Mediciones de la función motora y otros parámetros de resultado clínico en niños ambulatorios con Distrofia Muscular de Duchenne

Resumen

El objetivo de este estudio es presentar las medidas de resultado clínico más confiables y sus correlaciones con el músculo cuantitativo MRI en pacientes ambulantes con distrofia muscular de Duchenne.

Resumen

Si bien está aumentando el número de nuevas opciones de tratamiento en pacientes con distrofia muscular de Duchenne (DMD), hay todavía no hay definición de las evaluaciones más confiables en cuanto a eficacia terapéutica. Presentamos las medidas de resultado clínicas y radiológicas en pacientes ambulatorios en nuestro ensayo "tratamiento con L-citrulina y metformina en distrofia muscular de Duchenne". La medida de la función motora es una prueba validada en pacientes con trastornos neuromusculares que consta de 32 ítems y evalúa las tres dimensiones del funcionamiento del motor como pie y transferencia (D1 subscore), función motora axial y proximal (D2 subscore) y la función motora distal (D3 subscore). La prueba muestra alta intra - y inter - rater variabilidad pero sólo cuando estrictamente siguiendo las pautas de los materiales, pasos de examinación y cálculo de puntajes. La prueba de caminata de 6 minutos prueba sincronizada 10 metros caminata/carrera y tiempo de decúbito supino son utilizadas pruebas funcionales cronometradas que también suficientemente monitorear cambios en la función del músculo; sin embargo, dependen fuertemente en la colaboración del paciente. Resonancia magnética cuantitativa es un objetivo y un biomarcador sensible para detectar cambios subclínicos, aunque los costos de examen pueden ser una razón para su uso limitado. En este estudio, se encontró una alta correlación entre evaluaciones de todo clínicas y las exploraciones de MRI cuantitativas. El uso de la combinatoria de estos métodos proporciona una mejor comprensión sobre la progresión de la enfermedad; sin embargo, los estudios longitudinales son necesarios para validar su fiabilidad.

Introducción

Las medidas de resultado que refleja confiablemente la respuesta al tratamiento son un requisito esencial de los ensayos clínicos exitosos. Debido al rápido desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas, se han hecho esfuerzos más fuerte para definir métodos reproducibles y sensibles que monitorean los resultados clínicos.

Distrofia muscular de Duchenne (DMD) es un desorden recesivo X-ligado y el tipo más común de distrofia muscular en los niños. Se caracteriza por la implicación severa de predominante el esquelético y músculo cardiaco y un curso de la enfermedad progresiva, con pérdida de la deambulación alrededor de 8-12 años de edad y la muerte prematura principalmente antes de 30 años de edad¹. Pruebas validadas como función motora medida y pruebas de función temporizada son ampliamente aceptadas como herramientas clínicas para el seguimiento de la progresión de la enfermedad, como evalúan muchos aspectos de las funciones de la vida diaria. Además, en los casos ambulatorios, parecen ser más sensibles que las medidas de fuerza muscular cuantitativa, que no pueden realizarse adecuadamente en pacientes débiles y no de la cooperativo^2,3.

La medida de la función motora (MFM) evalúa funciones del cuello, tronco, brazo y músculos de la pierna y habilidades tales como la permanente, la transferencia y caminar. Incluso puede realizar en pacientes que han perdido la deambulación, ya que refleja tres dimensiones del funcionamiento del motor⁴. MFM (validada para pacientes entre 6-60 años con DMD) fue evaluada basado en el Manual del usuario de MFM⁵. Incluye 32 artículos y se divide en tres subdominios: D1 (evaluación de la situación y transferencia), D2 (evaluación de la función motora axial y proximal) y D3 (evaluación de la función motora distal). Todos los artículos se calcula en una escala de 4 puntos (0-3). La prueba se valida en trastornos neuromusculares suficientemente monitorear los cambios en la función muscular y predecir pérdida de ambulación. Por otra parte, coincide con cambios clínicos percibidos por los tratamiento médicos y los pacientes con DMD^6,7. El tiempo de función de las pruebas también se utilizan como medidas de resultado, aunque principalmente se realizan en pacientes ambulatorios. Entre ellos, la prueba de caminata de 6 minutos (6MWT) ha recibido una atención especial ya que muestra la más alta fiabilidad test-retest, predice deterioro clínico y la pérdida de la deambulación y se correlaciona con mayor precisión con las medidas de la función muscular en comparación con fuerza muscular cuantitativa mide^8,9. La prueba mide el máximo pie de un paciente en 6 minutos¹⁰. Es guiado por dos profesionales, un "seguidor" que camina 1-2 metros detrás del paciente y un "evaluador" que registra el tiempo. Otras pruebas de función temporizada tienen baja fiabilidad test-retest y no reflejan resistencia, un marcador importante de función ambulatoria^8,9,10,11. Estas pruebas incluyen la prueba de 10 metros sincronizada carrera/caminata (10MWT), que mide el desempeño mejor de caminar/correr una distancia de 10 metros, y el tiempo de decúbito supino, que mide la capacidad para levantarse de la posición supina². Se justifica el uso de la función motora medida y pruebas de la función programada como puntos finales primarios y secundarios en los ensayos clínicos; sin embargo, una limitación importante es que ninguno es independiente de colaboración del paciente y las habilidades del evaluador.

Resonancia magnética cuantitativa (QMRI) es un método objetivo para visualizar anormalidades morfológicas bien-descritas de la musculatura incluyendo edema, degeneración muscular y mayor contenido de tejido conectivo y adiposo¹². Ya se ha establecido el uso de MRI como herramienta de diagnóstico en trastornos neuromusculares, pero su papel en la progresión de la enfermedad control y respuesta al tratamiento es todavía limitada a ensayos clínicos. Tiempo de relajación T2 es conocido por incrementar en distrofias musculares debido al daño muscular, edema, reemplazo graso y la inflamación, y más información sobre el contenido de grasa de músculo puede ser extraído a través del cálculo de la fracción grasa media (FF). QMRI ha demostrado ser un biomarcador prometedor, como mediciones han correlacionado con la progresión clínica de la enfermedad y el resultado, mientras que una fracción de grasa promedio del 50% predicho pérdida de ambulación^13,14. Por otra parte, QMRI ha sido capaz de detectar cambios subclínicos en pacientes con estable o incluso mejor resultado mide^15,16. Datos QMRI de músculos extensores también ha demostrado para ser significativo en cuanto a su correlación con los resultados clínicos¹⁷. QMRI es un método no invasivo y sensible; sin embargo, su costo y la posibilidad de cumplimiento menor en los niños pequeños pueden limitar su uso.

La fiabilidad de las pruebas funcionales y QMRI ha demostrado previamente en de la distrofia muscular de Becker¹⁸. El objetivo de este estudio transversal fue destacar las medidas de resultado clínicas y radiológicas sensibles en niños ambulatorios con DMD, como la necesidad de evaluaciones estandarizadas y específicas de la enfermedad está aumentando en la época de los ensayos clínicos en neuromuscular trastornos.

Protocolo

Antes de la contratación, el estudio fue aprobado por el Comité de ética local [Comité de ética de los dos cantones de Basilea (EKBB 63/13)] y la Agencia Suiza de medicamentos (Swissmedic 2013 Dr. 3151) y registrado en ClinicalTrials.gov (NCT01995032).

1. clínica evaluación de la función muscular

1. Medida de la función motora (MFM)
   1. Que el paciente realice cada una de las siguientes tareas y les cuenta como se muestra en la tabla 1.
      Nota: El MFM contiene 32 piezas independiente que deben realizarse en el orden dado para evitar innecesariamente reposicionamiento y agotamiento del paciente⁵. Vea la tabla 1 para una descripción detallada de cada tarea y puntuación.
      1. Pida al paciente que se acueste sobre su espalda. Pídele que sostenga su cabeza en línea media posición y girar de un lado a otro. En este y todos los pasos posteriores, anotar al paciente en una escala de 0 a 3 (ver tabla 1) basada en el desempeño de la tarea.
      2. Pida al paciente que se acueste sobre su espalda con la cabeza en posición media. Le pido que levante la cabeza y mantener la posición.
      3. Pida al paciente que se acueste sobre su espalda. Le invito a poner una rodilla en el pecho.
      4. Pida al paciente acostarse de espaldas con una pierna flexionada en la cadera y rodilla a 90° aproximadamente. Pídele que coloque la pata inferior paralelo a la colchoneta con los pies en flexión plantar. Le invito a realizar una dorsiflexión máxima del pie.
      5. Pida al paciente que se acueste sobre su espalda. Le pido que coloque una extremidad superior al lado de su cuerpo y llevar la mano al hombro opuesto.
      6. Pida al paciente que se acueste sobre su espalda con las extremidades inferiores flexionadas por la mitad y los pies descansando sobre el tapete un poco aparte. Le pido que mantenga esta posición y levantar la pelvis.
      7. Pida al paciente que se acueste sobre su espalda. Le pido que gire el estómago y libre de ambos miembros superiores.
      8. Pida al paciente que se acueste sobre su espalda. Le invito a sentarse.
      9. Pida al paciente a sentarse en el tatami. Le invito a mantener la posición sentada y mantener las manos en contacto delante del tronco.
      10. Pida al paciente a sentarse en la alfombra y coloque una pelota de tenis delante de él. Le invito a tocar el balón y sentarse otra vez.
          Nota: La pelota debe estar a una distancia para que el paciente debe inclinarse su tronco hacia delante unos 30° a la posición inicial para tocarlo.
      11. Pida al paciente que se sientan en la estera con las extremidades inferiores frente a él. Le invito a levantarse.
      12. Pida al paciente que se sitúe delante de la silla. Le invito a sentarse en la silla.
      13. Pida al paciente a sentarse en la silla. Le invito a mantener la posición sentada lo más recto posible.
      14. Pida al paciente a sentarse en la silla con la cabeza en flexión completa. Pídele que levante la cabeza y mantener esta posición.
      15. Pida al paciente a sentarse en la silla delante de una mesa con los antebrazos (con excepción de los codos) sobre la mesa. Le invito a que ponga las manos encima de la cabeza.
      16. Pida al paciente a sentarse en la silla delante de una mesa con los antebrazos sobre la mesa. Coloque un lápiz en la mesa y pedirle que toque el lápiz.
          Nota: El lápiz debe colocarse a una distancia igual a la longitud del miembro superior del paciente.
      17. Pida al paciente a sentarse en la silla delante de una mesa con los antebrazos sobre la mesa. Le pido a recoger las monedas al lado de su mano y mantener en la misma mano.
          Nota: Todas las monedas deben ser colocadas al lado de la mano del paciente y recogidas sucesivamente con una mano.
      18. Pida al paciente a sentarse en la silla delante de una mesa con los antebrazos sobre la mesa. Coloque un CD pegado a un pedazo de cartón sobre la mesa. Pedirle que coloque un dedo en el centro del CD y trace una línea alrededor del borde del disco con el dedo.
      19. Pida al paciente a sentarse en la silla delante de una mesa con los antebrazos sobre la mesa. Sostener un lápiz y un papel sobre la mesa. Le invito a tomar el lápiz y dibujar dentro del marco.
      20. Pida al paciente a sentarse en la silla delante de una mesa con los antebrazos sobre la mesa. Poner una hoja de papel en sus manos y le pedimos que rasgue el papel por lo menos 4 cm.
      21. Pida al paciente a sentarse en la silla delante de una mesa con los antebrazos sobre la mesa. Coloque una pelota de tenis al lado de su mano. Le invito a recoger el balón, levantarlo y gire la mano.
      22. Pida al paciente a sentarse en la silla delante de una mesa con los antebrazos sobre la mesa. Coloque un diagrama con cuadros sobre la mesa. Le pido que coloque el dedo en el centro del diagrama sobre la palabra "Inicio", luego coloque el dedo en los dibujos.
      23. Pida al paciente a sentarse en la silla con los brazos al lado de su cuerpo y la tabla a una distancia equivalente a la longitud de su antebrazo. Pedirle que coloque ambas manos sobre la mesa.
      24. Pida al paciente a sentarse en la silla con ambos pies en el suelo. Le invito a levantarse.
      25. Pida al paciente de pie con las extremidades superiores sobre un pedazo de equipo de apoyo. Le pido que libere el apoyo y soporte recto.
      26. Pida al paciente de pie con las extremidades superiores sobre un pedazo de equipo de apoyo. Le invito a que suelte el soporte y levantar un pie.
      27. Pida al paciente que soporte sin soporte. Le invito a tocar el suelo con una mano y otra vez de pie.
      28. Pida al paciente de pie y caminar 10 pasos sobre los talones.
      29. Pida al paciente que soporte sin soporte. Trazar una línea recta (aproximadamente 6 m de largo y 2 cm de ancho) en el piso y le invito a caminar sobre la línea.
      30. Pida al paciente que soporte sin soporte. Le invito a correr.
      31. Pida al paciente a pararse en un pie sin apoyo con el otro pie del suelo. Le invito a que salto en el lugar.
      32. Pida al paciente que soporte sin soporte. Le invito a ponerse en cuclillas y levantarse otra vez.
   2. Calcular las puntuaciones.
      1. Agregar las puntuaciones de todos los 32 artículos, divida la suma entre 96 y multiplíquelo por 100 para calcular el puntaje final.
      2. Para calcular resultados de los subdominios, añadir la puntuación de todos los elementos de ese dominio y dividirlo por la máxima puntuación para el dominio, luego multiplica por 100.
         Nota: Todas las puntuaciones deben calcularse como porcentajes.
2. prueba de caminata de 6 minutos (6MWT)
   1. Desempeño de tarea
      1. Deje que el resto paciente por 10 min antes de la prueba. Demostrar el proceso de caminar.
      2. Pida al paciente que están en la línea de salida en el lado derecho del cono 0. Dar las instrucciones, "Ready, set, go".
      3. Al decir "go", que el paciente inicio de caminata alrededor de los conos sin cruzar el centro y, si es posible, sin ralentizar o detener.
      4. En el minuto 6, el temporizador y deje que la paciente parada caminando. La cuenta regresiva de los últimos segundos de la prueba y marcar el punto en que el paciente se paró.
   2. Cálculo de las puntuaciones
      1. Registrar cada punto en el cual el paciente pasa un cono.
      2. Calcular la distancia total mediante la adición de a y b, donde a se define como la distancia de la última vuelta (entre el último cono redondeado hasta el punto de llegada en 6 min), y b se define como la distancia en metros antes de la última (cono distancia en el momento del último cono redondeado).
3. Prueba de caminata/carrera de 10 metros sincronizada (10MWT)
   1. Desempeño de tarea
      1. Pida al paciente que están en la línea de salida. A la marca de 12 metros y dar las instrucciones, "Ready, set, go".
      2. Al decir "go", que el paciente inicio de caminar/correr.
      3. Medir el tiempo y observar la calidad de la caminata/carrera. Detener el temporizador cuando el segundo pie del paciente pasa a la línea de meta a 10 m.
      4. Repita la prueba tres veces y utilizar el rendimiento más rápido para calcular el puntaje.
   2. Cálculo de las puntuaciones
      1. Puntuación al paciente en una escala de 6 puntos (1-6) basado en la calidad de caminar/correr durante el juicio más rápido. Puntuación 1 si no es capaz de caminar por sí mismo, y marcar 2 Si no es capaz de caminar por sí mismo, pero es capaz de caminar cuando apoyado por una ortesis de rodilla-tobillo-pie u otra persona.
      2. Puntuación de 3 si no es capaz de aumentar la velocidad de marcha y su paso sigue siendo altamente adaptados y lordótica. Puntuación 4 si es capaz de aumentar la velocidad que camina pero no ha podido ejecutar, mientras que la marcha sigue siendo moderado adaptada.
      3. Puntuación de 5 si es corriendo casi, pero no puede levantar sus pies del suelo. Puntuación de 6 si es capaz de correr y levantar ambos pies del suelo.
4. Tiempo de posición supina
   1. Desempeño de tarea
      1. Pida al paciente que se acueste en la mesa de examen en posición supina.
         Nota: En el caso donde es necesaria una estera, estar seguro de que es fijo y no resbaladizo.
      2. Dar las instrucciones, "Ready, set, go". Cuando diciendo "go", el paciente comience a levantarse tan rápidamente como él puede.
      3. Medir el tiempo y observar la calidad de la tarea. Detener el temporizador cuando el paciente ha asumido una posición erguida con los brazos a su lado. Proporcionar una silla después de que el paciente ha tratado de pararse del suelo durante 30 segundos.
      4. Repita la prueba tres veces y utilizar el rendimiento más rápido para calcular el puntaje.
   2. Cálculo de las puntuaciones
      1. Puntuación al paciente en una escala de 6 puntos (1-6). Puntuación 1 si no es capaz de pararse desde la posición supina. Puntuación de 2 si es capaz de pararse desde la posición supina cuando se utiliza un mueble de apoyo.
      2. Puntuación de 3 si se da la vuelta en posición supina y necesita ambas manos "subiendo" en las piernas para llegar a la posición de pie. Puntuación de 4 Si se da la vuelta en posición supina y necesita una mano en la pierna para llegar a la posición de pie.
      3. Puntuación de 5 si se vuelve a la cara y usa una o ambas manos en el suelo pero no en la pierna para llegar a la posición de pie. Puntuación de 6 si es capaz de levantarse sin dar la vuelta o con las manos en las piernas.

2. cuantitativo músculo MRI

1. Realizar RM axial de los muslos, incluyendo todos los músculos (flexores, extensores y aductores) en un escáner Tesla 3 usando una bobina 36 canales periférica angio y la columna vertebral. Realizar los localizadores y rebanada de posicionamiento anteriormente descrito^11,17.
2. Utilizar una secuencia de eco de gradiente (3D) tridimensional con dos tiempos de eco diferentes para en-fase y fase se opuso a la proyección de imagen [30 rebanadas, repetición del tiempo (TR) = 20 ms, tiempo de eco 1 (TE1) = 2,45 ms, eco tiempo (TE2) = 3,68 ms, flip ángulo = 15, tiempo de la adquisición = 2 min 49 s] y una mu LTI-contraste spin Eco con 14 veces de echo para cuantificar los tiempos de relajación transversales. Utilice un campo de visión de 400 x 400 mm y matriz 384 x 384 para lograr el grosor de corte de 1 mm en el plano de resolución y 3 mm.
3. Dibujar manualmente las regiones de interés (ROI) en Sr. imágenes que contiene el área de músculo entero de flexores, extensores y aductores de cada pierna.
4. Utilice el método de dos puntos Dixon y generar mapas contenidos grasa relativa usando el pixelwise fracción grasa, dado f (f + w), donde f = imágenes grasa, w = agua imágenes¹⁷.
5. Calcular el tiempo de relajación T2 y significa fracción grasa para cada grupo muscular.

Resultados

Se analizaron los datos de la base de 47 pacientes masculinos ambulatorios (de 6.5 a 10,8 años) con DMD. Todos los pacientes participaron previamente en el estudio "Tratamiento con L-citrulina y metformina en distrofia muscular de Duchenne". Se incluyeron pacientes de Hospital de Basilea de los niños de la Universidad y de los registros de pacientes de Suiza, Alemania y Austria. Excepto un paciente, que se negó a participar en la exploración, MRI de todos los músculos del muslo fue r...

Discusión

Se han utilizado varias medidas de resultados prometedores en ensayos clínicos en pacientes con distrofia muscular de Duchenne (DMD). El MFM es un test de funcionamiento validado y reproducible que consiste en un examen detallado de las funciones cruciales del motor en 32 pasos⁴, mientras que el 6MWT puede proporcionar información útil sobre la resistencia del paciente.

Actualmente validadas todas las pruebas tienen limitaciones debido a variabilidades evaluador inte...

Materiales

Name	Company	Catalog Number	Comments
Physiotherapy mat	-	-	should not be slippery; alternatively use a wide examination table
Cushions	-	-	-
Table	-	-	with adjustable height; it should allow the patient to rest forearms while seated and elbows flexed at 90°
Chair	-	-	with adjustable height if possible; it should allow the patient to touch the floor with the feet while seated with the hips and knees flexed at 90°
Stopwatch	-	-	-
CD or CD-ROM glued onto a piece of cardboard	-	-	-
10 coins	-	-	dimensions: 20 mm wide and 2 mm thick (10 euro cents or equivalent)
Lead pencil	-	-	-
Tennis ball	-	-	-
Sheets of A4 paper or equivalent	-	-	weight: 70-80g
Clipboard	-	-	-
Two small traffic cones	-	-	-
Tape	-	-	for marking arrows and stop
Line traced on the floor	-	-	2 centimeters wide and 6 meters long
Corridor	-	-	indoor, straight, up to 30 meters long