Rekonstruktion der Blut-Hirn-Schranke in vitro zur Modellierung und therapeutischen Behandlung neurologischer Erkrankungen

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06:19 min

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October 20th, 2023

DOI :

10.3791/65921-v

October 20th, 2023

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Camille Goldman*¹^,²^,³^,⁴^,⁵, Natalie Suhy*¹^,²^,³^,⁴^,⁵, Jessica E. Schwarz¹^,²^,³^,⁴^,⁵, Emily Ruth Sartori¹^,²^,³^,⁴^,⁵, Rikki B. Rooklin¹^,²^,³^,⁴^,⁵, Braxton R. Schuldt¹^,²^,³^,⁴^,⁵, Louise A. Mesentier-Louro¹^,²^,³^,⁴^,⁵, Joel W. Blanchard¹^,²^,³^,⁴^,⁵

¹Icahn School of Medicine at Mount Sinai, ²Black Family Stem Cell Institute at Mount Sinai, ³Ronald M. Loeb Center for Alzheimer’s Disease at Mount Sinai, ⁴Friedman Brain Institute at Mount Sinai, ⁵Nash Family Department of Neuroscience at Mount Sinai

Transkript

Unser Ziel ist es, die molekularen und zellulären Mechanismen zu bestimmen, die die Pathogenese der Alzheimer-Krankheit vermitteln, um therapeutische und diagnostische Möglichkeiten aufzudecken. Derzeit sind die molekularen Signalwege und Mechanismen, die an der Entstehung und Entwicklung der Alzheimer-Krankheit beteiligt sind, nur unzureichend verstanden. Dies ist darauf zurückzuführen, dass Mausmodelle und andere In-vitro-Modelle der Alzheimer-Krankheit nicht in der Lage sind, die einzigartige menschliche Biologie zu rekapitulieren, die für die Entwicklung der Krankheit entscheidend ist.

Wir haben ein In-vitro-Modell der Blut-Hirn-Schranke entwickelt, das zur Untersuchung zerebrovaskulärer Pathologien im Zusammenhang mit der Alzheimer-Krankheit, Demenz und anderen Formen der Neurodegeneration eingesetzt werden kann. Dieses Modell wurde verwendet, um zu zeigen, dass APOE4, der stärkste Risikofaktor für die Alzheimer-Krankheit, zum Teil über einen parasitenspezifischen Signalweg wirkt, um die pathogene Amyloidlast zu erhöhen. Mit induzierten pluripotenten Stammzellen können wir menschliches Hirngewebe in vitro konstruieren, das zur Untersuchung der Krankheitspathologie und zum Screening von Medikamenten verwendet werden kann. Ein solches In-vitro-Modell der Blut-Hirn-Schranke ermöglicht personalisierte therapeutische und diagnostische Ansätze.

Unser 3D-In-vitro-Modell der Blut-Hirn-Schranke demonstriert physiologisch relevante Interaktionen, einschließlich der Bildung von Gefäßtuben und der Lokalisation von Astrozyten-Endfüßen mit dem Gefäßsystem. Es ist auch in der Lage, krankheitsrelevante Phänotypen, einschließlich der Amyloid-Pathologie, zu modellieren. Schließlich ermöglicht die Verwendung von patienteneigenen induzierten pluripotenten Stammzellen die Untersuchung jedes gewünschten genetischen Hintergrunds.

Mit Hilfe des In-vitro-Modells der Blut-Hirn-Schranke entdeckten wir Signalwege, die pathologische zerebrovaskuläre Amyloid-Akkumulation vermitteln. Dies führte dazu, dass wir therapeutische Strategien erforschten, die diese Pathologie bei gealterten APOE4-Mäusen umkehren können, die wir derzeit weiterverfolgen.

Zusammenfassung

Kapitel in diesem Video

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Introduction

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Preparing Cells to Assemble a 3D Human‐Stem‐Cell‐Derived In Vitro Blood Brain Barrier