance Portability and Accountability Act. Die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) erteilte eine Zulassung für ein neues Prüfpräparat (IND # 124.465 an F. Forsberg) für dieses Protokoll. GE Healthcare (Oslo, Norwegen) stellte die in dieser Studie verwendete UCA (Sonazoid; Tabelle 1). Sonazoid ist von der FDA für keine klinischen Anwendungen in den Vereinigten Staaten zugelassen, weshalb eine IND notwendig war. Andere UCAs mit FDA-Zulassung¹ können nach Ermessen des behandelnden Arztes off-label verwendet werden, wenn sie als potenziell klinisch nützlich erachtet werden.

HINWEIS: Das vollständige Protokoll und der statistische Analyseplan sind unter https:// clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02489045 verfügbar. Registrierungsnummer der Studie: NCT # 02489045.

1. Vorbereitung des Themas

1. Überprüfen Sie die bekannten Arzneimittelallergien oder -unverträglichkeiten des Probanden, insbesondere alle bekannten Allergien gegen das verwendete UCA.
2. Schließen Sie Personen mit instabilen kardiopulmonalen Erkrankungen oder Personen, die allgemein medizinisch instabil sind, aus.
3. Legen Sie das Motiv in Rückenlage auf eine Bahre.
4. Platzieren Sie eine Kanüle von 18 bis 22 Gauge in einer Vene im rechten oder linken Arm des Probanden für die UCA-Infusion.
5. Stellen Sie sicher, dass im Falle akuter Nebenwirkungen Notfalldienste (z. B. ein Notfallwagen) im Krankenhaus verfügbar sind.
   HINWEIS: UCAs sind sehr sicher, wobei schwerwiegende anaphylaktoide Reaktionen mit einer Rate von weniger als 0,01 % berichtet werden. ²⁰

2. UCA-Zubereitung (spezifisch für Sonazoid)

1. Bereiten Sie drei (3) Durchstechflaschen mit 48 μl Mikrobläschen (6 ml) für jeden Probanden vor, indem Sie gemäß den Anweisungen des Herstellers resuspendieren. Das UCA wird als trockenes Pulver in versiegelten 10-ml-Durchstechflaschen geliefert. Der Kopfraum der Fläschchen enthält Perfluorbutan.
   1. Perforieren Sie den Stopfen der UCA-Durchstechflasche mit einem Chemosspike.
   2. Entfernen Sie die Schutzkappe vom Spritzenanschluss des Chemospikes und fügen Sie 2 ml steriles Wasser hinzu.
   3. Wenn die Spritze am Chemospike befestigt bleibt, schütteln Sie das Produkt sofort 1 Minute lang, um ein homogenes Produkt zu erhalten.
   4. Ziehen Sie das Produkt in die Spritze und injizieren Sie das Produkt erneut in die Durchstechflasche. Dadurch soll eine Verdünnung des Produkts aufgrund des Totraumvolumens im Chemospike vermieden werden.
   5. Nehmen Sie die Spritze aus dem Spritzenanschluss und bringen Sie die Schutzkappe wieder an. Die Konzentration des rekonstituierten UCA beträgt 8 μL Mikrobläschen/ml.
   6. Wiederholen Sie den Rekonstitutionsvorgang für die anderen 2 Durchstechflaschen.
2. Verwenden Sie Kochsalzlösung (0,9%ige NaCl-Lösung), um die Verbindungsschläuche zu füllen, bevor Sie sie an einen 3-Wege-Absperrhahn anschließen. Der Absperrhahn wird dann mit dem Verlängerungsschlauch verbunden, der zur Kanüle führt.
3. Ziehen Sie alle drei (3) Durchstechflaschen mit suspendiertem UCA in eine 10-ml-Spritze und legen Sie sie in eine Spritzenpumpe auf gleicher Höhe oder unter den Patienten und schließen Sie sie direkt an den Absperrhahn an.
4. Nach der ersten Ultraschalluntersuchung und nach dem Öffnen des Absperrhahns wird die NaCl-Lösung mit einer Rate von 120 ml/Stunde infundiert und Sonazoid mit einer Rate von 0,024 μl pro kg Körpergewicht pro Minute (Suspensionsinfusionsrate von 0,18 ml/kg/Stunde) eingebracht.
   HINWEIS: Diese Infusionsrate wurde auf der Grundlage der früheren Erfahrungen unserer Gruppe mit der Sonazoid-Infusion bei Patienten mit portaler Hypertonie ausgewählt, die sich SHAPE^13,14,21 unterziehen. Das genaue Resuspensionsverfahren und die Infusionsmethode variieren je nach verwendetem UCA.

3. Erste Ultraschallbildgebung

1. Schalten Sie ein Ultraschallgerät (z. B. Logiq E10, Version R2) ein und wählen Sie die krummlinige Sonde C1-6-D aus.
2. Wählen Sie eine Voreinstellung für den Abdomen auf dem Ultraschallgerät aus und verwenden Sie ein krümmungslineares Array (in der Regel mit einer Bandbreite von 1-6 oder 2-8 MHz), um Graustufenbilder sowohl der Pfortader- als auch einer Lebervene in derselben Bildebene und in ähnlichen Tiefen aufzunehmen (Abbildung 1). Dies wird in der Regel am besten durch einen subcostalen Ansatz erreicht.
3. Optimieren Sie die Bilder auf der Grundlage der Guten Klinischen Praxis und achten Sie darauf, die Lebervenenregion von der unteren Hohlvene weg zu wählen, um den Einfluss des retrograden Flusses zu vermeiden.

4. GKV- und SHAPE-Bildgebung

1. Aktivieren Sie den SHI-Kontrastbildmodus im Dual-Display-Modus (d. h. gleichzeitiges Ausführen von Echtzeit-B-Modus und SHI) mit der Touchpanel-Taste Subharmonischer Kontrast und aktivieren Sie den Kontrastmodus. Wählen Sie dann SUBH-AM am Drehregler.
   1. Führen Sie SHI bei einer Sendefrequenz von 2,5 MHz durch und erhalten Sie die empfangenen Signale bei 1,25 MHz.
   2. Verwenden Sie die Pulsformung, um die Erzeugung subharmonischer Mikroblasensignale zu maximieren, wie z. B. eine Gaußsche binomial gefilterte Rechteckwelle mit Fenster und ^Sonazoid,21 aber dies ist Scanner- und UCA-abhängig. ¹⁷
      HINWEIS: Die Auswahl der Bildfrequenz und der Pulsform steht Endbenutzern möglicherweise nicht zur Verfügung.
2. Bestätigen Sie die Durchgängigkeit des Portals und der Lebervene sowie das Vorhandensein von Mikrobläschen, was bis zu 1-2 Minuten nach Beginn der Infusion dauern kann.
3. Aktivieren Sie den automatisierten Optimierungscode SHAPE, um SHAPE zu optimieren, indem Sie unterschiedliche Tiefe und Dämpfung kompensieren. ^22,23 Wählen Sie TIC-Analyse auf dem Touchpanel, gefolgt von F6 und dann der Taste k.
4. Der SHAPE-Optimierungsalgorithmus erfasst subharmonische Daten für jeden akustischen Ausgangspegel. Sobald die Datenerfassung abgeschlossen ist, positionieren Sie einen ROI auf der Pfortader im Kontrastprobenfenster (oben links auf dem Bildschirm TIC-Analyse).
   1. Stellen Sie die durchschnittlichen subharmonischen Daten innerhalb des ROI als Funktion der akustischen Leistung dar und passen Sie eine logistische Kurve an die Daten an. Wählen Sie den Wendepunkt dieser Kurve (bzw. den Scheitelpunkt in der unten gezeigten Ableitungskurve) als optimierte Brechkraft, da sich gezeigt hat, dass dies der Punkt mit der größten SHAPE-Empfindlichkeit ist. ^22,23 Ein solcher Satz von Kurven ist in Abbildung 2 dargestellt.
5. Stellen Sie die akustische Ausgangsleistung auf den in Schritt 4.4.1 angegebenen Wert ein, um die maximale Änderung der subharmonischen Amplituden in Abhängigkeit vom Umgebungsdruck zu gewährleisten (d. h. die Empfindlichkeit von SHAPE zu maximieren).
6. Erfassen Sie während der Infusion der UCA-Suspension subharmonische Daten aus den Mikrobläschen (d. h. SHAPE) in 5-15 s-Segmenten (Abbildung 3).

5. SHAPE-Datenverarbeitung

1. Sobald der optimierte SHI-Cine-Loop erfasst wurde (Schritt 5.6), wählen Sie "TIC-Analyse" auf dem Touchpanel.
   1. Stellen Sie sicher, dass "Motion Tracking" auf dem Touchpanel aktiviert ist, wodurch die ROI-Position für jeden Frame angepasst wird, um Atmung oder andere Bewegungen zu kompensieren.
   2. Stellen Sie sicher, dass dB als Einheit für die Y-Achse auf den Leiterbahnen im Analysefenster ausgewählt ist.
2. Wählen Sie im Kontrastprobenfenster (oben links auf dem Bildschirm) identische ROIs (elliptische Regionen sind Standard) innerhalb der Leber- und Pfortadervenen aus. Im Analysefenster (rechts) wird das subharmonische Signal (in dB) innerhalb jedes Gefäßes über alle Frames in einer Bandbreite von 0,5 MHz um 1,25 MHz gemittelt.
3. Berechnen Sie den endgültigen SHAPE-Gradienten (in dB) als Differenz des mittleren subharmonischen Signals zwischen den ROIs der Leber- und der Pfortader. Basierend auf aktuellen Studien liegt der optimale Arbeitspunkt zur Identifizierung von CSPH bei -0,11 dB und die lineare Regressionsgleichung lautet HVPG = 0,81 x SHAPE + 9,43. ¹⁴ Es ist wichtig zu beachten, dass dieser Grenzwert und diese Gleichung sowohl vom Scanner als auch von der UCA abhängig sind.

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Ergebnisse

Wie bei allen bildgebenden Ultraschalluntersuchungen besteht die erste Überlegung bei liver SHAPE darin, die bestmöglichen Graustufenbilder der Zielregion zu erhalten und (mit Hilfe der Doppler-Bildgebung) sicherzustellen, dass keine intrahepatischen Pfortader-Venen-Shunts oder andere Gefäßanomalien vorhanden sind. Bei der Bildgebung der Leber zur Diagnose der portalen Hypertonie liegt der Schlüssel darin, sowohl die Pfortader als auch eine Lebervene in der gleichen Tiefe darzustellen, um die Auswirkungen der Abschw...

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Diskussion

Die nicht-invasive, genaue Messung des Drucks im menschlichen Körper ist seit langem ein wichtiges, aber schwer fassbares klinisches Ziel. Das hier vorgestellte Protokoll für SHAPE-Messungen erreicht dieses Ziel. Die kritischste Komponente des SHAPE-Verfahrens ist der Optimierungsalgorithmus, da subharmonische Daten, die nicht bei optimaler akustischer Leistung erfasst werden, schlecht mit hydrostatischen Drücken korrelieren. 17,22,23 Die erste Version dieser Software, die auf einem Logiq 9-Sc...

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Materialien

Name	Company	Catalog Number	Comments
2 mL syringe	Becton Dickinson	309637	Used for reconstituting Sonazoid
10 mL saline-filled syringe	Becton Dickinson	306545	Used for flushing line to verify IV access
500 mL saline bag	Baxter Healthcare Corp	2131323	Used for co-infusion with Sonazoid
C1-6-D curvi-linear proble	GE Healthcare	H40472LT	Used for liver imaging
Chemoprotect Spike	Codan USA	C355	Chemospike used for reconstituting Sonazoid
Discofix C Blue	B. Braun Medical Inc	16494C	3-way stopcock
Intrafix Safeset 180 cm	B. Braun Medical Inc	4063000	Infusion tubing
Logiq E10 ultrasound scanner	GE Healthcare	H4928US	Used for conventional ultrasound imaging as well as for SHI and SHAPE
Luer lock 10 mL syringe	Becton Dickinson	300912	For infusion of Sonazoid
Medfusion 3500 syringe pump	Smiths Medical	3500-500	Used for infusing Sonazoid at 0.18 mL/kg/hour
Perfusor-leitung tubing 150 mm	B. Braun Medical Inc	8722960	Extension line enabling syringe connection to patient's IV access
SHI/SHAPE software	GE Healthcare	H4920CI	Contrast-specific imaging software
Sigma Spectrum infusion system	Baxter Healthcare Corp	35700BAX	Pump used for co-infusing saline at 120 mL/hour
Sonazoid	GE Healthcare		Gas-filled microbubble based ultrasound contrast agent
sterile water, 2 mL	B. Braun Medical Inc		Used for reconstituting Sonazoid
ultrasound gel	Cardinal Health	USG-250BT	Used for contact between probe and patient
Venflon IV cannula 22GA	Becton Dickinson	393202	Cannula needle for obtaining IV access