Estimation de la pression assistée par sous-harmonique améliorée par contraste (SHAPE) à l’aide de l’imagerie par ultrasons en mettant l’accent sur l’identification de l’hypertension portale

Résumé

Un protocole d’estimation non invasive des pressions ambiantes utilisant l’imagerie par ultrasons subharmoniques de microbulles de contraste perfusées (après un étalonnage approprié) est décrit avec des exemples de patients humains atteints d’une maladie hépatique chronique.

Résumé

La mesure non invasive et précise des pressions dans le corps humain est depuis longtemps un objectif clinique important mais insaisissable. Les agents de contraste pour l’imagerie par ultrasons sont des microbulles encapsulées remplies de gaz (diamètre < 10 μm) qui traversent tout le système vasculaire et augmentent les signaux jusqu’à 30 dB. Ces microbulles produisent également des oscillations non linéaires à des fréquences allant de la sous-harmonique (la moitié de la fréquence d’émission) aux harmoniques supérieures. L’amplitude sous-harmonique a une relation linéaire inverse avec la pression hydrostatique ambiante. Ici, un système à ultrasons capable d’effectuer une estimation de pression assistée par subharmonique (SHAPE) en temps réel est présenté. Lors de la perfusion d’agent de contraste par ultrasons, un algorithme d’optimisation des sorties acoustiques est activé. Après cet étalonnage, les signaux de microbulles subharmoniques (c.-à-d. SHAPE) ont la plus grande sensibilité aux changements de pression et peuvent être utilisés pour quantifier la pression de manière non invasive. L’utilité de la procédure SHAPE pour identifier l’hypertension portale dans le foie est l’accent mis ici, mais la technique a une applicabilité dans de nombreux scénarios cliniques.

Introduction

Un certain nombre d’agents de contraste échographiques (UCA) différents sont approuvés pour une utilisation clinique en cardiologie (en particulier l’opacification ventriculaire gauche) et en radiologie (en particulier la caractérisation des lésions hépatiques chez l’adulte et l’enfant) à travers le monde. ¹ La sensibilité et la spécificité de l’imagerie par ultrasons peuvent être améliorées par injection intraveineuse (IV) de microbulles remplies de gaz (diamètre < 10 μm) encapsulées par une enveloppe lipidique ou protéique sous forme d’UCA qui traversent tout le système vasculaire et augmentent les signaux jusqu’à 30 dB. ¹ Ces UCA améliorent non seulement les signaux ultrasonores rétrodiffusés, mais à des pressions acoustiques suffisantes (> 200 kPa), ils agissent également comme des oscillateurs non linéaires. Par conséquent, des composants énergétiques importants seront produits dans les échos reçus allant des fréquences subharmoniques et harmoniques aux fréquences ultraharmoniques. ^1,2 Ces composants de signal non linéaires peuvent être extraits des échos tissulaires et linéaires des bulles (par exemple, en utilisant l’inversion d’impulsion) et utilisés pour créer des modalités d’imagerie spécifiques au contraste telles que l’imagerie subharmonique (SHI), qui reçoit à la moitié de la fréquence d’émission (c’est-à-dire à f 0/2). ³ Notre groupe a démontré dans des essais cliniques humains que l’SHI peut détecter le flux sanguin dans les néovaisseaux et les artérioles associés à une variété de tumeurs et de tissus. 4,5,6,7,8,9

Nous avons préconisé l’utilisation des UCA non pas comme traceurs vasculaires, mais comme capteurs pour l’estimation non invasive de la pression dans le système circulatoire en surveillant les variations d’amplitude des bulles de contraste subharmoniques. ¹⁰ Cette technique novatrice, appelée estimation de pression assistée par sous-harmonique (SHAPE), repose sur la corrélation linéaire inverse entre l’amplitude des signaux sous-harmoniques et la pression hydrostatique (jusqu’à 186 mmHg) mesurée pour la plupart des UCA commerciales in vitro (r² > 0,90), comme résumé dans le tableau 1. ^10,11 Cependant, il convient de noter que ce ne sont pas toutes les UCA qui présentent ce comportement. Plus particulièrement, il a été démontré que les signaux subharmoniques de l’UCA SonoVue (connu sous le nom de Lumason aux États-Unis) augmentent initialement avec des augmentations de pression hydrostatique, suivies d’un plateau et d’une phase décroissante. ¹² Néanmoins, SHAPE offre la possibilité d’obtenir de manière non invasive des gradients de pression dans le cœur et dans l’ensemble du système cardiovasculaire ainsi que la pression du liquide interstitiel dans les tumeurs. 13,14,15,16,17 Récemment, nous avons mis en œuvre une version en temps réel de l’algorithme SHAPE sur un échographe commercial et fourni une preuve de concept que SHAPE peut fournir des estimations de pression in vivo avec des erreurs inférieures à 3 mmHg dans les ventricules gauche et droit des patients. ^16,17

La plus grande expérience avec SHAPE à ce jour a été pour le diagnostic de l’hypertension portale avec plus de 220 sujets recrutés et les résultats initiaux confirmés dans un essai multicentrique. ^13,14 L’hypertension portale est définie comme une augmentation du gradient de pression entre la veine porte et les veines hépatiques ou la veine cave inférieure supérieure à 5 mmHg, tandis que l’hypertension portale cliniquement significative (CSPH) nécessite un gradient ou son équivalent, un gradient de pression veineuse hépatique (HVPG) ≥ 10 mmHg. ¹⁸ La CSPH est associée à un risque accru de varices gastro-œsophagiennes, d’ascite, de décompensation hépatique, de décompensation postopératoire et de carcinome hépatocellulaire. ^18,19 Les patients qui développent une ascite ont une mortalité de 50% à trois ans et ceux qui développent une infection spontanée du liquide ascite ont une mortalité de 70% à un an. Les patients atteints de cirrhose ont une incidence annuelle de 5 à 10% de la formation de varices gastro-œsophagiennes et une incidence annuelle de saignement de 4 à 15%; Chaque épisode hémorragique comporte jusqu’à 20% de risque de décès. ^18,19

Ce manuscrit décrit comment mener une étude SHAPE en utilisant des équipements disponibles dans le commerce et des UCA en mettant l’accent sur l’identification de l’hypertension portale dans le foie des patients. La procédure d’étalonnage critique requise pour obtenir la plus grande sensibilité à l’estimation des changements de pression est expliquée en détail.

Protocole

Les comités d’examen institutionnels de l’Université Thomas Jefferson et de l’hôpital de l’Université de Pennsylvanie ont approuvé ce protocole. Le protocole est conforme à la loi sur la portabilité et la responsabilité en matière d’assurance maladie. La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a délivré une approbation de nouveau médicament expérimental (IND # 124,465 à F. Forsberg) pour ce protocole. GE Healthcare (Oslo, Norvège) a fourni l’UCA utilisée dans cette recherche (Sonazoid; Tableau 1). Le sonazoïde n’est pas approuvé par la FDA pour les applications cliniques aux États-Unis, c’est pourquoi un IND était nécessaire. D’autres UCA approuvés par la FDA¹ peuvent être utilisés hors AMM à la discrétion du médecin traitant s’ils sont jugés potentiellement utiles sur le plan clinique.

REMARQUE : Le protocole complet et le plan d’analyse statistique sont disponibles à https:// clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02489045. Numéro d’enregistrement de l’essai : NCT # 02489045.

1. Préparation du sujet

1. Examiner les allergies ou intolérances médicamenteuses connues du sujet, en particulier toute allergie connue à l’UCA utilisé.
2. Exclure les sujets présentant des affections cardiopulmonaires instables ou qui sont généralement médicalement instables.
3. Placez le sujet sur une civière en position couchée.
4. Placez une canule de calibre 18 à 22 dans une veine du bras droit ou gauche du sujet pour la perfusion d’UCA.
5. Assurez-vous que les services d’urgence (p. ex., un chariot d’urgence) seront disponibles à l’intérieur de l’hôpital en cas d’effets indésirables aigus.
   REMARQUE: Les UCA sont très sûrs avec des réactions graves de type anaphylactoïde rapportées à un taux inférieur à 0,01%. ²⁰

2. Préparation UCA (spécifique à Sonazoid)

1. Préparer trois (3) flacons de 48 μL de microbulles (6 mL) pour chaque sujet en remettant en suspension selon les instructions du fabricant. L’UCA est fourni sous forme de poudre sèche dans des flacons scellés de 10 mL. L’espace de tête des flacons contient du perfluorobutane.
   1. Perforer le bouchon du flacon d’UCA avec un chimiospike.
   2. Retirez le capuchon protecteur de l’orifice de la seringue de la chimiospike et ajoutez 2 ml d’eau stérile.
   3. La seringue restant attachée à la chimiose, agitez immédiatement le produit pendant 1 minute pour obtenir un produit homogène.
   4. Retirer le produit dans la seringue et réinjecter le produit dans le flacon. Ceci afin d’éviter la dilution du produit due au volume d’espace mort dans le pic de chimiose.
   5. Retirez la seringue de l’orifice de la seringue et refixez le capuchon de protection. La concentration de l’UCA reconstituée est de 8 μL microbulles/mL.
   6. Répétez la procédure de reconstitution pour les 2 autres flacons.
2. Utilisez une solution saline (solution de NaCl à 0,9%) pour remplir les tubes de raccordement avant d’être connectés à un robinet d’arrêt à 3 voies. Le robinet d’arrêt sera ensuite relié à la rallonge menant à la canule.
3. Prélever les trois (3) flacons d’UCA en suspension dans une seringue de 10 mL, les placer dans une pompe à seringue au même niveau ou au-dessous du patient, et les connecter directement au robinet d’arrêt.
4. Après l’échographie initiale et après l’ouverture du robinet d’arrêt, perfuser la solution de NaCl à raison de 120 mL/heure et co-perfuser Sonazoid à raison de 0,024 μL par kg de poids corporel par minute (débit de perfusion de suspension de 0,18 mL/kg/heure).
   REMARQUE: Ce débit de perfusion a été choisi sur la base des expériences antérieures de notre groupe avec la perfusion de sonazoïdes chez des sujets d’hypertension portale subissant SHAPE^13,14,21. La procédure exacte de remise en suspension et la méthode de perfusion varient en fonction de la UCA utilisée.

3. Imagerie échographique initiale

1. Allumez un échographe (p. ex., Logiq E10, version R2) et sélectionnez la sonde curviligne C1-6-D.
2. Sélectionnez un préréglage abdominal sur l’échographie et utilisez un réseau curvi-linéaire (généralement avec une bande passante de 1 à 6 ou 2 à 8 MHz) pour obtenir des images en niveaux de gris de la porte et d’une veine hépatique dans le même plan d’imagerie et à des profondeurs similaires (Figure 1). Ceci est généralement mieux réalisé par une approche sous-costale.
3. Optimiser les images en fonction des Bonnes Pratiques Cliniques et prendre soin de sélectionner la région veineuse hépatique loin de la veine cave inférieure pour éviter l’influence de l’écoulement rétrograde.

4. Imagerie SHI et SHAPE

1. Activez le mode d’imagerie de contraste SHI en mode double affichage (c’est-à-dire en exécutant simultanément le mode B et le mode SHI en temps réel) à l’aide du bouton de l’écran tactile Contraste subharmonique et activez le mode Contraste. Sélectionnez ensuite SUBH-AM sur la commande rotative.
   1. Effectuer SHI à une fréquence d’émission de 2,5 MHz et obtenir les signaux reçus à 1,25 MHz.
   2. Utilisez la mise en forme d’impulsions pour maximiser la génération de signaux de microbulles sous-harmoniques, tels qu’une onde carrée filtrée binomiale gaussienne filtrée avec ^Sonazoid,21 mais cela dépend du scanner et de l’UCA. ¹⁷
      REMARQUE : Le choix de la fréquence d’imagerie et de la forme de l’impulsion peut ne pas être disponible pour les utilisateurs finaux.
2. Confirmez la perméabilité du portail et de la veine hépatique ainsi que la présence de microbulles, ce qui peut prendre jusqu’à 1-2 minutes à partir du début de la perfusion.
3. Activez le code d’optimisation automatisé SHAPE pour optimiser SHAPE en compensant la profondeur et l’atténuation variables. ^22,23 Sélectionnez Analyse TIC sur l’écran tactile, puis F6, puis le bouton k.
4. L’algorithme d’optimisation SHAPE acquerra des données sous-harmoniques pour chaque niveau de sortie acoustique. Une fois l’acquisition des données terminée, positionnez un ROI sur la veine portail dans la fenêtre d’échantillon de contraste (en haut à gauche sur l’écran Analyse TIC).
   1. Tracez les données sous-harmoniques moyennes dans le ROI en fonction de la sortie acoustique et ajustez une courbe logistique aux données. Sélectionnez le point d’inflexion de cette courbe (ou plutôt le pic de la courbe dérivée illustrée ci-dessous) comme puissance optimisée, car il a été démontré que c’est le point de plus grande sensibilité SHAPE. ^22,23 L’une de ces courbes est illustrée à la figure 2.
5. Ajuster la puissance de sortie acoustique à la valeur identifiée à l’étape 4.4.1, ce qui assurera le changement maximal des amplitudes sous-harmoniques en fonction de la pression ambiante (c.-à-d. maximiser la sensibilité de SHAPE).
6. Acquérir des données sous-harmoniques à partir des microbulles (c.-à-d. SHAPE) dans des segments de 5 à 15 s pendant la perfusion de la suspension d’UCA (Figure 3).

5. Traitement des données SHAPE

1. Une fois la boucle cinéma SHI optimisée acquise (étape 5.6), sélectionnez « Analyse TIC » sur l’écran tactile.
   1. Assurez-vous que le « suivi de mouvement » est activé sur l’écran tactile, qui ajuste la position du retour sur investissement pour chaque image afin de compenser toute respiration ou autre mouvement.
   2. Assurez-vous que dB est sélectionné comme unité pour l’axe Y sur les traces dans la fenêtre d’analyse.
2. Dans la fenêtre d’échantillon de contraste (en haut à gauche de l’écran), sélectionnez des ROI identiques (les régions elliptiques sont par défaut) dans les veines hépatiques et portes. Dans la fenêtre d’analyse (à droite), le signal sous-harmonique (en dB) à l’intérieur de chaque récipient est moyenné sur toutes les trames dans une largeur de bande de 0,5 MHz autour de 1,25 MHz.
3. Calculer le gradient SHAPE final (en dB) comme la différence dans le signal subharmonique moyen entre le ROI hépatique et la veine porte. Sur la base des études actuelles, le point de fonctionnement optimal pour identifier CSPH est -0,11 dB et l’équation de régression linéaire est HVPG = 0,81 x SHAPE + 9,43. ¹⁴ Il est important de noter que ce seuil et cette équation dépendent tous deux du scanner et de l’UCA.

Résultats

Comme pour tous les examens d’imagerie par ultrasons, la première considération pour la SHAPE hépatique est d’obtenir les meilleures images de base possibles en niveaux de gris de la région cible et de s’assurer (à l’aide de l’imagerie Doppler) qu’il n’y a pas de shunts veineux portes intrahépatiques ou d’autres anomalies vasculaires. Dans le cas de l’imagerie hépatique pour le diagnostic de l’hypertension portale, la clé est de visualiser à la fois la veine porte et une veine hépatique à l...

Discussion

La mesure non invasive et précise des pressions dans le corps humain est depuis longtemps un objectif clinique important mais insaisissable. Le protocole de mesure SHAPE présenté ici atteint cet objectif. L’élément le plus critique de la procédure SHAPE est l’algorithme d’optimisation, car les données sous-harmoniques non acquises à la puissance acoustique optimale seront mal corrélées avec les pressions hydrostatiques. 17,22,23 La version initiale de ce logiciel implémentée sur...

matériels

Name	Company	Catalog Number	Comments
2 mL syringe	Becton Dickinson	309637	Used for reconstituting Sonazoid
10 mL saline-filled syringe	Becton Dickinson	306545	Used for flushing line to verify IV access
500 mL saline bag	Baxter Healthcare Corp	2131323	Used for co-infusion with Sonazoid
C1-6-D curvi-linear proble	GE Healthcare	H40472LT	Used for liver imaging
Chemoprotect Spike	Codan USA	C355	Chemospike used for reconstituting Sonazoid
Discofix C Blue	B. Braun Medical Inc	16494C	3-way stopcock
Intrafix Safeset 180 cm	B. Braun Medical Inc	4063000	Infusion tubing
Logiq E10 ultrasound scanner	GE Healthcare	H4928US	Used for conventional ultrasound imaging as well as for SHI and SHAPE
Luer lock 10 mL syringe	Becton Dickinson	300912	For infusion of Sonazoid
Medfusion 3500 syringe pump	Smiths Medical	3500-500	Used for infusing Sonazoid at 0.18 mL/kg/hour
Perfusor-leitung tubing 150 mm	B. Braun Medical Inc	8722960	Extension line enabling syringe connection to patient's IV access
SHI/SHAPE software	GE Healthcare	H4920CI	Contrast-specific imaging software
Sigma Spectrum infusion system	Baxter Healthcare Corp	35700BAX	Pump used for co-infusing saline at 120 mL/hour
Sonazoid	GE Healthcare		Gas-filled microbubble based ultrasound contrast agent
sterile water, 2 mL	B. Braun Medical Inc		Used for reconstituting Sonazoid
ultrasound gel	Cardinal Health	USG-250BT	Used for contact between probe and patient
Venflon IV cannula 22GA	Becton Dickinson	393202	Cannula needle for obtaining IV access