מדידות של המוטורית ופרמטרים אחרים התוצאה הקלינית בילדים מהיותו עם ניוון שרירים על שם דושן

Summary

מטרת מחקר זה היא להציג את האמצעים האמינים ביותר התוצאה הקלינית שלהם מתאמים עם שרירים כמותיים MRI בחולים מהיותו עם ניוון שרירים דושן.

Abstract

בעוד מספר אפשרויות טיפול חדשות נבדקו חולים עם ניוון שרירים דושן (DMD) הולך וגדל, יש עדיין אין הגדרה של ההערכות הכי אמין לגבי היעילות הטיפולית. אנו מציגים את התוצאה הקלינית, רדיולוגית אמצעים להשתמש בחולים אמבולטורי, השתתפות במשפט "הטיפול שלנו עם L-citrulline ומטפורמין ב ניוון שרירים דושן". המדד המוטורית היא מבחן המאומת בחולים עם הפרעות neuromuscular מורכב 32 פריטים ומודד את כל שלושת הממדים של ביצועי המנוע כולל עמידה והעברה (D1 subscore), מפוח, מקורב המוטורית (D2 subscore) , ו דיסטלי המוטורית (D3 subscore). הבדיקה מראה rater אינטרה בין השתנות גבוהה אבל רק כאשר אך ורק בעקבות הנחיות של חומרים, בחינת השלבים, חישוב ציונים. מבחן 6 דקות הליכה, הליכה בגובה 10 מטרים מתוזמן/להפעיל מבחן פרקדן-הגיע הזמן הן בדיקות פונקציונליות מתוזמן הנפוצות זה גם מספיק לעקוב אחר השינויים בתפקוד השריר; אולם, הם מאוד תלויים שיתוף המטופל. MRI כמותית היא אובייקטיבית, סמן רגיש כדי לזהות שינויים תת-קליני, למרות העלויות הבדיקה עשוי להיות סיבה לשימוש מוגבל. במחקר זה, נמצא מתאם גבוה בין ההערכות הציניות כל סריקות MRI כמותית. השימוש בשיטות אלה קומבינטוריים מספק הבנה טובה יותר על התקדמות המחלה; עם זאת, נדרשים מחקרים האורך כדי לאמת את האמינות שלהם.

Introduction

אמצעים תוצאות המשקפות בצורה אמינה טיפול התגובה הם מהדרישות של ניסויים קליניים מוצלחים. עקב ההתפתחות המהירה של אסטרטגיות טיפוליות חדשות, חזק יותר מאמץ כדי להגדיר שיטות לשחזור, כמו גם רגיש המפקחים התוצאות הקליניות.

ניוון שרירים דושן (DMD) היא הפרעת רצסיבי X-linked, הסוג הנפוץ ביותר של ניוון אצל ילדים. הוא מאופיין על ידי מעורבות קשה של שריר הלב בעיקר את השלד ואת מסלול מחלה מתקדמת, עם הפסד של ambulation סביב 8-12 שנים ומוות בטרם עת בעיקר לפני בת 30¹. בחינות המאומת המוטורית למדוד, תפקודי מתוזמן מקובל כמו כלים קליניים למעקב אחר התקדמות המחלה, כפי שהם להעריך היבטים רבים של פונקציות החיים מדי יום. יתר על כן, במקרים אמבולטורי, הם נראים להיות רגיש יותר אמצעי כוח שריר כמותית, אשר לא ניתן לבצע כראוי חולים וחלשים תורת^2,3.

המדד המוטורית (MFM) מעריך פונקציות של הצוואר, תא המטען, הזרוע, ואת שרירי הרגליים יכולות כגון עמידה, העברת, והליכה. זה אפילו ניתן לבצע בחולים אשר איבדו את ambulation, כפי שהיא משקפת שלושת הממדים של ביצועי מנוע⁴. MFM (אימות עבור חולים בגילאי 6-60 שנים עם DMD) הוערך בהתבסס על המשתמש MFM ידנית⁵. זה כולל 32 פריטים והוא מחולק לשלושה תחומי משנה: D1 (הערכה של עמידה העברה), D2 (הערכה של צירית, מקורב המוטורית), ו D3 (הערכה של המוטורית הדיסטלי). כל הפריטים הם הבקיע בסולם 4 נקודות (0-3). הבדיקה מאומתת הפרעות neuromuscular יכול מספיק לעקוב אחר השינויים בתפקוד השריר, לחזות הפסד של ambulation. יתר על כן, הוא מסכים עם שינויים קליניים נתפס על ידי רופאים ומטופלים בטיפול עם DMD^6,7. מתוזמן פונקציה בדיקות משמשים גם בתור אמצעי התוצאה, למרות שהם מבוצעים בעיקר בחולים אמבולטורי. בין אלה, הבדיקה 6 דקות הליכה (6MWT) קיבלה תשומת לב מיוחדת שכן זה מראה אמינות גבוהה ביותר הבחינה-הבחינה, המנבא ירידה קליני, אובדן של ambulation, מופיע בצורה מדויקת יותר באמצעים תפקוד השריר בהשוואה כוח השריר כמותיים מודד^8,9. הבדיקה מודדת את מרבית הליכה של המטופל תוך 6 דקות¹⁰. זה מונחה על ידי שני מקצוענים מיומנים, "חסיד" מי שנכנס 1-2 מטר מאחורי המטופל "מעריך" אשר מתעד את הזמן. בדיקות אחרות הפונקציה מתוזמן יש מהימנות הבחינה-הבחינה התחתון, אינן משקפות את הסיבולת, סמן חשוב של הפונקציה אמבולטורי^8,9,10,11. בדיקות אלה כוללות את המבחן מתוזמן בגובה 10 מטרים ריצה/הליכה (10MWT), אשר מודד את הביצועים הטובים ביותר של הליכה/ריצה למרחק 10 מטרים, הזמן להמציא פרקדן, אשר מודד את היכולת לעמוד פרקדן בעמדה². השימוש של מדד המוטורית, תפקודי מתוזמן כמו נקודות קצה ראשיים ומשניים בניסויים קליניים הן מוצדקות; אולם, מגבלה עיקרית היא שהם אינם עצמאיים של הכישורים של המאבחן ושיתוף המטופל.

MRI כמותית (QMRI) היא שיטה אובייקטיבית להמחיש היטב תיאר ליקויים מורפולוגי של מערכת השרירים כולל בצקת, ניוון שרירים, ותוכן מוגברת של שומן ורקמות¹². השימוש של MRI ככלי אבחוני הפרעות neuromuscular כבר הוקמה, אך תפקידה ניטור של התקדמות המחלה והתגובה לטיפול עדיין מוגבל ל ניסויים קליניים. T2-מרגוע ידוע צריך להיות מוגברת של dystrophies שרירים עקב נזק השריר, בצקת, החלפת שמן, דלקת, בהמשך ניתן לחלץ מידע אודות תכולת שומן שריר באמצעות חישוב של השבר השמן אומר (FF). QMRI הוכח להיות סמן מבטיח, כמו מידות יש בקורלציה עם התקדמות תוצאה של מחלה קלינית, בעוד שבריר השמן אומר 50% ניבאו הפסד של^13,ambulation¹⁴. יתר על כן, QMRI לא הצליח לזהות שינויים תנגודת בחולים עם יציב או אפילו שיפור התוצאה מודד^15,16. QMRI נתונים של השריר השרירים הראו גם יהיו בעלי משמעות לגבי המתאם שלה עם התוצאות הקליניות¹⁷. QMRI היא שיטה לא פולשנית ורגישה; למרות זאת, עלותו ועל האפשרות של ציות מופחתת אצל ילדים צעירים עלולה להגביל את השימוש בו.

האמינות של בדיקות פונקציונליות, QMRI הוכח בעבר של בקר ניוון¹⁸. מטרת מחקר חתך זה היה כדי להדגיש אמצעי התוצאה הקלינית, רדיולוגית רגיש אצל ילדים מהיותו עם DMD, כפי לצורך הערכות סטנדרטית ו מחלות ספציפיות גוברת בעידן של ניסויים קליניים בעצב-שריר הפרעות.

Protocol

לפני הגיוס, המחקר אושרה על ידי ועדת האתיקה המקומית [ועדת האתיקה של הקנטונים בזל 2 (EKBB 63/13)] הסוכנות סמים שוויצרי (Swissmedic 2013 ד ר 3151), רשום תחת ClinicalTrials.gov (NCT01995032).

1. קליניים להערכת תפקוד השרירים

1. מדד המוטורית (MFM)
   1. יש את החולה לבצע אחת מהמשימות הבאות וציון אותם כפי שמוצג בטבלה 1.
      הערה: MFM מכיל 32 פריטים עצמאית זה חייב להתבצע בסדר הנתון כדי להימנע שלא לצורך שינוי מיקום, מיצוי של החולה⁵. לקבלת תיאור מפורט של כל פעילות, ראה טבלה 1 וניקוד.
      1. בקש מהמטופל לשכב על גבו. בקשי ממנו להחזיק את הראש קו האמצע למקם ולהפוך אותו מצד אחד לשני. זה, כל הצעדים הבאים, ציון החולה בסולם של 0 עד 3 (ראה טבלה 1) בהתבסס על הביצועים של הפעילות.
      2. בקש מהמטופל לשכב על הגב עם ראש במצב קו האמצע. בקשי ממנו מרימים את הראש ולשמור על המיקום.
      3. בקש מהמטופל לשכב על גבו. בקשי ממנו להביא ברך אחת בחזה.
      4. בקש מהמטופל לשכב על הגב עם רגל אחת מכופפת הן הירך והברך כ 90°. . שאל אותו כדי למקם את הרגל התחתונה מקבילה על המזרן עם הרגל כיפוף plantar. בקשי ממנו לבצע של dorsiflexion מקסימלי של כף הרגל.
      5. בקש מהמטופל לשכב על גבו. . שאל אותו למקום אחד הגפיים העליונות לצד גופו, להביא את היד אל הכתף הנגדית.
      6. בקש מהמטופל לשכב על גבו עם הגפיים התחתונות חצי מכופפת, כפות הרגליים מונחות על השטיח פשוקות. בקשי ממנו לשמור על עמדה זו ולגדל האגן.
      7. בקש מהמטופל לשכב על גבו. בקשי ממנו להתהפך על הבטן ללא שני הגפיים העליונות.
      8. בקש מהמטופל לשכב על גבו. בקשי ממנו לשבת.
      9. בקש מהמטופל לשבת על השטיח. . שאל אותו כדי לשמור על המיקום שבו שמרו על הידיים במגע מול המטען.
      10. בקש מהמטופל לשבת על השטיח, במקום כדור טניס מולו. בקשי ממנו לגעת בכדור, לשבת שוב.
          הערה: הכדור טניס צריך להיות במרחק כך המטופל נוטה המטען שלו להעביר כ-30 מעלות מן המיקום ההתחלתי כדי לגעת בו.
      11. בקש מהמטופל לשבת על השטיח עם הגפיים התחתונות לפניו. בקשי ממנו לקום.
      12. בקש מהמטופל לעמוד מול הכסא. בקשי ממנו לשבת על הכיסא.
      13. בקש מהמטופל לשבת על הכיסא. בקשי ממנו לשמור על המיקום שבו ישר ככל האפשר.
      14. בקש מהמטופל לשבת על הכיסא הוא בעצם כיפוף מלאה. בקשי ממנו מרימים את הראש ולשמור על עמדה זו.
      15. בקש מהמטופל לשבת על הכיסא מול שולחן עם האמות (למעט המרפקים) על השולחן. בקשי ממנו הניחו את שתי הידיים מעל הראש.
      16. בקש מהמטופל לשבת על הכיסא לפני שולחן עם האמות על השולחן. מקום עיפרון על השולחן ובקשו לו לגעת את העיפרון.
          הערה: העיפרון צריך להיות ממוקם על מרחק שווה אורך הגפיים העליונות של המטופל.
      17. בקש מהמטופל לשבת על הכיסא לפני שולחן עם האמות על השולחן. . שאל אותו כדי לאסוף את המטבעות ליד היד שלו וכדי להחזיק אותם ביד אותו.
          הערה: כל המטבעות צריכים להיות ממוקמים לצד יד המטופל והרים במרוכז ביד אחת.
      18. בקש מהמטופל לשבת על הכיסא לפני שולחן עם האמות על השולחן. במקום תקליטור דבוק חתיכת קרטון על השולחן. בקשי ממנו מניחים אצבע אחת במרכז של התקליטור, לאתר סביב קצה הדיסק עם האצבע.
      19. בקש מהמטופל לשבת על הכיסא לפני שולחן עם האמות על השולחן. להחזיק עיפרון נייר על השולחן. בקשי ממנו להרים את העיפרון ולצייר בתוך המסגרת.
      20. בקש מהמטופל לשבת על הכיסא לפני שולחן עם האמות על השולחן. להכניס את ידיו גיליון של נייר, שאל אותו לקרוע את הנייר לפחות 4 ס"מ.
      21. בקש מהמטופל לשבת על הכיסא לפני שולחן עם האמות על השולחן. מניחים כדור טניס ליד היד שלו. בקשי ממנו להרים את הכדור, לגדל אותו, ולהפוך את היד.
      22. בקש מהמטופל לשבת על הכיסא לפני שולחן עם האמות על השולחן. במקום זה תרשים עם תמונות על השולחן. שאל אותו כדי למקם את האצבע במרכז הדיאגרמה על המילה 'התחל' ולאחר מכן מקם את האצבע על הציורים.
      23. בקש מהמטופל כדי לשבת על הכיסא עם הזרועות גופו, השולחן במרחק שווה ערך ל אורך הזרוע. בקשי ממנו הניחו את שתי הידיים על השולחן.
      24. בקש מהמטופל לשבת על הכיסא עם שתי הרגליים על הקרקע. בקשי ממנו לקום.
      25. בקש מהמטופל לעמוד עם הגפיים העליונות נח על פיסת ציוד לקבלת תמיכה. בקשי ממנו לשחרר את התמיכה ואת עמוד זקוף.
      26. בקש מהמטופל לעמוד עם הגפיים העליונות נח על פיסת ציוד לקבלת תמיכה. בקשי ממנו לשחרר את התמיכה, הרימו רגל אחת.
      27. בקש מהמטופל לעמוד ללא תמיכה. בקשי ממנו לגעת ברצפה, עם יד אחת, לעמוד שוב.
      28. בקש מהמטופל לעמוד וללכת 10 צעדים על עקביו.
      29. בקש מהמטופל לעמוד ללא תמיכה. לצייר קו ישר (בערך 6 מ' ו- 2 ס מ) על הרצפה, ובקשו ממנו ללוות על הקו.
      30. בקש מהמטופל לעמוד ללא תמיכה. בקשי ממנו לרוץ.
      31. בקש מהמטופל לעמוד על רגל אחת ללא תמיכה עם הרגל השנייה מהקרקע. בקשי ממנו הופ במקום.
      32. בקש מהמטופל לעמוד ללא תמיכה. בקשי ממנו כלום. ותעמוד שוב.
   2. חישוב הציונים.
      1. להוסיף את הציונים של כל הפריטים 32, לחלק את הסכום ב- 96, הכפל אותה ב- 100 כדי לחשב את הציון הסופי.
      2. כדי לחשב עשרות תחומי משנה, להוסיף את הציון של כל הפריטים בקבוצת מחשבים זו, מחבר הציון המקסימלי עבור התחום ולאחר מכן תכפיל את זה ב- 100.
         הערה: יש לחשב ציונים כל כאחוזים.
2. מבחן 6 דקות הליכה (6MWT)
   1. המשימות ביצועים
      1. קילדאש החולה למשך 10 דקות לפני בדיקה. להדגים את התהליך הליכה.
      2. בקש מהמטופל לעמוד על קו הזינוק בצד ימין של קונוס 0. לתת את ההוראות, "מוכן, מוכנים, קדימה".
      3. כשאני אומר "הולכים", הבה נתחיל החולה הליכה מסביב לקונוסים בלי לעבור דרך האמצע, במידת האפשר, ללא האטה או עצירה.
      4. ב- 6 דקות, לעצור את שעון העצר ותנו ההליכה המטופל להפסיק. סופרים את השניות האחרונות של הבדיקה ולסמן את הנקודה שבה הפסיק החולה.
   2. חישוב הציונים
      1. לתעד את כל timepoint שבו המטופל עובר קונוס.
      2. לחשב את המרחק הכולל על-ידי הוספת ו- b, שבו מוגדר כמרחק בחיקו הסופי (בין אצטרובל האחרון מעוגל עד לנקודת הגמר ב- 6 דקות), b מוגדר המרחק במטרים לפני האחרון (חרוט מרחק בזמן האחרון קונוס מעוגל).
3. מבחן מתוזמן בגובה 10 מטרים הליכה/ריצה (10MWT)
   1. המשימות ביצועים
      1. בקש מהמטופל לעמוד על קו הזינוק. לעמוד ליד הסימן 12-מד ולתת את ההוראות, "מוכן, מוכנים, קדימה".
      2. כשאני אומר "הולכים", הבה נתחיל החולה הליכה/ריצה.
      3. למדוד את הזמן ולבחון את איכות הליכה/הריצה. לעצור את שעון העצר כאשר כף הרגל השנייה של המטופל עובר את קו הסיום ב- 10 מ'.
      4. לחזור על הבדיקה שלוש פעמים, והשתמש הביצועים המהירה כדי לחשב את הציון.
   2. חישוב הציונים
      1. ציון המטופל בקנה מידה 6 נקודות (1-6) מבוסס על איכות הליכה/להפעיל במהלך המשפט המהירה. ציון 1 אם הוא אינו מסוגל ללכת בכוחות עצמו, ציון 2 אם הוא לא מסוגל ללכת בכוחות עצמו, אך הוא מסוגל ללכת כשהוא נתמך על ידי י ברך-קרסול-כף רגל או אדם אחר.
      2. ציון 3 אם הוא לא מסוגל להגביר את מהירות ההליכה ההליכה שלו נותר מותאם מאוד lordotic. ציון 4, אם הוא מסוגל להגביר את מהירות ההליכה, אבל לא מסוגלים לרוץ בעוד דהירה נשאר מותאם באופן מתון.
      3. ציון 5 אם הוא פועל כמעט אך לא אוכל. לגדל את רגליו מן הקרקע. ציון 6 אם הוא מסוגל לרוץ ולהקים שתי הרגליים מהקרקע.
4. פרקדן-הגיע הזמן
   1. המשימות ביצועים
      1. בקש מהמטופל לשכב על שולחן הבדיקה במצב פרקדן.
         הערה: במקרה שבו הוא מזרן הכרחי, להיות בטוח כי הוא קבוע, לא חלקלק.
      2. לתת את ההוראות, "מוכן, מוכנים, קדימה". כשאני אומר "הולכים", לתת לחולה להתחיל בעמידה מהר ככל שהוא יכול.
      3. למדוד את הזמן, לבחון את איכות הפעילות. לעצור את שעון העצר כאשר המטופל המאבחנים שבראשו עומד זקוף עם זרועות לצידו. לספק כסא לאחר המטופל ניסה לעמוד מן הרצפה למשך 30 שניות.
      4. לחזור על הבדיקה שלוש פעמים, והשתמש הביצועים המהירה כדי לחשב את הציון.
   2. חישוב הציונים
      1. ציון החולה בקנה מידה 6 נקודות (1-6). ציון 1, אם הוא לא מסוגל לעמוד מהמיקום פרקדן. ציון 2 אם הוא מסוגל לעמוד מהמיקום פרקדן בעת השימוש של רהיטים עבור תמיכה.
      2. ציון 3, אם הוא מתהפך במצב פרקדן, צריך להשתמש בשתי ידיים "מטפס" על הרגליים כדי להגיע של עמידה. ציון 4 אם הוא מתהפך במצב פרקדן וצריך יד אחת על הרגל להגיע למצב עמידה.
      3. ציון 5 אם הוא פונה לצד והוא משתמש באחת או בשתי ידיים על הרצפה, אבל לא על הרגל להגיע למצב עמידה. ציון 6, אם הוא מסוגל לעמוד ללא מתהפך או באמצעות הידיים על הרגליים.

2. כמותיים שריר MRI

1. לבצע MRI צירית של הירכיים כולל כל השרירים (מכופפי מוטי ברזל, פושט ו adductors) על סורק 3 טסלה שימוש 36-ערוץ פריפריאלי אנגיוגרפיה ועמוד השדרה סליל. מבצעים אמצעי גילוי פרוסה מיצוב כמו בעבר תיאר^11,17.
2. להשתמש רצף תלת מימדי (3D) אקו מעבר צבע עם שתי פעמים הד שונה עבור הדמיה בשלב ושלב התנגדו [30 פרוסות, חזרה בזמן (TR) = 20 ms, הד הזמן 1 (TE1) = 2.45 ms, הד הזמן (TE2) = ms 3.68, זווית הפוך = 15, רכישת זמן = s 2 דקות 49], mu lti-ניגודיות ספין מהדהדות עם 14 פעמים אקו לכמת את הזמנים הרפיה רוחבי. השתמש של שדה הראייה של 400 x 400 מ"מ ו מטריצה 384 x 384 כדי להשיג 1 מ מ בתוך המטוס רזולוציה ו 3 מ מ פרוסה עובי.
3. צייר באופן ידני אזורים מעניינים (ROI) על תמונות מר המכיל את האזור כולו שרירים של מכופפי מוטי ברזל, השריר adductors של כל רגל.
4. השתמש בשיטת דיקסון לשתי נקודות וליצור יחסי מפות תוכן שומן באמצעות pixelwise את השמן שבר, ניתנה f/ (f + w), איפה f = תמונות שמן, w = מים תמונות¹⁷.
5. לחשב את הזמן T2-הרפיה, מתכוון שבר שומן עבור כל קבוצת שרירים.

תוצאות

נותחו נתוני התוכנית הבסיסית של 47 אמבולטורי זכר חולים (בגיל 6.5 עד 10.8 שנים) עם DMD. כל המטופלים שהשתתפו בעבר במחקר "טיפול עם L-citrulline ומטפורמין דושן ניוון שרירים". חולים נרשמו בית החולים באזל של הילדים אוניברסיטת ומן הרישום החולה של שוויץ, גרמניה, אוסטריה. פרט אחד חולה, שסירבו לקח...

Discussion

כמה צעדים המבטיחים תוצאה שימשו בניסויים קליניים בחולים עם ניוון שרירים דושן (DMD). MFM הוא מבחן פונקציונלי מאומתים, לשחזור המערבת בדיקה מקיפה של פונקציות מוטוריות מכריע 32 שלבים⁴, ואילו 6MWT יכול לספק מידע שימושי על הסיבולת של המטופל.

כל הבדיקות מאומתים כעת יש מגבלות ?...

Materials

Name	Company	Catalog Number	Comments
Physiotherapy mat	-	-	should not be slippery; alternatively use a wide examination table
Cushions	-	-	-
Table	-	-	with adjustable height; it should allow the patient to rest forearms while seated and elbows flexed at 90°
Chair	-	-	with adjustable height if possible; it should allow the patient to touch the floor with the feet while seated with the hips and knees flexed at 90°
Stopwatch	-	-	-
CD or CD-ROM glued onto a piece of cardboard	-	-	-
10 coins	-	-	dimensions: 20 mm wide and 2 mm thick (10 euro cents or equivalent)
Lead pencil	-	-	-
Tennis ball	-	-	-
Sheets of A4 paper or equivalent	-	-	weight: 70-80g
Clipboard	-	-	-
Two small traffic cones	-	-	-
Tape	-	-	for marking arrows and stop
Line traced on the floor	-	-	2 centimeters wide and 6 meters long
Corridor	-	-	indoor, straight, up to 30 meters long