Misure della funzione motoria e altri parametri di risultato clinico in fase postoperatoria bambini con la distrofia muscolare di Duchenne

Riepilogo

Lo scopo di questo studio è di presentare le misure di risultato clinico più affidabile e loro correlazioni con quantitativo muscolo MRI nei pazienti deambulanti con distrofia muscolare di Duchenne.

Abstract

Mentre è in aumento il numero di nuove opzioni di trattamento testato in pazienti con distrofia muscolare di Duchenne (DMD), non c'è ancora nessuna definizione delle valutazioni più affidabile per quanto riguarda l'efficacia terapeutica. Vi presentiamo le misure di risultato clinico e radiologico utilizzate in pazienti ambulatoriali che partecipano nella nostra prova "trattamento con L-citrullina e metformina nella distrofia muscolare di Duchenne". La misura della funzione motoria è un test validato in pazienti con malattie neuromuscolari che si compone di 32 articoli e valuta tutte le tre dimensioni della performance motoria inclusi in piedi e trasferimento (D1 sottopunteggio), funzione di motore assiale e prossimale (D2 sottopunteggio) e nella funzione motoria distale (D3 sottopunteggio). Il test mostra un'elevata variabilità intra - e inter - rater ma solo quando seguendo rigorosamente le linee guida dei materiali, procedura di esame e calcolo dei punteggi. Test del cammino dei 6 minuti, tempo di Supino e temporizzata 10 metri a piedi/Esegui test sono comunemente usate prove cronometrate funzionale che anche sufficientemente monitorare i cambiamenti nella funzione del muscolo; Tuttavia, essi dipendono fortemente paziente collaborazione. Quantitativa MRI è un oggettivo e sensibile biomarcatore per rilevare cambiamenti infraclinici, anche se i costi di esame possono essere una ragione per il suo uso limitato. In questo studio, è stata trovata un'elevata correlazione tra le valutazioni cliniche di tutto e le esplorazioni di MRI quantitative. L'utilizzo di questi metodi combinatorio fornisce una migliore comprensione circa la progressione di malattia; Tuttavia, gli studi longitudinali sono necessari per convalidare la loro affidabilità.

Introduzione

Misure di risultato che riflettano la risposta al trattamento sono un requisito essenziale della sperimentazione clinica di successo. Dovuto al rapido sviluppo di nuove strategie terapeutiche, sforzo maggiore è stato fatto per definire metodi riproducibili come pure sensibili che consentono di monitorare gli esiti clinici.

Distrofia muscolare di Duchenne (DMD) è un disordine recessivo X-collegato e il tipo più comune di distrofia muscolare in bambini. È caratterizzato da un grave coinvolgimento di principalmente gli scheletrici e muscolo cardiaco e un corso di malattia progressiva, con perdita della deambulazione intorno 8-12 anni e la morte prematura principalmente prima di 30 anni¹. Prove convalidate come funzione motoria misurano e funzione temporizzata test sono ampiamente accettate come strumenti clinici per monitorare la progressione della malattia, come valutano molti aspetti delle funzioni della vita quotidiana. Inoltre, in casi ambulatoriali, sembrano essere più sensibili rispetto alle misure di forza muscolare quantitativa, che non possono essere eseguite in modo appropriato in pazienti deboli e non cooperative^2,3.

La misura della funzione motoria (MFM) valuta le funzioni del collo, tronco, braccio e i muscoli delle gambe e abilità come in piedi, il trasferimento e a piedi. Può essere eseguita anche in pazienti che hanno perso la deambulazione, come esso riflette tre dimensioni della performance motoria⁴. MFM (convalidato per pazienti di età compresa tra 6-60 anni con DMD) è stata valutata basato sul manuale dell'utente MFM⁵. Esso comprende 32 articoli ed è diviso in tre sottodomini: D1 (valutazione della condizione e trasferimento), D2 (valutazione della funzione motoria assiale e prossimale) e D3 (valutazione della funzione motoria distale). Tutti gli articoli sono segnati su una scala di 4 punti (0-3). Il test viene convalidato in disordini neuromuscolari sufficientemente monitorare i cambiamenti nella funzione del muscolo e può prevedere la perdita della deambulazione. Inoltre concorda con i cambiamenti clinici percepiti dai medici curante e pazienti con DMD^6,7. Temporizzato, funzione test sono inoltre comunemente usati come misure di risultato, anche se principalmente vengono eseguite in pazienti ambulatoriali. Tra questi, il 6-minute walk test (6MWT) ha ricevuto una particolare attenzione poiché dimostra la massima affidabilità test-retest, predice il declino clinico e la perdita della deambulazione e correla con maggiore precisione con misure di funzione muscolare rispetto al forza muscolare quantitativa misura^8,9. Il test misura la massima piedi di un paziente in 6 minuti¹⁰. È guidato da due professionisti addestrati, un "seguace" che cammina 1-2 metri dietro il paziente e un "valutatore" che registra il tempo. Altri test di funzione temporizzata hanno bassa affidabilità test-retest e non riflettono endurance, un importante indicatore di funzione ambulatoria^8,9,10,11. Questi test includono la prova cronometrata corsa/camminata di 10 metri (10MWT), che misura le migliori prestazioni di camminare/correre per una distanza di 10 metri, e il tempo di posizione supina, che misura la capacità di alzarsi dalla posizione supina². L'uso della funzione motoria misura e test di funzione temporizzata come endpoint primari e secondari negli studi clinici è giustificato; Tuttavia, una limitazione importante è che nessuno sono indipendenti di paziente collaborazione e le competenze del valutatore.

Risonanza magnetica quantitativa (QMRI) è un metodo oggettivo per visualizzare bene-descritte anomalie morfologiche della muscolatura tra cui edema, degenerazione muscolare e maggior contenuto di tessuto connettivo e adiposo¹². L'uso di MRI come attrezzo diagnostico in malattie neuromuscolari è già stato stabilito, ma il suo ruolo nel monitoraggio progressione di malattia e la risposta al trattamento è ancora limitata a studi clinici. Tempo di rilassamento T2 è conosciuto per essere aumentata nelle distrofie muscolari a causa di infiammazione, edema, rimontaggio grasso e danno muscolare, e ulteriori informazioni sul contenuto di grasso del muscolo possono essere estratti attraverso il calcolo della frazione grassa media (FF). QMRI ha dimostrato di essere un promettente biomarcatore, come misure sono correlati con la progressione clinica della malattia e del risultato, mentre una frazione grassa media del 50% prevista perdita di ambulation^13,14. Inoltre, QMRI è stato in grado di rilevare cambiamenti infraclinici in pazienti con stabile o risultato persino migliore misura^15,16. Dati QMRI dei muscoli estensori sono anche indicato per essere significativo per quanto riguarda la sua correlazione con i risultati clinici¹⁷. QMRI è un metodo non invasivo e sensibile; Tuttavia, il suo costo e la possibilità di ridotta compliance nei bambini più piccoli può limitare il suo uso.

L'affidabilità dei test funzionali e QMRI precedentemente è stato indicato di distrofia muscolare di Becker¹⁸. Lo scopo di questo studio rappresentativo era per evidenziare le misure di risultato clinico e radiologico sensibili in fase postoperatoria bambini con DMD, come la necessità di valutazioni standardizzate e specifica per la malattia è in aumento nell'era delle sperimentazioni cliniche in neuromuscolare disturbi.

Protocollo

Prima assunzione, lo studio è stato approvato dal comitato etico locale [comitato etico dei due Cantoni di Basilea (EKBB 63/13)] e la Swiss Drug Agency (Swissmedic 2013 DR 3151) e registrato sotto ClinicalTrials.gov (NCT01995032).

1. clinico della funzionalita ' muscolare

1. Misura funzione motoria (MFM)
   1. Avere il paziente eseguire ognuna delle seguenti operazioni e punteggio loro come mostrato in tabella 1.
      Nota: La MFM contiene 32 articoli indipendenti che devono essere eseguiti nell'ordine specificato per evitare inutilmente riposizionamento ed esaurimento del paziente⁵. Vedere la tabella 1 per una descrizione dettagliata di ogni attività e segnando.
      1. Chiedere al paziente di sdraiarsi sulla schiena. Chiedergli di tenere la testa in linea mediana posizione e ruotarla da un lato a altro. In questo e in tutti i passaggi successivi, Punteggio il paziente su una scala da 0 a 3 (Vedi tabella 1) basato sulle prestazioni dell'attività.
      2. Chiedere al paziente di sdraiarsi sulla schiena con la testa in posizione mediana. Chiedergli di alzare la testa e mantenere la posizione.
      3. Chiedere al paziente di sdraiarsi sulla schiena. Chiedergli di portare un ginocchio al petto.
      4. Chiedere al paziente di sdraiarsi sulla schiena con una gamba flessa sia all'anca e al ginocchio a circa 90°. Chiedergli di posizionare la parte inferiore della gamba parallelo al tappeto con il piede in flessione plantare. Chiedergli di eseguire una massima flessione dorsale del piede.
      5. Chiedere al paziente di sdraiarsi sulla schiena. Chiedergli di posizionare un arto superiore accanto al suo corpo e a portare la mano alla spalla opposta.
      6. Chiedere al paziente di sdraiarsi sulla schiena con gli arti inferiori metà-flesso e i piedi appoggiati sul tappeto leggermente divaricato. Chiedergli di mantenere questa posizione e sollevare il bacino.
      7. Chiedere al paziente di sdraiarsi sulla schiena. Chiedergli di girare lo stomaco e gratuita da entrambe le membra superiori.
      8. Chiedere al paziente di sdraiarsi sulla schiena. Chiedergli di sedersi.
      9. Chiedere al paziente di sedersi sul tappeto. Chiedergli di mantenere la posizione seduta e mantenere le mani in contatto davanti al tronco.
      10. Chiedere al paziente di sedersi sul tappeto e posizionare una pallina da tennis davanti a lui. Chiedergli di toccare la palla e sedersi nuovamente.
          Nota: La palla da tennis deve essere a distanza in modo che il paziente deve appoggi suo tronco in avanti di circa 30° rispetto alla posizione di partenza al fine di toccarlo.
      11. Chiedere al paziente di sedersi sul tappeto con arti inferiori davanti a lui. Chiedergli di alzarsi.
      12. Chiedere al paziente di stare davanti alla sedia. Chiedergli di sedersi sulla sedia.
      13. Chiedere al paziente di sedersi sulla sedia. Chiedergli di mantenere la posizione di seduta più diritta possibile.
      14. Chiedere al paziente di sedersi sulla sedia con la testa nella flessione completa. Chiedergli di alzare la testa e mantenere questa posizione.
      15. Chiedere al paziente di sedersi sulla sedia davanti a un tavolo con gli avambracci (fatta eccezione per i gomiti) sul tavolo. Chiedergli di mettere entrambe le mani sopra la testa.
      16. Chiedere al paziente di sedersi sulla sedia davanti a un tavolo con gli avambracci sul tavolo. Inserire una matita sul tavolo e chiedere a lui di toccare la matita.
          Nota: La matita deve essere posizionata ad una distanza pari alla lunghezza dell'arto superiore del paziente.
      17. Chiedere al paziente di sedersi sulla sedia davanti a un tavolo con gli avambracci sul tavolo. Chiedergli di raccogliere le monete accanto alla sua mano e a tenerli nella stessa mano.
          Nota: Tutte le monete dovrebbero essere collocate accanto alla mano del paziente e prelevate successivamente con una mano.
      18. Chiedere al paziente di sedersi sulla sedia davanti a un tavolo con gli avambracci sul tavolo. Inserire un CD incollato un pezzo di cartone sul tavolo. Chiedergli di mettere un dito al centro del CD e per tracciare intorno al bordo del disco con il dito.
      19. Chiedere al paziente di sedersi sulla sedia davanti a un tavolo con gli avambracci sul tavolo. Tenere una matita e una carta sul tavolo. Chiedergli di prendere la matita e disegnare all'interno del telaio.
      20. Chiedere al paziente di sedersi sulla sedia davanti a un tavolo con gli avambracci sul tavolo. Mettere un foglio di carta nelle sue mani e chiedergli di strappare la carta almeno 4 cm.
      21. Chiedere al paziente di sedersi sulla sedia davanti a un tavolo con gli avambracci sul tavolo. Posto una palla da tennis accanto alla sua mano. Chiedergli di prendere la palla, sollevare e ruotare la mano.
      22. Chiedere al paziente di sedersi sulla sedia davanti a un tavolo con gli avambracci sul tavolo. Inserire un diagramma con le foto sul tavolo. Chiedergli di mettere il dito al centro del diagramma sulla parola "start", quindi posizionare il dito sui disegni.
      23. Chiedere al paziente di sedersi sulla sedia con le braccia accanto al suo corpo e la tabella a una distanza equivalente alla lunghezza del suo avambraccio. Chiedergli di appoggiare le mani sul tavolo.
      24. Chiedere al paziente di sedersi sulla sedia con entrambi i piedi a terra. Chiedergli di alzarsi.
      25. Chiedere al paziente di stare con gli arti superiori che riposa su un pezzo di equipaggiamento per il supporto. Chiedergli di rilasciare il supporto e stare dritto.
      26. Chiedere al paziente di stare con gli arti superiori che riposa su un pezzo di equipaggiamento per il supporto. Chiedergli di rilasciare il supporto e sollevare un piede.
      27. Chiedere al paziente di stare senza supporto. Chiedergli di toccare il pavimento con una mano e alzarsi di nuovo.
      28. Chiedere al paziente di alzarsi e camminare in 10 passi alle calcagna.
      29. Chiedere al paziente di stare senza supporto. Disegnare una linea retta (circa 6 m di lunghezza e 2 cm di larghezza) sul pavimento e chiedergli di camminare sulla linea.
      30. Chiedere al paziente di stare senza supporto. Chiedergli di eseguire.
      31. Chiedere al paziente di stare su un piede senza supporto con l'altro piede da terra. Chiedergli di luppolo in luogo.
      32. Chiedere al paziente di stare senza supporto. Chiedergli di squat e alzarsi di nuovo.
   2. Calcolare i punteggi.
      1. Aggiungere i punteggi di tutti gli 32 articoli, dividere la somma di 96 e moltiplicarlo per 100 per calcolare il punteggio finale.
      2. Per calcolare i punteggi i sottodomini, aggiungere il Punteggio di tutti gli elementi in tale dominio e dividerlo per il punteggio massimo per il dominio, quindi moltiplicarlo per 100.
         Nota: Tutti i punteggi devono essere calcolati come percentuali.
2. test del cammino dei 6 minuti (6MWT)
   1. Prestazioni di attività
      1. Lasciate riposare il paziente per 10 minuti prima del test. Illustrano il processo a piedi.
      2. Chiedere al paziente di stare sulla linea di partenza sul lato destro del cono 0. Dare le istruzioni, "Ready, set, go".
      3. Quando dice "Vai", lasciare che il paziente inizia a camminare intorno i coni senza attraversare il centro e, se possibile, senza rallentare o fermarsi.
      4. A 6 min, arrestare il timer e lasciare che il paziente fermata a piedi. Conto alla rovescia i secondi finali del test e segnare il punto in cui il paziente ha arrestato.
   2. Calcolo dei punteggi
      1. Registrare ogni timepoint in cui il paziente passa un cono.
      2. Calcolare la distanza totale aggiungendo un e b, dove a è definito come la distanza dell'ultimo giro (tra l'ultimo cono arrotondato fino al punto di arrivo a 6 min), e b è definita come la distanza in metri prima dell'ultimo cono ( distanza al momento dell'ultimo cono arrotondato).
3. Prova cronometrata 10 metri camminare/correre (10MWT)
   1. Prestazioni di attività
      1. Chiedere al paziente di stare sulla linea di partenza. Stare presso il marchio di 12 metri e dare le istruzioni, "Ready, set, go".
      2. Quando dice "Vai", lasciare che il paziente inizio a camminare/correre.
      3. Misurare il tempo e osservare la qualità di camminare/correre. Fermare il timer quando il secondo piede del paziente passa il traguardo a 10m.
      4. Ripetere il test tre volte e utilizzare le prestazioni più veloci per calcolare il punteggio.
   2. Calcolo dei punteggi
      1. Punteggio ottenuto il paziente su una scala di 6 punti (1-6) basato sulla qualità di camminare/correre durante il processo più veloce. Punteggio 1 se egli non è in grado di camminare da solo e il punteggio 2, se egli non è in grado di camminare da solo ma è in grado di camminare quando supportato da un'ortesi di ginocchio-caviglia-piede o un'altra persona.
      2. Punteggio 3 Se non è in grado di aumentare la velocità di camminata e la sua andatura rimane altamente adattato e lordosi. Punteggio ottenuto 4 se egli è in grado di aumentare la velocità di camminata ma non in grado di eseguire mentre l'andatura rimane moderatamente adattata.
      3. Punteggio ottenuto 5 se lui è quasi in esecuzione ma non può sollevare i piedi da terra. Punteggio ottenuto 6 se egli è in grado di eseguire e sollevare entrambi i piedi da terra.
4. Tempo di Supino
   1. Prestazioni di attività
      1. Chiedere al paziente di sdraiarsi sul lettino in posizione supina.
         Nota: Nel caso in cui sia necessario un tappetino, essere sicuri che è fissa e non scivolosa.
      2. Dare le istruzioni, "Ready, set, go". Quando dice "Vai", lascia che il paziente inizia in piedi veloce come lui può.
      3. Misurare il tempo e osservare la qualità dell'attività. Fermare il timer quando il paziente ha assunto una posizione eretta con le braccia al suo fianco. Fornire una sedia dopo che il paziente ha tentato di stand da pavimento per 30 secondi.
      4. Ripetere il test tre volte e utilizzare le prestazioni più veloci per calcolare il punteggio.
   2. Calcolo dei punteggi
      1. Punteggio ottenuto il paziente su una scala di 6 punti (1-6). Punteggio 1 se egli non è in grado di alzarsi dalla posizione supina. Punteggio 2 se riesce ad alzarsi dalla posizione supina, quando si utilizza un mobile per il supporto.
      2. Punteggio 3 se lui torna in posizione supina e ha bisogno di entrambe le mani "salire" sulle gambe per raggiungere la posizione eretta. Punteggio ottenuto 4 se lui torna in posizione supina e ha bisogno di una mano sulla gamba per raggiungere la posizione eretta.
      3. Punteggio ottenuto 5 se si gira di lato e utilizza una o entrambe le mani sul terreno, ma non sulla gamba per raggiungere la posizione eretta. Punteggio ottenuto 6 se egli è in grado di alzarsi senza ribaltamento o con le mani sulle gambe.

2. quantitativo muscolo MRI

1. Eseguire RM assiale delle cosce compresi tutti i muscoli (flessori, estensori e adduttori) su uno scanner di 3 Tesla usando una bobina 36 canali periferica angio e della colonna vertebrale. Eseguire i localizzatori e fetta di posizionamento come precedentemente descritto^11,17.
2. Utilizzare una sequenza di eco di pendenza tridimensionale (3D) con due tempi di eco differenti per l'imaging in fase e fase opposta [30 fette, ripetizione del tempo (TR) = 20 ms, tempo di Eco 1 (TE1) = 2,45 ms, echo tempo (TE2) = 3,68 ms, flip angle = 15, tempo di acquisizione = 2 min 49 s] e un mu Eco di rotazione di LTI-contrasto con 14 tempi di eco per quantificare i tempi di rilassamento trasversali. Utilizzare un campo di vista di 400 x 400 mm e matrice 384 x 384 per ottenere spessore fetta 1 mm in piano ad alta risoluzione e 3 mm.
3. Disegnare manualmente le regioni di interesse (ROI) sulle immagini MR contenente l'area intera muscolatura dei flessori, estensori e adduttori di ciascuna gamba.
4. Utilizzare il metodo di Dixon del due-punto e generare il relative grasse contenute mappe utilizzando il pixelwise frazione grassa, dato f / (f + w), dove f = immagini grasse, w = acqua immagini¹⁷.
5. Calcolare il tempo di rilassamento T2 e significa frazione di grasso per ogni gruppo muscolare.

Risultati

Sono stati analizzati i dati di previsione di 47 pazienti ambulatoriali di maschi (da 6,5 a 10,8 anni) con DMD. Tutti i pazienti hanno partecipato in precedenza allo studio "Il trattamento con L-citrullina e metformina nella distrofia muscolare di Duchenne". I pazienti sono stati arruolati dall'ospedale di Basilea pediatrico universitario e da registri di pazienti di Svizzera, Germania e Austria. Tranne un paziente, che ha rifiutato di prendere parte alla scansione, MRI di tutti i muscoli...

Discussione

Diversi promettenti misure di risultato sono stati utilizzati in studi clinici in pazienti con distrofia muscolare di Duchenne (DMD). La MFM è un test funzionale convalidato e riproducibile che coinvolge un esame dettagliato delle funzioni cruciali motore a 32 passi⁴, mentre il 6MWT in grado di fornire informazioni utili sulla sopportazione del paziente.

Tutti i test attualmente convalidati hanno limitazioni a causa della variabilità inter - e intra-rater e tutti rich...

Materiali

Name	Company	Catalog Number	Comments
Physiotherapy mat	-	-	should not be slippery; alternatively use a wide examination table
Cushions	-	-	-
Table	-	-	with adjustable height; it should allow the patient to rest forearms while seated and elbows flexed at 90°
Chair	-	-	with adjustable height if possible; it should allow the patient to touch the floor with the feet while seated with the hips and knees flexed at 90°
Stopwatch	-	-	-
CD or CD-ROM glued onto a piece of cardboard	-	-	-
10 coins	-	-	dimensions: 20 mm wide and 2 mm thick (10 euro cents or equivalent)
Lead pencil	-	-	-
Tennis ball	-	-	-
Sheets of A4 paper or equivalent	-	-	weight: 70-80g
Clipboard	-	-	-
Two small traffic cones	-	-	-
Tape	-	-	for marking arrows and stop
Line traced on the floor	-	-	2 centimeters wide and 6 meters long
Corridor	-	-	indoor, straight, up to 30 meters long