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In diesem Artikel

  • Zusammenfassung
  • Zusammenfassung
  • Einleitung
  • Protokoll
  • Ergebnisse
  • Diskussion
  • Offenlegungen
  • Danksagungen
  • Materialien
  • Referenzen
  • Nachdrucke und Genehmigungen

Zusammenfassung

Das Ziel dieses Protokolls ist es, ein präklinisches Tiermodell der Gruppe B Streptococcus (GBS)-induzierten Chorioamnionitis zu beschreiben. Ziel der Studie ist es, mechanistische Prozesse, mögliche kausale Zusammenhänge mit Entwicklungsstörungen zu untersuchen und schließlich translationale antiinflammatorische plazento- und neuroprotektive Behandlungen zu entwickeln.

Zusammenfassung

Streptokokken der Gruppe B (GBS) sind eines der häufigsten Bakterien, die während der Schwangerschaft beim Menschen isoliert werden. Es ist eine der Hauptursachen für Plazentainfektionen/Entzündungen, die als Chorioamnionitis bezeichnet werden. Die Chorioamnionitis setzt den sich entwickelnden Fötus einem hohen Risiko für Organverletzungen, perinatale Morbidität und Mortalität sowie lebenslange neurologische Verhaltensstörungen und andere nicht-neurologische Entwicklungsprobleme aus. Die beiden häufigsten Subtypen von GBS-Isolaten aus mütterlichem und fetalem Gewebe sind die Serotypen Ia (13%-23%) und III (25%-53%). Unser Labor hat ein Rattenmodell der GBS-induzierten Chorioamnionitis entwickelt und charakterisiert, um die nachfolgenden Auswirkungen auf das zentrale Nervensystem des sich entwickelnden Fötus zu untersuchen und die zugrunde liegenden mechanistischen Aspekte zu verstehen. In diesem Artikel werden das Design und die Verwendung des präklinischen Rattenmodells vorgestellt, das das Kennzeichen der GBS-induzierten Chorioamnionitis beim Menschen genau reproduziert. Dieser Artikel soll Wissenschaftlern helfen, das Versuchsdesign zu reproduzieren und Unterstützung durch Beispiele zur Fehlerbehebung zu bieten. Das vorliegende Modell kann auch zu potenziellen Entdeckungen beitragen, indem es Ursachen, Mechanismen und neue therapeutische Wege aufdeckt, die bei vielen Entwicklungsstörungen infolge von Chorioamnionitis noch ungeklärt sind. Darüber hinaus kann die Verwendung dieses Modells auf die Studien von perinatalen nicht-neurologischen häufigen und schweren Morbiditäten ausgeweitet werden, die beispielsweise die Netzhaut, den Darm, die Lunge und die Niere betreffen. Das Hauptinteresse dieser Forschung liegt auf dem Gebiet der GBS-induzierten fetalen neurologischen Entwicklungsstörungen wie Zerebralparese (CP), Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS) und Autismus-Spektrum-Störung (ASS). Die Begründung für dieses Modell wird in diesem Artikel vorgestellt, gefolgt von Verfahren und Ergebnissen.

Einleitung

Die mütterliche Immunaktivierung (MIA) wurde als einer der kritischsten unabhängigen Risikofaktoren für Frühgeburten, fetalen Tod und lebenslange kognitive und Verhaltensbeeinträchtigungen bei den Nachkommen beschrieben 1,2,3,4. Ein Großteil der bestehenden präklinischen Forschung über die Rolle von Schwangerschaftsentzündungen auf die Plazenta und die Entwicklungsergebnisse verwendet pathogene Komponenten wie Lipopolysaccharid (LPS) aus E. coli und das synthetische Analogon der viralen doppelsträngigen RNA, Polyinosimin: Polycytidylsäure (Poly[I: C]), die Virusinfektionen nachahmen. Obwohl Streptokokken der Gruppe B (GBS) die häufigste Ursache für perinatale Infektionen sind, haben sich nur wenige Tiermodelle mit ihrer Rolle bei den Entzündungsmechanismen und den Ergebnissen befasst5.

GBS ist ein verkapselter grampositiver Kokkus, der bei etwa 15 % bis 30 % der schwangeren Frauen den unteren Genitaltrakt besiedelt6. Es führt zu einer Plazentainfektion/Entzündung, die als Chorioamnionitisbezeichnet wird 7,8. Von den zehn GBS-Serotypen sind die beiden häufigsten Serotypen Ia und III die wichtigsten infektiösen Determinanten von Verletzungen im mütterlichen Gewebe 9,10. Es wurde gezeigt, dass eine GBS-Infektion zu einer höheren Entzündungsreaktion im fetalen Blut und zu Plazentamangel führt, die im Verdacht stehen, an mehreren neurologischen Entwicklungsstörungen wie Zerebralparese (CP), Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS) und Autismus-Spektrum-Störung (ASS) beteiligt zu sein5,11.

In den letzten zehn Jahren haben wir ein Rattenmodell der GBS-induzierten Chorioamnionitis entwickelt, die bei den Nachkommen zu verschiedenen Entwicklungsstörungen führt12. Dieses präklinische Modell zeigt den kausalen Zusammenhang zwischen GBS-induzierter Plazentaentzündung und einer Reihe von geschlechtsspezifischen neurologischen Entwicklungsstörungen bei den Nachkommen 13,14,15. Das Ziel dieses Artikels ist es, den Lesern einen Einblick in das Design eines präklinischen Rattenmodells für Infektionen am Ende der Schwangerschaft und die daraus resultierenden neurologischen Verhaltensstörungen bei den Nachkommen zu geben. Das vorliegende Protokoll zielt darauf ab, die klinische Realität der GBS-induzierten Chorioamnionitis nachzuahmen.

Die Ergebnisse dieses präklinischen Modells zeigen, dass die intraperitoneale (IP) Inokulation (Abbildung 1) des GBS am Ende der Schwangerschaft zu (i) Plazentainfektionen und Entzündungen führt, die die diagnostischen Kriterien der Chorioamnionitis erfüllen16; (ii) eine massive Hochregulierung von IL-1β und nachgeschalteten Entzündungsmolekülen aus dem IL-1-Signalweg innerhalb der Plazenta12; (iii) Beeinträchtigungen der neurologischen Entwicklung bei den Nachkommen12; (iv) Geschlechtsunterschiede in der Immunantwort und nachfolgenden neurologischen Verhaltensstörungen, wie z. B. weibliche Nachkommen mit erwachsenen ADHS-ähnlichen Merkmalen, während männliche Nachkommen früh einsetzende und lang anhaltende ASD-ähnliche Merkmale aufweisen; (v) unterschiedliche neurobehaviorale Ergebnisse bei den Nachkommen in Abhängigkeit vom GBS-Serotyp, der zur Induktion der Chorioamnionitis verwendet wird14,15. In Übereinstimmung mit diesen Erkenntnissen werden die wichtigsten nächsten Schritte unter Verwendung dieses Modells darin bestehen, erstens die Rolle von Androgen bei GBS-induzierter Chorioamnionitis und zweitens die plazentar- und neuroprotektive Rolle von Molekülen zu testen, die auf bestimmte Entzündungswege abzielen, in der Hoffnung, einige dieser Moleküle an die Schwelle therapeutischer klinischer Studien zu bringen.

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Protokoll

Alle Experimente wurden vom Forschungsinstitut des McGill University Health Centre (RI-MUHC) genehmigt. Alle Versuche wurden nach Angaben des Canadian Council on Animal Care durchgeführt.

1. Trächtige Lewis-Ratten

  1. Lewis-Ratten am Schwangerschaftstag (G)14 aus kommerziellen Quellen beziehen. Halten Sie sie in einer geeigneten Tiereinrichtung (RI-MUHC-Tiereinrichtung) in einer kontrollierten Umgebung bei 20-23 °C mit einem Hell-Dunkel-Zyklus von 12 Stunden und Zugang zu Wasser und Futter ad libitum17.
  2. Wiegen Sie die Muttertiere täglich, um jegliches Krankheitsverhalten von G14 (d. h. dem Tag der Ankunft) bis G22 (d. h. dem Tag des Kaiserschnitts) zu erkennen.

2. Bakterienwachstum

  1. Bereiten Sie auf G18 zwei sterile Reagenzgläser mit 5 ml steriler Hirn-Herz-Infusionsbrühe (BHI) vor. Nehmen Sie eine kleine Portion gefrorenen Bakterienstamm (β-hämolytischer Kapselserotyp Ia in BHI und 15 % Glycerin14) bei -80 °C und geben Sie ihn in 5-ml-BHI-Röhrchen (Abbildung 2).
  2. Legen Sie die Röhrchen für 18 h bei 37 °C in den Shaker (240 U/min).
  3. Bereiten Sie auf G19 eine 3%ige GBS-Lösung in steriler BHI-Bouillon vor, indem Sie 1,5 ml der inkubierten Lösung in 48,5 ml steriler BHI-Brühe auffangen.
  4. Sammeln Sie 1,5 ml der 3%igen GBS plus BHI-Lösung in einer Küvette. Mit einem Spektralphotometer ist die anfängliche Absorption als T0 (optische Dichte (OD)600 nm) aufzuzeichnen.
    HINWEIS: Jedes Mal wurde ein Rohling aus steriler BHI-Brühe verwendet, um das Spektralphotometer auszubalancieren.
  5. Die 3%ige Lösung bei 37 °C und 240 U/min ca. 2 h lang in den Inkubator geben. Nach 2 h ist die Resorption alle 20 min zu überprüfen, bis ein Absorptionsgrad zwischen 0,6 und 0,8(OD 600 nm) erreicht ist.
  6. Nachdem Sie die gewünschte Extinktion erreicht haben, sammeln Sie 20 ml 3% GBS plus BHI-Lösung und geben Sie sie in ein 50-ml-Röhrchen.
  7. Zentrifugieren Sie die Proben (1792 x g) bei 4 °C für 13 min und waschen Sie das gefällte GBS zweimal mit 20 mL 0,9 % steriler Kochsalzlösung.
  8. Suspendieren Sie das gefällte GBS in 2 ml 0,9% steriler Kochsalzlösung. Bewahren Sie dieses Aliquot bis zum Zeitpunkt der Injektion auf Eis auf.
  9. Injizieren Sie (intraperitoneal) die Kontrollgruppe mit 100 μl steriler 0,9%iger Kochsalzlösung und die GBS-Gruppe mit 100 μl β-hämolytischem Serotyp Ia GBS, suspendiert in steriler 0,9%iger Kochsalzlösung.
    HINWEIS: Die injizierte Dosis betrug 108 koloniebildende Einheiten (KBE) GBS oder Kochsalzlösung (zur Kontrolle). Die Inokulation von 108 KBE hat sich als Modell der humanen Chorioamnionitis gut etabliert. Die Inokulation mit einer höheren GBS-Dosis führt wahrscheinlich zum Tod der Muttertiere. Eine Injektion von weniger als der genannten Dosis ahmt die Infektion und Entzündung nicht nach.
  10. Verdünnungen zwischen 10-5 und 10-10 vornehmen und die Verdünnungen in dreifacher Ausfertigung auf BHI-Agarplatten plattieren. Um eine Kontamination auszuschließen, sind zwei Negativkontrollen (ohne Zusatz von Substanzen) durchzuführen, eine auf einer BHI-Agarplatte und die andere auf einer CHROMID Strepto B-Agarplatte. Führen Sie zwei Positivkontrollen durch, indem Sie die vorbereiteten Bakterien auf der BHI-Agarplatte und der CHROMID Strepto B-Agarplatte plattieren. Stellen Sie alle Platten über Nacht bei 37 °C in den Inkubator (Abbildung 3).
    HINWEIS: CHROMID Strepto B-Agarplatten sind ein selektives Medium für das Screening von GBS, auf dem die GBS-Kolonien rot erscheinen.

3. Injektionstechnik

  1. Nehmen Sie bei G19 die Ratte vorsichtig aus dem Käfig und legen Sie sie auf eine ebene Fläche. Machen Sie die Ratte bewegungsunfähig, indem Sie Kopf und Oberkörper mit einem Handtuch bedecken. Heben Sie das Hinterbein an, um einen einfachen Zugang zur Injektionsstelle zu ermöglichen.
    HINWEIS: Stellen Sie sicher, dass sich der geeignete anatomische Bereich für die Injektion im unteren rechten Quadranten des Bauches befindet, um eine Punktion von Organen wie der Harnblase und dem Blinddarm zu vermeiden (Abbildung 1).
  2. Verwenden Sie eine U-100 Insulinspritze mit einer 29 G 1/2 Zoll Nadel. Führen Sie die Nadelfase mit der Nadelfase nach oben zum Kopf in einem Winkel von 40-45° zur Horizontalen ein, wie in Abbildung 1 gezeigt. Führen Sie GBS-Injektionen einmal für jeden Damm durch. Achten Sie darauf, dass die Injektionen alle 1 h durchgeführt werden, um einen Zeiteffekt zwischen den geimpften Muttertieren zu vermeiden.
    HINWEIS: Die Injektionen sollten an Tagen, an denen mehr als eine Injektion pro Tag durchgeführt wird, zwischen der linken und der rechten Seite gewechselt werden.

4. Dosisbestimmung

  1. Auf G20 sind vier Kontrollen (Schritt 10.2) zu überprüfen und die Bakterienkolonien auf jeder BHI-Agarplatte zu zählen.
  2. Berechnen Sie die mittleren GBS-Kolonien für jeden Verdünnungsfaktor (10-5 bis 10-10), um die genaue injizierte GBS-Dosis zu bestimmen

5. Kaiserschnitt und Gewebeentnahme

  1. Führen Sie Kaiserschnitte an G22 (72 h nach der Injektion) durch und führen Sie nachfolgende Operationen mit 1 h Abstand zwischen den Muttertieren entsprechend der Inokulationszeit jedes Muttertiers durch.
  2. Betäuben Sie das Muttertier in einer Euthanasiekammer mit 2 % Isofluran und 1,5 %O2 zur Vollnarkose.
  3. Legen Sie den Kofferdam auf ein Heizkissen, das mit einem geeigneten chirurgischen Verband bedeckt ist, und tragen Sie die Augensalbe auf das Auge auf, um ein Austrocknen zu vermeiden.
  4. Bereiten Sie den Operationsbereich vor, indem Sie mit einer Klinge oder einem Skalpell Haare aus dem unteren Bauchbereich entfernen.
  5. Reinigen Sie den Operationsbereich mit steriler, mit Desinfektionsmittel getränkter Gaze.
  6. Machen Sie mit einem sterilen Skalpell und einer feinen Schere einen horizontalen Schnitt in den Unterbauch der Ratte. Mache einen vertikalen Schnitt auf beiden Seiten des Bauches, um die darunter liegenden Organe freizulegen.
  7. Trennen Sie Plazentaproben von Föten. Notieren Sie das Gewicht von Föten, Plazenten und das Verhältnis von Fötus zu Plazenta.
  8. Schneide die Plazenta mit einem sterilen Skalpell in zwei Hälften.
    1. Verwenden Sie 2-Methylbutan, um die Hälfte der Plazenta schnell einzufrieren und bei -80 °C zu halten, bis sie für die Bestimmung des Proteingehalts mit ELISA benötigt wird.
    2. Fixieren Sie die andere Hälfte der Plazenta in 4 % gepuffertem Formaldehyd für die In-situ-Analyse durch Immunhistochemie (IHC), um die Expression von GBS und polymorphkernigen Zellen (PMNs) in gesammelten Plazenten zu untersuchen.
  9. Enthaupten, um Blut von lebenden Föten zu sammeln, und das Blut in Lithium-Heparin-Gel-Separator-Röhrchen übertragen.
  10. Zentrifugieren Sie Blutproben (18.928 x g) bei 4 °C, um das Plasma zu trennen, und lagern Sie die Plasmaproben bis zur weiteren Analyse bei -80 °C.
    HINWEIS: Die entnommenen fetalen Blutplasmaproben werden für den ELISA verwendet, um die Proteinspiegel verschiedener Zytokine im Blut des Fötus zu überprüfen.
  11. Sammeln Sie fetale Schwänze, um das Geschlecht von Föten durch Amplifikation einer Sequenz innerhalb des SRY-Gens zu bestimmen, unter Verwendung der folgenden Primer (Vorwärtsprimer: 5' - TAC AGC CTG AGG ACA TAT TA3'; Rückwärtsprimer: 5' - GCA CTT TAA CCC TTC GAT GA -3'), wie zuvorbeschrieben 18.
  12. Entnehmen Sie mit einer 5-ml-23-G-Nadel Blut aus dem Muttertier durch Herzpunktion, um die Proteinspiegel verschiedener Zytokine im Blut des Muttertiers mit denen im Blut des Fötus zu überprüfen und zu vergleichen. Euthanasieren Sie die Muttertiere durch Zwerchfellpunktion und Enthauptungsmethode.
    HINWEIS: Reinigen Sie zwischen den Tieren alle verwendeten Instrumente mit sterilem Gewebe und steriler Kochsalzlösung. Um neuropathologische und Verhaltensstudien an den Nachkommen durchzuführen, gebaren die Muttertiere auf natürliche Weise auf G23. Nach der Euthanasie der Nachkommen am postnatalen Tag (PN) 80 wurden Gehirne für molekulare und histologische Untersuchungen entnommen.

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Ergebnisse

Die IP-Inokulation von GBS führte zu einer Plazentainfektion
Die Immunhistochemie (IHC) (unter Verwendung polyklonaler Antikörper, die auf den GBS-Serotyp Ia abzielen) zeigte, dass die GBS-Infektion das deziduale Kompartiment der Plazenta erreichte. Die Infektion breitete sich auch von der Dezidua auf das Labyrinth, die Chorionplatte und in einigen Fällen auf den Fötus aus, was zum Tod des Fötus führte (5,8 ± 0,8 bei GBS-exponierten vs. 9,3 ± 0,6 Jungtiere in ...

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Diskussion

Kritische Schritte im Protokoll
Mehrere Schritte des Protokolls sind kritisch und erfordern einige Qualitätskontrollen. So besteht die Gefahr einer Kontamination des GBS-Bestands durch andere Krankheitserreger. Dies kann schnell identifiziert werden, indem die geeignete Technik der mikrobiellen GBS-Identifizierung verwendet wird, wie z. B. der Kolonieaspekt auf BHI-Agar (z. B. Größe, Form, Farbe), die doppelte Beschichtung der β-hämolytischen GBS-Dosis auf Columb...

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Offenlegungen

Die Autoren haben keine finanziellen Interessenkonflikte.

Danksagungen

Diese Studie wurde vom Research Institute des McGill University Health Centre (RI-MUHC), Canadian Institutes of Health Research (CIHR), unterstützt. Diese Studie wurde ermöglicht durch die folgenden Förderorganisationen, Institutionen und Stiftungen: Canadian Institute of Health Research (CIHR), Foundation of Stars, Fonds de Recherche Québec-Sciences (FRQS), McGill University und Sherbrooke University. Vielen Dank an Dr. Claire Poyart, Universität Denis Diderot (Paris VII), Frankreich, und Dr. Mariela Segura, Universität de Montréal, Kanada, für die großzügigen Spenden von GBS.

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Materialien

NameCompanyCatalog NumberComments
5 mL sterile tubeBD Biosciences
50 ml falcon tubesThermo Fisher339652
Blade or scalpelBD Medical371716
Brain Heart Infusion BrothCriterion (Hardy diagnostics)C5141
CHROMID Strepto B agar plateBioMerieux, Saint-Laurent43461
Columbia blood agar 5 % with sheep blood mediumThermo ScientificR01215
Forward primer5' - TAC AGC CTG AGG ACA TAT TA3'Sigma
Insulin syringeBecton, Dickinson and Co(BD)324702
Lewis ratsCharles River Laboratories
MethylbutanSigma AldrichM32631
Microtainer blood collection tubesBecton, Dickinson and Co(BD)365965
Reverse primer5' - GCA CTT TAA CCC TTC GAT GA -3'Sigma
Serological Pipettes 1 MLThermo Fisher170353N
Serological Pipettes 10 MLThermo Fisher170356N
Serological Pipettes 25 MLThermo Fisher170357N
Serological Pipettes 5 MLThermo Fisher170355N
Superfrost Plus Micro Slide, PremiumVWRCA48311-703

Referenzen

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