문맥 고혈압 식별에 중점을 둔 초음파 영상을 사용한 조영 강화 저고조파 보조 압력 추정(SHAPE)

요약

주입된 조영제 미세 기포의 저고조파 초음파 영상을 활용하여 주변 압력을 비침습적으로 추정하기 위한 프로토콜(적절한 보정 후)은 만성 간 질환이 있는 인간 환자의 예와 함께 설명됩니다.

초록

인체 내 압력의 비침습적이고 정확한 측정은 오랫동안 중요하지만 파악하기 어려운 임상 목표였습니다. 초음파 영상용 조영제는 가스로 채워진 캡슐화된 미세 기포(직경 < 10μm)로, 전체 혈관 구조를 가로지르고 신호를 최대 30dB까지 향상시킵니다. 이러한 미세 기포는 또한 저고조파(송신 주파수의 절반)에서 더 높은 고조파에 이르는 주파수에서 비선형 진동을 생성합니다. 저고조파 진폭은 주변 정수압과 반비례 선형 관계를 갖습니다. 여기에는 실시간 저고조파 보조 압력 추정(SHAPE)을 수행할 수 있는 초음파 시스템이 제시됩니다. 초음파 조영제를 주입하는 동안 음향 출력을 최적화하는 알고리즘이 활성화됩니다. 이 보정 후, 저고조파 미세 기포 신호(즉, SHAPE)는 압력 변화에 가장 높은 감도를 가지며 압력을 비침습적으로 정량화하는 데 사용할 수 있습니다. 간에서 문맥압항진증을 식별하기 위한 SHAPE 절차의 유용성이 여기에서 강조되지만 이 기술은 많은 임상 시나리오에 적용할 수 있습니다.

서문

다양한 초음파 조영제(UCA)가 전 세계적으로 심장학(특히 좌심실 혼탁) 및 방사선학(특히 성인 및 소아 간 병변 특성화)에서 임상적으로 사용하도록 승인되었습니다. ¹ 초음파 이미징의 감도와 특이성은 전체 혈관 구조를 가로지르고 최대 30dB까지 신호를 향상시키는 UCA로 지질 또는 단백질 껍질로 캡슐화된 가스로 채워진 미세 기포(직경 < 10μm)의 정맥 주사(IV) 주입으로 향상될 수 있습니다. ¹ 이러한 UCA는 후방 산란 초음파 신호를 향상시킬 뿐만 아니라 충분한 음향 압력(> 200kPa)에서 비선형 발진기 역할도 합니다. 따라서 중요한 에너지 성분은 저고조파 및 고조파에서 초고조파 주파수에 이르는 수신된 에코에서 생성됩니다. ^1,2 이러한 비선형 신호 성분은 조직 및 선형 버블 에코로부터 추출될 수 있고(예를 들어, 펄스 반전 사용), 송신 주파수의 절반(즉, f 0/2)에서 수신되는 서브고조파 이미징(SHI)과 같은 콘트라스트 특정 이미징 양식을 생성하는 데 사용될 수 있다. ³ 우리 그룹은 SHI가 다양한 종양 및 조직과 관련된 신생 혈관 및 세동맥의 혈류를 감지할 수 있음을 인간 임상 시험에서 입증했습니다. ^4,5,6,7,8,9

우리는 UCA를 혈관 추적자가 아니라 저고조파 대비 기포 진폭 변화를 모니터링하여 순환계의 비침습적 압력 추정을 위한 센서로 사용하는 것을 옹호했습니다. ¹⁰ SHAPE(Subharmonic-Aided Pressure Estimation)라고 하는 이 혁신적인 기술은 표 1에 요약된 바와 같이 대부분의 상용 UCA에 대해 측정된 정수압 신호의 진폭과 정수압(최대 186mmHg) 사이의 역 선형 상관 관계에 의존합니다(r² > 0.90). ^10,11 그러나 모든 UCA가 이러한 동작을 나타내는 것은 아닙니다. 가장 주목할 만한 것은 UCA SonoVue(미국에서는 Lumason으로 알려짐)의 저고조파 신호가 처음에는 정수압 증가에 따라 상승한 다음 정체기와 감소 위상에 따라 상승하는 것으로 나타났습니다. ¹² 그럼에도 불구하고 SHAPE는 심장과 심혈관계 전체의 압력 구배와 종양의 간질액 압력을 비침습적으로 얻을 수 있는 가능성을 제공합니다. 13,14,15,16,17 최근 상용 초음파 스캐너에 SHAPE 알고리즘의 실시간 버전을 구현하고 SHAPE가 환자의 좌심실 및 우심실에서 3mmHg 미만의 오류로 생체 내 압력 추정치를 제공할 수 있다는 개념 증명을 제공했습니다. ^16,17

현재까지 SHAPE에 대한 가장 많은 경험은 220명 이상의 피험자가 등록하고 다기관 시험에서 초기 결과가 확인된 문맥압항진증을 진단한 것입니다. ^13,14 문맥압항진증은 문맥과 간정맥 사이의 압력 구배 또는 하대정맥이 5mmHg를 초과하는 증가로 정의되는 반면, 임상적으로 유의한 문맥항진증(CSPH)은 구배 또는 이에 상응하는 간정맥압 구배(HVPG)≥ 10mmHg가 필요합니다. ¹⁸ CSPH는 위식도 정맥류, 복수, 간 대상부전, 수술 후 대상부전 및 간세포 암종의 위험 증가와 관련이 있습니다. ^18,19 복수가 발생한 환자는 3년 사망률이 50%이고 복수액의 자연 감염이 발생한 환자는 1년 사망률이 70%입니다. 간경변 환자는 매년 5-10%의 위식도 정맥류 형성 발생률과 4-15%의 연간 출혈 발생률을 보입니다. 각 출혈 에피소드는 최대 20%의 사망 위험을 수반합니다. ^18,19

이 원고는 환자의 간에서 문맥압항진증을 식별하는 데 중점을 두고 상업적으로 이용 가능한 장비와 UCA를 사용하여 SHAPE 연구를 수행하는 방법을 설명합니다. 압력 변화 추정에 대한 최고의 감도를 달성하는 데 필요한 중요한 교정 절차가 자세히 설명되어 있습니다.

프로토콜

Thomas Jefferson University와 Hospital of the University of Pennsylvania의 기관 검토 위원회는 이 프로토콜을 승인했습니다. 이 프로토콜은 건강 보험 이동성 및 책임법(Health Insurance Portability and Accountability Act)을 준수합니다. 미국 식품의약국(FDA)은 이 프로토콜에 대해 연구용 신약 승인(IND # 124,465 to F. Forsberg)을 발행했습니다. GE 헬스케어(노르웨이 오슬로)는 본 연구에 사용된 UCA를 제공(Sonazoid; 표 1). Sonazoid는 미국 내 임상 적용에 대해 FDA의 승인을 받지 않았기 때문에 IND가 필요했습니다. FDA 승인¹ 을 받은 다른 UCA는 임상적으로 유용하다고 판단되는 경우 담당 의사의 재량에 따라 오프라벨로 사용할 수 있습니다.

참고: 전체 프로토콜 및 통계 분석 계획은 https:// clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02489045 에서 확인할 수 있습니다. 평가판 등록 번호: NCT # 02489045.

1. 과목 준비

1. 피험자의 알려진 약물 알레르기 또는 과민증, 특히 사용 중인 UCA에 대한 알려진 알레르기를 검토합니다.
2. 불안정한 심폐 질환이 있거나 일반적으로 의학적으로 불안정한 피험자는 제외합니다.
3. 앙와위 자세로 들것에 피사체를 올려 놓으십시오.
4. UCA 주입을 위해 피험자의 오른쪽 또는 왼쪽 팔의 정맥에 18 - 22 게이지 캐뉼라를 놓습니다.
5. 급성 부작용이 발생할 경우 병원 내에서 응급 서비스(예: 크래시 카트)를 이용할 수 있는지 확인하십시오.
   참고: UCA는 0.01% 미만의 비율로 보고된 심각한 아나필락시이드 유형 반응으로 매우 안전합니다. ²⁰

2. UCA 준비(소나조이드에 한함)

1. 제조업체의 지침에 따라 재현탁하여 각 피험자에 대해 3μL의 마이크로버블(48mL)이 들어 있는 6개의 바이알을 준비합니다. UCA는 10mL 밀봉된 바이알 내에서 건조 분말로 공급됩니다. 바이알의 헤드 스페이스에는 퍼플 루오로 부탄이 포함되어 있습니다.
   1. 화학 스파이크로 UCA 바이알의 마개를 천공합니다.
   2. 화학 스파이크의 주사기 포트에서 보호 캡을 제거하고 멸균수 2mL를 추가합니다.
   3. 주사기를 케모 스파이크에 부착 한 상태에서 즉시 제품을 1 분 동안 흔들어 균질 한 제품을 확인하십시오.
   4. 제품을 주사기에 넣고 제품을 바이알에 다시 주입하십시오. 이것은 화학 스파이크의 데드 스페이스 부피로 인한 제품의 희석을 방지하기 위한 것입니다.
   5. 주사기 포트에서 주사기를 제거하고 보호 캡을 다시 부착합니다. 재구성된 UCA의 농도는 8μL 마이크로버블/mL입니다.
   6. 다른 2개의 바이알에 대해 재구성 절차를 반복합니다.
2. 0.9방향 마개에 연결하기 전에 식염수(3% NaCl 용액)를 사용하여 연결 튜브를 채우십시오. 그런 다음 마개는 캐뉼라로 이어지는 확장 튜브에 연결됩니다.
3. 부유 UCA 바이알 3개를 모두 10mL 주사기에 넣고 환자와 같은 수준 또는 아래에 있는 주사기 펌프에 넣고 마개에 직접 연결합니다.
4. 초기 초음파 영상 후 마개를 연 후 NaCl 용액을 120mL/시간의 속도로 주입하고 분당 체중 kg당 0.024μL의 속도로 Sonazoid를 공동 주입합니다(현탁액 주입 속도 0.18mL/kg/시간).
   참고: 이 주입 속도는 SHAPE ^13,14,21을 겪고 있는 문맥압항진증 피험자에서 소나조이드 주입에 대한 우리 그룹의 이전 경험을 기반으로 선택되었습니다. 정확한 재현탁 절차와 주입 방법은 사용된 UCA에 따라 다릅니다.

3. 초기 초음파 영상

1. 초음파 스캐너(예: Logiq E10, 버전 R2)의 전원을 켜고 C1-6-D 곡선형 프로브를 선택합니다.
2. 초음파 스캐너에서 복부 사전 설정을 선택하고 곡선 선형 어레이(일반적으로 1-6 또는 2-8MHz 대역폭)를 사용하여 동일한 이미징 평면과 유사한 깊이에서 문맥과 간정맥의 그레이스케일 이미지를 획득합니다(그림 1). 이것은 일반적으로 늑골하 접근법을 통해 가장 잘 달성됩니다.
3. Good Clinical Practice를 기반으로 이미지를 최적화하고 역행 흐름의 영향을 피하기 위해 하대정맥에서 멀리 떨어진 간정맥 부위를 선택하도록 주의하십시오.

4. SHI 및 SHAPE 이미징

1. Subharmonic Contrast 터치 패널 버튼을 사용하여 듀얼 디스플레이 모드(즉, 실시간 B 모드와 SHI를 동시에 실행)에서 SHI 콘트라스트 이미징 모드를 활성화하고 콘트라스트 모드를 활성화합니다. 그런 다음 로터리 컨트롤에서 SUBH-AM을 선택합니다.
   1. 2.5MHz의 송신 주파수에서 SHI를 수행하고 1.25MHz에서 수신된 신호를 얻습니다.
   2. 펄스 형성을 사용하여 Sonazoid를 사용한 가우스 창 이항 필터링 구형파와 같은 저고조파 미세 기포 신호의 생성을 최대화합니다^.21 그러나 이것은 스캐너와 UCA에 따라 다릅니다. ¹⁷
      알림: 최종 사용자는 이미징 주파수와 펄스 모양을 선택하지 못할 수 있습니다.
2. 문맥과 간정맥의 개통과 주입 시작부터 최대 1-2 분이 소요될 수있는 미세 기포의 존재 여부를 확인하십시오.
3. SHAPE 자동 최적화 코드를 활성화하여 다양한 깊이와 감쇠를 보정하여 SHAPE를 최적화합니다. ^22,23 터치 패널에서 TIC 분석(TIC Analysis)을 선택한 다음 F6 키를 누른 다음 k 버튼을 누릅니다.
4. SHAPE 최적화 알고리즘은 모든 음향 출력 레벨에 대한 저조조파 데이터를 수집합니다. 데이터 수집이 완료되면 대비 샘플 창(TIC 분석 화면의 왼쪽 상단)에서 문맥에 ROI를 배치합니다.
   1. ROI 내의 평균 저고조파 데이터를 음향 출력의 함수로 플로팅하고 로지스틱 곡선을 데이터에 피팅합니다. 이 곡선의 변곡점(또는 아래에 표시된 미분 곡선의 피크)을 최적화된 전력으로 선택하면 SHAPE 감도가 가장 큰 지점으로 표시됩니다. ^22,23 이러한 곡선 세트 중 하나가 그림 2에 나와 있습니다.
5. 음향 출력 전력을 4.4.1단계에서 식별된 값으로 조정하면 주변 압력의 함수인 저고조파 진폭의 최대 변화를 보장합니다(즉, SHAPE의 감도 최대화).
6. UCA 현탁액을 주입하는 동안 5-15초 세그먼트의 미세 기포(즉, SHAPE)에서 저고조파 데이터를 수집합니다(그림 3).

5. SHAPE 데이터 처리

1. 최적화된 SHI 시네 루프를 획득하면(5.6단계) 터치 패널에서 "TIC 분석"을 선택합니다.
   1. 터치 패널에서 "모션 추적"이 활성화되어 있는지 확인하여 호흡 또는 기타 동작을 보정하기 위해 각 프레임의 ROI 위치를 조정합니다.
   2. 분석 창에서 추적의 Y축 단위로 dB가 선택되어 있는지 확인합니다.
2. 대조 샘플 창(화면 왼쪽 상단)에서 간정맥 및 문맥 내에서 동일한 ROI(타원형 영역이 기본값임)를 선택합니다. 분석 창(오른쪽)에서 각 용기 내의 저고조파 신호(dB 단위)는 약 1.25MHz의 0.5MHz 대역폭에서 모든 프레임에 걸쳐 평균화됩니다.
3. 최종 SHAPE 기울기(dB)를 간과 문맥 ROI 사이의 평균 저고조파 신호의 차이로 계산합니다. 현재 연구에 따르면 CSPH를 식별하기 위한 최적 동작점은 -0.11dB이고 선형 회귀 방정식은 HVPG = 0.81 x SHAPE + 9.43입니다. ¹⁴ 이 컷오프와 방정식은 스캐너와 UCA에 따라 다르다는 점에 유의해야 합니다.

결과

모든 초음파 영상 검사와 마찬가지로 간 SHAPE에 대한 첫 번째 고려 사항은 대상 영역의 가능한 최상의 기본 그레이스케일 이미지를 얻고 (도플러 이미징 사용) 간내 문맥 정맥 션트 또는 기타 혈관 이상이 없는지 확인하는 것입니다. 문맥압항진증 진단을 위한 간 영상의 경우 핵심은 감쇠의 영향을 최소화하기 위해 문맥과 간정맥을 동일한 깊이로 시각화하는 것입니다(그림 1...

토론

인체 내 압력의 비침습적이고 정확한 측정은 오랫동안 중요하지만 파악하기 어려운 임상 목표였습니다. 여기에 제시된 SHAPE 측정 프로토콜은 이 목표를 달성합니다. SHAPE 절차의 가장 중요한 구성 요소는 최적의 음향 출력에서 획득되지 않은 저조파 데이터가 정수압과 잘 상관되지 않기 때문에 최적화 알고리즘입니다. 17,22,23 Logiq 9 스캐너에 구현된 이 소프트웨어의 초기 버전은...

자료

Name	Company	Catalog Number	Comments
2 mL syringe	Becton Dickinson	309637	Used for reconstituting Sonazoid
10 mL saline-filled syringe	Becton Dickinson	306545	Used for flushing line to verify IV access
500 mL saline bag	Baxter Healthcare Corp	2131323	Used for co-infusion with Sonazoid
C1-6-D curvi-linear proble	GE Healthcare	H40472LT	Used for liver imaging
Chemoprotect Spike	Codan USA	C355	Chemospike used for reconstituting Sonazoid
Discofix C Blue	B. Braun Medical Inc	16494C	3-way stopcock
Intrafix Safeset 180 cm	B. Braun Medical Inc	4063000	Infusion tubing
Logiq E10 ultrasound scanner	GE Healthcare	H4928US	Used for conventional ultrasound imaging as well as for SHI and SHAPE
Luer lock 10 mL syringe	Becton Dickinson	300912	For infusion of Sonazoid
Medfusion 3500 syringe pump	Smiths Medical	3500-500	Used for infusing Sonazoid at 0.18 mL/kg/hour
Perfusor-leitung tubing 150 mm	B. Braun Medical Inc	8722960	Extension line enabling syringe connection to patient's IV access
SHI/SHAPE software	GE Healthcare	H4920CI	Contrast-specific imaging software
Sigma Spectrum infusion system	Baxter Healthcare Corp	35700BAX	Pump used for co-infusing saline at 120 mL/hour
Sonazoid	GE Healthcare		Gas-filled microbubble based ultrasound contrast agent
sterile water, 2 mL	B. Braun Medical Inc		Used for reconstituting Sonazoid
ultrasound gel	Cardinal Health	USG-250BT	Used for contact between probe and patient
Venflon IV cannula 22GA	Becton Dickinson	393202	Cannula needle for obtaining IV access