Estimativa de Pressão Auxiliada Subharmônica com Contraste (SHAPE) Usando Imagem Ultrassonográfica com Foco na Identificação de Hipertensão Portal

Resumo

Um protocolo para estimar pressões ambientais de forma não invasiva utilizando imagens ultrassonográficas subharmônicas de microbolhas de contraste infundidas (seguindo calibração apropriada) é descrito com exemplos de pacientes humanos com doença hepática crônica.

Resumo

A medição não invasiva e precisa das pressões dentro do corpo humano tem sido um objetivo clínico importante, mas indescritível. Os agentes de contraste para imagens de ultrassom são microbolhas encapsuladas preenchidas por gás (diâmetro < 10 μm) que atravessam toda a vasculatura e aumentam os sinais em até 30 dB. Essas microbolhas também produzem oscilações não lineares em frequências que variam do subharmônico (metade da frequência de transmissão) ao harmônico mais alto. A amplitude subharmônica tem uma relação linear inversa com a pressão hidrostática ambiente. Aqui é apresentado um sistema de ultrassom capaz de realizar estimativa de pressão auxiliada subharmônica (SHAPE) em tempo real. Durante a infusão do contraste ultrassônico, um algoritmo para otimizar as saídas acústicas é ativado. Após essa calibração, os sinais subharmônicos de microbolhas (i.e., SHAPE) têm a maior sensibilidade a mudanças de pressão e podem ser usados para quantificar a pressão de forma não invasiva. A utilidade do procedimento SHAPE para identificar hipertensão portal no fígado é a ênfase aqui, mas a técnica tem aplicabilidade em muitos cenários clínicos.

Introdução

Vários contrastes ultrassonográficos (UCAs) estão aprovados para uso clínico em cardiologia (em particular opacificação ventricular esquerda) e radiologia (em particular caracterização de lesões hepáticas adultas e pediátricas) em todo o mundo. ¹ A sensibilidade e a especificidade da imagem ultrassonográfica podem ser melhoradas pela injeção intravenosa (IV) de microbolhas preenchidas por gás (diâmetro < 10 μm) encapsuladas por uma casca lipídica ou proteica como UCAs que atravessam toda a vasculatura e aumentam os sinais em até 30 dB. ¹ Esses UCAs não apenas aumentam os sinais de ultrassom retroespalhados, mas a pressões acústicas suficientes (> 200 kPa) também atuam como osciladores não lineares. Assim, componentes energéticos significativos serão produzidos nos ecos recebidos, variando de frequências subharmônicas e harmônicas a ultraharmônicas. ^1,2 Esses componentes de sinal não lineares podem ser extraídos de ecos teciduais e lineares de bolhas (por exemplo, usando inversão de pulso) e usados para criar modalidades de imagem específicas de contraste, como a imagem subharmônica (SHI), que recebe na metade da frequência de transmissão (ou seja, em f 0/2). ³ Nosso grupo demonstrou em ensaios clínicos em humanos que o SHI é capaz de detectar o fluxo sanguíneo em neovasos e arteríolas associados a uma variedade de tumores e tecidos. 4,5,6,7,8,9

Temos defendido o uso dos UCAs não como traçadores vasculares, mas como sensores para estimativa não invasiva da pressão no sistema circulatório, monitorando as variações da amplitude das bolhas de contraste subharmônico. ¹⁰ Essa técnica inovadora, denominada estimativa de pressão auxiliada por subharmônica (SHAPE), baseia-se na correlação linear inversa entre a amplitude dos sinais subharmônicos e a pressão hidrostática (até 186 mmHg) medida para a maioria dos UCAs comerciais in vitro (r² > 0,90), conforme resumido na Tabela 1. ^10,11 Entretanto, deve-se ressaltar que nem todos os UCAs apresentam esse comportamento. Mais notavelmente, foi demonstrado que os sinais subharmônicos do UCA SonoVue (conhecido como Lumason nos EUA) inicialmente aumentam com aumentos de pressão hidrostática, seguidos por um platô e uma fase decrescente. ¹² No entanto, o SHAPE oferece a possibilidade de permitir a obtenção não invasiva de gradientes pressóricos no coração e em todo o sistema cardiovascular, bem como a pressão do líquido intersticial em tumores. 13,14,15,16,17 Recentemente, implementamos uma versão em tempo real do algoritmo SHAPE em um ultrassom comercial e fornecemos prova de conceito de que o SHAPE pode fornecer estimativas de pressão in vivo com erros inferiores a 3 mmHg nos ventrículos esquerdo e direito dos pacientes. ^16,17

A maior experiência com o SHAPE até o momento foi para o diagnóstico de hipertensão portal com mais de 220 indivíduos inscritos e os achados iniciais confirmados em um estudo multicêntrico. ^13,14 A hipertensão portal é definida como um aumento do gradiente de pressão entre a veia porta e as veias hepáticas ou a veia cava inferior superior a 5 mmHg, enquanto a hipertensão portal clinicamente significativa (HPCS) requer um gradiente ou equivalente, um gradiente de pressão venosa hepática (HVPG) ≥ 10 mmHg. ¹⁸ O HPCSC está associado a um risco aumentado de varizes gastroesofágicas, ascite, descompensação hepática, descompensação pós-operatória e carcinoma hepatocelular. ^18,19 Os pacientes que desenvolvem ascite têm uma mortalidade de 50% em três anos e aqueles que desenvolvem infecção espontânea do líquido de ascite têm uma mortalidade de 70% em um ano. Pacientes com cirrose têm uma incidência anual de 5-10% de formação de varizes gastroesofágicas e uma incidência anual de sangramento de 4-15%; Cada episódio hemorrágico acarreta até 20% de risco de morte. ^18,19

Este artigo descreve como realizar um estudo SHAPE utilizando equipamentos disponíveis comercialmente e UCAs com ênfase na identificação de hipertensão portal no fígado de pacientes. O procedimento crítico de calibração necessário para alcançar a maior sensibilidade para estimar mudanças de pressão é explicado em detalhes.

Protocolo

Os comitês de revisão institucional da Thomas Jefferson University e do Hospital da Universidade da Pensilvânia aprovaram esse protocolo. O protocolo está em conformidade com a Lei de Portabilidade e Responsabilidade de Seguros de Saúde. A Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos emitiu uma aprovação de novo medicamento investigacional (IND # 124.465 para F. Forsberg) para este protocolo. A GE Healthcare (Oslo, Noruega) forneceu o UCA utilizado nesta pesquisa (Sonazoid; Tabela 1). Sonazoid não é aprovado pelo FDA para quaisquer aplicações clínicas nos Estados Unidos, razão pela qual um IND foi necessário. Outros UCAs com aprovação da FDA¹ podem ser usados off-label a critério do médico assistente, se considerados potencialmente úteis clinicamente.

NOTA: O protocolo completo e o plano de análise estatística estão disponíveis em https:// clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02489045. Número de registro do teste: NCT # 02489045.

1. Preparação das disciplinas

1. Revise as alergias ou intolerâncias conhecidas a medicamentos do indivíduo, em particular qualquer alergia conhecida ao UCA que está sendo usado.
2. Excluir indivíduos com condições cardiopulmonares instáveis ou que são geralmente clinicamente instáveis.
3. Coloque o sujeito em uma maca na posição supina.
4. Coloque uma cânula de calibre 18 - 22 em uma veia no braço direito ou esquerdo do sujeito para a infusão de UCA.
5. Certifique-se de que os serviços de emergência (por exemplo, um carrinho de choque) estarão disponíveis dentro do hospital em caso de reações adversas agudas.
   NOTA: UCAs são muito seguros com reações graves do tipo anafilactóide relatadas a uma taxa de menos de 0,01%. ^20º

2. Preparação UCA (Específica para Sonazoid)

1. Preparar três (3) frascos para injetáveis com 48 μL de microbolhas (6 mL) para cada indivíduo, ressuspendendo de acordo com as instruções do fabricante. O UCA é fornecido como um pó seco dentro de frascos de 10 mL selados. O headspace dos frascos para injetáveis contém perfluorobutano.
   1. Perfure a rolha do frasco UCA com um quimiospike.
   2. Retire a tampa protetora da porta da seringa do quimiospike e adicione 2 mL de água estéril.
   3. Com a seringa permanecendo presa à quimioponta, agite imediatamente o produto por 1 minuto para garantir um produto homogêneo.
   4. Retire o produto para a seringa e volte a injetar o produto novamente no frasco para injetáveis. Isso é para evitar a diluição do produto devido ao volume de espaço morto no quimiospike.
   5. Retire a seringa da porta da seringa e volte a colocar a tampa protetora. A concentração do UCA reconstituído é de 8 μL de microbolhas/mL.
   6. Repita o procedimento de reconstituição para os outros 2 frascos para injetáveis.
2. Use soro fisiológico (solução de NaCl a 0,9%) para encher os tubos de conexão antes de ser conectado a uma torneira de 3 vias. A torneira será então conectada à tubulação de extensão que leva à cânula.
3. Retirar todos os três (3) frascos de UCA suspenso para uma seringa de 10 mL, colocá-lo em uma bomba de seringa no mesmo nível ou abaixo do paciente, e conectar diretamente à torneira.
4. Após a ultrassonografia inicial e após a abertura da torneira, infundir a solução de NaCl a uma taxa de 120 mL/hora e co-infundir Sonazoid a uma taxa de 0,024 μL por kg de peso corporal por minuto (taxa de infusão da suspensão de 0,18 mL/kg/hora).
   LEGENDA: Esta taxa de infusão foi selecionada com base nas experiências anteriores do nosso grupo com a infusão de Sonazoid em indivíduos com hipertensão portal submetidos ao SHAPE^13,14,21. O procedimento exato de ressuspensão e o método de infusão variam dependendo do UCA utilizado.

3. Ultrassonografia inicial

1. Ligue um scanner de ultrassom (por exemplo, Logiq E10, versão R2) e selecione a sonda curvilínea C1-6-D.
2. Selecione uma predefinição abdominal no scanner de ultrassom e use uma matriz curvi-linear (tipicamente com largura de banda de 1-6 ou 2-8 MHz) para adquirir imagens em tons de cinza da veia porta e hepática no mesmo plano de imagem e em profundidades semelhantes (Figura 1). Em geral, a melhor forma de o conseguir é através de uma abordagem subcostal.
3. Otimizar as imagens com base nas Boas Práticas Clínicas e ter o cuidado de selecionar a região da veia hepática afastada da veia cava inferior para evitar a influência do fluxo retrógrado.

4. Imagem SHI e SHAPE

1. Ative o modo de imagem de contraste SHI no modo de exibição dupla (ou seja, executando o modo B em tempo real e o SHI simultaneamente) usando o botão do painel de toque Contraste Subharmônico e ative o modo Contraste. Em seguida, selecione SUBH-AM no controle rotativo.
   1. Execute o SHI a uma frequência de transmissão de 2,5 MHz e obtenha os sinais recebidos a 1,25 MHz.
   2. Use a modelagem de pulso para maximizar a geração de sinais de microbolhas subharmônicas, como um binômio gaussiano de onda quadrada filtrada com ^Sonazoid,21 mas isso é dependente do scanner e do UCA. ¹⁷
      NOTA: A escolha da frequência de imagem e da forma de pulso pode não estar disponível para os usuários finais.
2. Confirme a patência da veia porta e da veia hepática, bem como a presença de microbolhas, que podem levar até 1-2 minutos a partir do início da infusão.
3. Ative o código de otimização automatizada do SHAPE para otimizar o SHAPE compensando a variação de profundidade e atenuação. ^22,23 Selecione Análise de TIC no painel de toque, seguido por F6 e, em seguida, o botão k.
4. O algoritmo de otimização SHAPE irá adquirir dados subharmônicos para cada nível de saída acústica. Quando a aquisição de dados estiver concluída, posicione uma ROI na veia porta na janela de amostra de contraste (canto superior esquerdo na tela Análise de TIC).
   1. Plotar os dados subharmônicos médios dentro da ROI em função da saída acústica e ajustar uma curva logística aos dados. Selecione o ponto de inflexão dessa curva (ou melhor, o pico na curva derivada mostrada abaixo) como a potência otimizada, pois este demonstrou ser o ponto de maior sensibilidade do SHAPE. ^22,23 Um desses conjuntos de curvas é mostrado na Figura 2.
5. Ajuste a potência de saída acústica para o valor identificado no passo 4.4.1, o que garantirá a máxima mudança nas amplitudes subharmônicas em função da pressão ambiente (ou seja, maximizando a sensibilidade do SHAPE).
6. Adquirir dados subharmônicos das microbolhas (i.e., SHAPE) em segmentos de 5-15 s durante a infusão da suspensão de UCA (Figura 3).

5. Processamento de dados SHAPE

1. Uma vez que o cine-loop SHI otimizado tenha sido adquirido (passo 5.6), selecione "Análise TIC" no painel de toque.
   1. Certifique-se de que o "Rastreamento de movimento" esteja ativado no painel de toque, que ajusta a posição do ROI para cada quadro para compensar qualquer respiração ou outro movimento.
   2. Verifique se dB está selecionado como a unidade para o eixo Y nos rastreamentos na janela de análise.
2. Na janela de amostra de contraste (canto superior esquerdo na tela), selecione ROIs idênticas (regiões elípticas são padrão) dentro das veias hepática e porta. Na janela de análise (à direita) o sinal subharmônico (em dB) dentro de cada vaso é calculado em média sobre todos os quadros em uma largura de banda de 0,5 MHz em torno de 1,25 MHz.
3. Calcular o gradiente SHAPE final (em dB) como a diferença no sinal subharmônico médio entre as ROIs hepática e da veia porta. Com base nos estudos atuais, o ponto operacional ideal para identificar o CHCSS é de -0,11 dB e a equação de regressão linear é HVPG = 0,81 x SHAPE + 9,43. ¹⁴ É importante ressaltar que esse ponto de corte e essa equação são tanto scanner quanto UCA dependentes.

Resultados

Como em todos os exames de imagem ultrassonográfica, a primeira consideração para o SHAPE hepático é obter as melhores imagens basais possíveis em escala de cinza da região alvo e garantir (usando imagens com Doppler) que não haja shunts venosos portais intra-hepáticos ou outras anormalidades vasculares presentes. No caso da imagem hepática para o diagnóstico de hipertensão portal, a chave é visualizar a veia porta e a veia hepática na mesma profundidade para minimizar o impacto da atenuação (

Discussão

A medição não invasiva e precisa das pressões dentro do corpo humano tem sido um objetivo clínico importante, mas indescritível. O protocolo de medidas do SHAPE aqui apresentado alcança esse objetivo. O componente mais crítico do procedimento SHAPE é o algoritmo de otimização, uma vez que dados subharmônicos não adquiridos na potência acústica ótima se correlacionarão mal com pressões hidrostáticas. 17,22,23 A versão inicial desse software, implementada em um scanner Logiq 9, ...

Materiais

Name	Company	Catalog Number	Comments
2 mL syringe	Becton Dickinson	309637	Used for reconstituting Sonazoid
10 mL saline-filled syringe	Becton Dickinson	306545	Used for flushing line to verify IV access
500 mL saline bag	Baxter Healthcare Corp	2131323	Used for co-infusion with Sonazoid
C1-6-D curvi-linear proble	GE Healthcare	H40472LT	Used for liver imaging
Chemoprotect Spike	Codan USA	C355	Chemospike used for reconstituting Sonazoid
Discofix C Blue	B. Braun Medical Inc	16494C	3-way stopcock
Intrafix Safeset 180 cm	B. Braun Medical Inc	4063000	Infusion tubing
Logiq E10 ultrasound scanner	GE Healthcare	H4928US	Used for conventional ultrasound imaging as well as for SHI and SHAPE
Luer lock 10 mL syringe	Becton Dickinson	300912	For infusion of Sonazoid
Medfusion 3500 syringe pump	Smiths Medical	3500-500	Used for infusing Sonazoid at 0.18 mL/kg/hour
Perfusor-leitung tubing 150 mm	B. Braun Medical Inc	8722960	Extension line enabling syringe connection to patient's IV access
SHI/SHAPE software	GE Healthcare	H4920CI	Contrast-specific imaging software
Sigma Spectrum infusion system	Baxter Healthcare Corp	35700BAX	Pump used for co-infusing saline at 120 mL/hour
Sonazoid	GE Healthcare		Gas-filled microbubble based ultrasound contrast agent
sterile water, 2 mL	B. Braun Medical Inc		Used for reconstituting Sonazoid
ultrasound gel	Cardinal Health	USG-250BT	Used for contact between probe and patient
Venflon IV cannula 22GA	Becton Dickinson	393202	Cannula needle for obtaining IV access