Medições da função motora e outros parâmetros de resultados clínicos em Ambulant crianças com Distrofia Muscular de Duchenne

Resumo

O objetivo deste estudo é apresentar as medidas de resultados clínicos mais confiáveis e suas correlações com músculo quantitativa MRI em pacientes ambulantes com distrofia muscular de Duchenne.

Resumo

Enquanto o número de novas opções de tratamento testado em pacientes com distrofia muscular de Duchenne (DMD) está aumentando, não há ainda nenhuma definição das avaliações mais confiáveis em matéria de eficácia terapêutica. Apresentamos as medidas de resultado clínico e radiológico usadas em pacientes ambulatoriais, participando de nosso julgamento "tratamento com L-citrulina e metformina em distrofia muscular de Duchenne". A medida da função motora é um teste validado em pacientes com distúrbios neuromusculares que consiste de 32 itens e avalia todas as três dimensões de desempenho motor, incluindo o pé e transferência (D1 subscrever), função motora proximal e axial (D2 subscrever) e a função motora distal (D3 subscrever). O teste mostra alta intra e inter rater variabilidade mas só quando estritamente seguindo orientações dos materiais, as etapas do exame e cálculo dos escores. O teste de caminhada de 6 minutos, teste cronometrado 10 metros caminhada/corrida e tempo de supino são comumente usados cronometrados testes funcionais que também suficientemente monitorar alterações na função muscular; no entanto, dependem fortemente colaboração do paciente. MRI quantitativa é um objectivo e um biomarcador sensível para detectar alterações subclínicos, embora os custos de exame podem ser uma razão para seu uso limitado. Neste estudo, verificou-se uma alta correlação entre a avaliação clínica tudo e ressonâncias quantitativas. A utilização destes métodos combinatórios fornece um melhor entendimento sobre a progressão da doença; no entanto, estudos longitudinais são necessários para validar sua confiabilidade.

Introdução

Desfechos que reflectem fielmente a resposta de tratamento são um requisito essencial dos ensaios clínicos bem sucedidos. Devido ao rápido desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas, fez mais forte esforço para definir métodos reprodutíveis, bem como sensíveis que monitoram os resultados clínicos.

Distrofia muscular de Duchenne (DMD) é uma desordem recessiva ligada ao X e o tipo mais comum de distrofia muscular em crianças. É caracterizada por grave envolvimento de predominantemente o esqueleto e músculos do coração e um curso de doença progressiva, com perda da deambulação em torno de 8 a 12 anos de idade e morte prematura, principalmente antes de 30 anos de idade¹. Testes validados como função motora medem e testes de função temporizada são amplamente aceitos como ferramentas clínicas para monitorar a progressão da doença, como avaliar muitos aspectos das funções de vida diária. Além disso, em casos ambulatoriais, eles parecem ser mais sensíveis que as medidas de força muscular quantitativa, que não podem ser adequadamente realizadas em pacientes fraco e não-cooperativos,^2,3.

A medida da função motora (MFM) avalia as funções do pescoço, tronco, braço e os músculos da perna e habilidades como permanente, transferir e andar. Ele nem pode ser realizado em pacientes que tenham perdido a deambulação, como reflete três dimensões de desempenho motor⁴. O MFM (validado para pacientes com idades entre 6 a 60 anos com DMD) foi avaliado com base no Manual do usuário MFM⁵. Inclui 32 itens e é dividido em três subdomínios: D1 (avaliação de competência e transferência), D2 (avaliação da função motora proximal e axial) e D3 (avaliação da função motora distal). Todos os itens são marcados em uma escala de 4 pontos (0-3). O teste é validado em desordens neuromusculares e pode suficientemente monitorar alterações na função muscular e prever a perda da deambulação. Além disso, ele concorda com alterações clínicas, percebidas pelo tratamento médicos e pacientes com DMD^6,7. Cronometrado função testes também são comumente usados como medidas de resultado, embora eles são realizados principalmente em pacientes ambulatoriais. Entre estes, o teste de caminhada de 6 minutos (TC6) tem recebido atenção especial uma vez que mostra a mais alta confiabilidade teste-reteste, prevê declínio clínico e perda da deambulação e correlaciona-se com mais precisão com medidas de função muscular em comparação com força muscular quantitativa mede^8,9. O teste mede o máximo, uma curta distância de um paciente em 6 minutos¹⁰. Pauta-se por dois profissionais treinados, um "seguidor" que caminha 1-2 metros atrás do paciente e um "avaliador", que registra o tempo. Outros testes de função cronometrado têm baixa confiabilidade teste-reteste e não refletem a resistência, um importante marcador de função ambulatorial^8,9,10,11. Estes testes incluem o teste cronometrado corrida/caminhada de 10 metros (10MWT), que mede o desempenho melhor de andar/correr para uma distância de 10 metros, e o tempo de supino, que mede a capacidade de levantar-se da posição supina². Justifica-se a utilização da medida da função motora e testes de função cronometrado como pontos de extremidade primários e secundários em ensaios clínicos; no entanto, uma limitação importante é que nenhum é independente da colaboração do paciente e as habilidades do avaliador.

MRI quantitativa (QMRI) é um método objetivo para visualizar bem-descrito anormalidades morfológicas da musculatura incluindo edema, degeneração muscular e aumento de conteúdo adiposo e tecido conjuntivo¹². O uso da RM como uma ferramenta de diagnóstico em doenças neuromusculares já foi estabelecido, mas seu papel na progressão da doença monitoramento e resposta do tratamento é ainda limitada a ensaios clínicos. Tempo de relaxamento T2 é conhecido para ser aumentada em distrofias musculares devido a lesão muscular, edema, inflamação e substituição gordurosa, e mais informações sobre o teor de gordura do músculo podem ser extraídas através do cálculo da fração de gordura média (FF). QMRI tem demonstrado ser um biomarcador promissor, como medições têm correlacionado com progressão clínica do resultado e doença, enquanto uma fração de gordura média de 50% previsto perda da deambulação^13,14. Além disso, QMRI tem sido capaz de detectar alterações subclínicos em pacientes estáveis ou mesmo melhor resultado mede^15,16. Dados QMRI dos músculos extensores também tem mostrado para ser significativo em relação a sua correlação com os resultados clínicos,¹⁷. QMRI é um método não-invasivo e sensível; no entanto, seu custo e a possibilidade de cumprimento reduzida em crianças mais jovens podem limitar seu uso.

A confiabilidade dos testes funcionais e QMRI tem sido demonstrada anteriormente em distrofia muscular de Becker¹⁸. O objetivo deste estudo transversal foi destacar medidas sensíveis resultados clínicos e radiológicos em ambulantes crianças com DMD, como a necessidade de avaliações padronizadas e específica da doença está aumentando na época dos ensaios clínicos em neuromuscular transtornos.

Protocolo

Antes de recrutamento, o estudo foi aprovado pelo Comitê de ética local [Comitê de ética dos dois cantões de Basileia (EKBB 63/13)] e a Swiss Drug Agency (Swissmedic 2013 DR 3151) e registrado sob ClinicalTrials.gov (NCT01995032).

1. clínica avaliação da função muscular

1. Medida da função motora (MFM)
   1. Ter o paciente realizar cada uma das seguintes tarefas e pontuação deles, conforme mostrado na tabela 1.
      Nota: O MFM contém 32 itens independentes que devem ser executadas na ordem determinada para evitar desnecessariamente reposicionamento e exaustão do paciente⁵. Consulte a tabela 1 para obter uma descrição detalhada de cada tarefa e marcando.
      1. Pedir ao paciente para deitar de costas. Pedir-lhe para segurar a cabeça na linha média posição e transformá-lo de um lado para o outro. Nesta e em todas as etapas subsequentes, marca o paciente em uma escala de 0 a 3 (ver tabela 1) com base no desempenho da tarefa.
      2. Pedir ao paciente para deitar de costas com a cabeça em posição mediana. Pedir-lhe para levantar a cabeça e manter a posição.
      3. Pedir ao paciente para deitar de costas. Pedir-lhe para trazer um joelho no peito.
      4. Pedir ao paciente para deitar de costas com uma perna flexionada tanto no quadril e joelho em aproximadamente 90°. Pedir-lhe para colocar a perna paralela para o tapete com o pé em flexão plantar. Pedir-lhe para executar uma máxima dorsiflexão do pé.
      5. Pedir ao paciente para deitar de costas. Pergunte a ele para colocar um membro superior ao lado do seu corpo e para trazer a mão no ombro oposto.
      6. Pedir ao paciente para deitar-se nas costas com meia-flectido dos membros inferiores e pés repousando sobre a esteira ligeiramente afastada. Pedir-lhe para manter esta posição e elevar a pelve.
      7. Pedir ao paciente para deitar de costas. Pedir-lhe para entregar sobre o estômago e livre de ambos os membros superiores.
      8. Pedir ao paciente para deitar de costas. Pedir-lhe para se sentar.
      9. Pedir ao paciente para sentar-se no tapete. Pedir-lhe para manter a posição sentada e manter as mãos em contato na frente do tronco.
      10. Pedir ao paciente para sentar-se no tapete e coloque uma bola de tênis na frente dele. Pedir-lhe para tocar a bola e sentar novamente.
          Nota: A bola de tênis deve estar a uma distância para que o paciente deve inclinar seu tronco para frente cerca de 30° longe da posição inicial para tocá-lo.
      11. Pedir ao paciente para sentar-se sobre o tapete com os membros inferiores na frente dele. Pergunte a ele se levantar.
      12. Pedir ao paciente para ficar na frente da cadeira. Pergunta-lhe para se sentar na cadeira.
      13. Pedir ao paciente para sentar na cadeira. Pedir-lhe para manter a posição sentada mais direito possível.
      14. Pedir ao paciente para sentar na cadeira com a cabeça em flexão completa. Pedir-lhe para levantar a cabeça e manter esta posição.
      15. Pedir ao paciente para sentar na cadeira em frente a uma mesa com os antebraços (exceto os cotovelos) na mesa. Pedir-lhe para colocar as duas mãos em cima da cabeça.
      16. Pedir ao paciente para sentar na cadeira em frente a uma mesa com os antebraços em cima da mesa. Coloque um lápis na mesa e pedir-lhe para tocar o lápis.
          Nota: O lápis deve ser colocado a uma distância igual ao comprimento do membro superior do paciente.
      17. Pedir ao paciente para sentar na cadeira em frente a uma mesa com os antebraços em cima da mesa. Peça-lhe para pegar as moedas ao lado de sua mão e para mantê-los na mão mesma.
          Nota: Todas as moedas devem ser colocadas ao lado da mão do paciente e pegou sucessivamente com uma mão.
      18. Pedir ao paciente para sentar na cadeira em frente a uma mesa com os antebraços em cima da mesa. Coloque um CD colado um pedaço de papelão em cima da mesa. Pedir-lhe para colocar um dedo no centro do CD e de rastreamento em torno da borda do disco com o dedo.
      19. Pedir ao paciente para sentar na cadeira em frente a uma mesa com os antebraços em cima da mesa. Segure um lápis e um papel em cima da mesa. Pedir-lhe para pegar o lápis e desenhar dentro do quadro.
      20. Pedir ao paciente para sentar na cadeira em frente a uma mesa com os antebraços em cima da mesa. Colocar uma folha de papel em suas mãos e pedir-lhe para rasgar o papel pelo menos 4 cm.
      21. Pedir ao paciente para sentar na cadeira em frente a uma mesa com os antebraços em cima da mesa. Coloque uma bola de tênis ao lado de sua mão. Pedir-lhe para pegar a bola, criá-lo e transformar a mão.
      22. Pedir ao paciente para sentar na cadeira em frente a uma mesa com os antebraços em cima da mesa. Coloque um diagrama com fotos sobre a mesa. Pergunte a ele para colocar o dedo no centro do diagrama sobre a palavra "Iniciar" e, em seguida, coloque o dedo sobre os desenhos.
      23. Pedir ao paciente para sentar na cadeira com os braços ao lado do seu corpo e a mesa, a uma distância equivalente ao comprimento do antebraço. Pedir-lhe para colocar as duas mãos na mesa.
      24. Pedir ao paciente para sentar na cadeira, com os dois pés no chão. Pergunte a ele se levantar.
      25. Pedir ao paciente para ficar com os membros superiores, repousando sobre um pedaço de equipamento de apoio. Peça-lhe para libertar o suporte fique ereto.
      26. Pedir ao paciente para ficar com os membros superiores, repousando sobre um pedaço de equipamento de apoio. Pedir-lhe para libertar o suporte e levantar um pé.
      27. Pedir ao paciente para ficar sem apoio. Pedir-lhe para tocar o chão com uma mão e levante-se novamente.
      28. Pedir ao paciente para levantar e andar 10 passos atrás dele.
      29. Pedir ao paciente para ficar sem apoio. Desenhar uma linha reta (cerca de 6 m de comprimento e 2 cm de largura) no chão e pedir-lhe para andar na linha.
      30. Pedir ao paciente para ficar sem apoio. Pedir-lhe para executar.
      31. Pedir ao paciente para ficar em pé sem apoio com o outro pé do chão. Pedir-lhe para saltar no lugar.
      32. Pedir ao paciente para ficar sem apoio. Pedir-lhe para agachar e ficar de pé novamente.
   2. Calcule as pontuações.
      1. Adicionar os resultados de todos os 32 itens, divida a soma por 96 e multiplicá-lo por 100, para calcular a pontuação final.
      2. Para calcular a Pontuação dos subdomínios, adicionar a pontuação de todos os itens nesse domínio e dividi-lo pela pontuação máxima para o domínio e, em seguida, multiplique-o por 100.
         Nota: Todas as pontuações devem ser calculadas como porcentagens.
2. teste de caminhada de 6 minutos (TC6)
   1. Desempenho da tarefa
      1. Deixe o paciente descansar por 10 min antes do teste. Demonstre o processo de ambulante.
      2. Pedir ao paciente para ficar à linha de partida no lado direito do cone 0. Dar as instruções, "Ready, set, go".
      3. Ao dizer "ir", deixe o paciente começar a andar à volta dos cones sem cruzar no meio e, se possível, sem abrandar ou parar.
      4. A 6 min, parar o cronômetro e deixar o paciente parar de andar. Contamos os segundos finais do teste e marcar o ponto em que o paciente parou.
   2. Cálculo dos escores
      1. Grave cada commit no qual o paciente passa um cone.
      2. Calcule a distância total adicionando um e b, onde um é definido como a distância da última volta (entre o último cone arredondado até o ponto Terminando em 6 min), e b é definido como a distância em metros antes do último (cone distância ao tempo do último cone arredondado).
3. Teste cronometrado caminhada/corrida de 10 metros (10MWT)
   1. Desempenho da tarefa
      1. Pedir ao paciente para ficar à linha de partida. Ficar na marca de 12 metros e dá as instruções, "Ready, set, go".
      2. Ao dizer "ir", deixe o paciente iniciar caminhada/corrida.
      3. Medir o tempo e observar a qualidade da caminhada/corrida. Pare o cronômetro quando o segundo pé do paciente passa a linha de chegada a 10 m.
      4. Repita o teste três vezes e usar o desempenho mais rápido para calcular a pontuação.
   2. Cálculo dos escores
      1. Marca o paciente em uma escala de 6 pontos (1-6) baseado na qualidade da caminhada/corrida durante o julgamento mais rápido. Escore 1 se ele não é capaz de caminhar por si mesmo e marcar 2 se ele não for capaz de andar sozinho, mas é capaz de andar quando apoiada por uma ortótese de joelho-tornozelo-pé ou outra pessoa.
      2. Se ele não é capaz de aumentar a velocidade de caminhada e sua marcha permanece altamente adaptado e lordótica, pontuação 3. Marcar 4 se ele é capaz de aumentar a velocidade de caminhada, mas não é capaz de executar enquanto a marcha permanece moderadamente adaptada.
      3. Pontuação 5 se ele é quase correndo, mas não pode levantar os pés do chão. Gol 6 se ele é capaz de correr e levantar os pés do chão.
4. Tempo de supino
   1. Desempenho da tarefa
      1. Pedir ao paciente para deitar-se sobre a mesa de exame em posição supina.
         Nota: No caso onde uma esteira é necessária, tenha certeza de que é fixo e não escorregadia.
      2. Dar as instruções, "Ready, set, go". Quando dizendo "vá", deixar o paciente começar a impor mais rápido puder.
      3. Medir o tempo e observar a qualidade da tarefa. Pare o cronômetro quando o paciente assume uma posição ereta com os braços ao seu lado. Fornece uma cadeira, depois que o paciente tentou ficar do chão por 30 segundos.
      4. Repita o teste três vezes e usar o desempenho mais rápido para calcular a pontuação.
   2. Cálculo dos escores
      1. Marca o paciente em uma escala de 6 pontos (1-6). Se ele não é capaz de levantar-se da posição supina, escore 1. Pontuação 2 se ele é capaz de levantar-se da posição supina quando usando um mobiliário de apoio.
      2. Pontuação 3 se ele vira-se em posição supina e precisa de ambas as mãos "subir" sobre as pernas para alcançar a posição de pé. Marcar 4 se ele vira-se em posição supina e precisa de uma mão na perna para alcançar a posição de pé.
      3. Pontuação 5 se ele vira para o lado e usa uma ou ambas as mãos no chão, mas não na perna para alcançar a posição de pé. Gol 6 se ele é capaz de levantar-se sem entregar ou usando as mãos nas pernas.

2. quantitativo músculo MRI

1. Realize MRI axial das coxas incluindo todos os músculos (flexores, extensores e adutores) em um scanner de 3 Tesla usando um 36 canais periféricos angio e espinha da bobina. Execute os localizadores e fatia, posicionando-se como anteriormente descrito^11,17.
2. Usar uma sequência de tridimensional (3D) gradiente eco com dois tempos de eco diferentes para a imagem latente em fase e fase de oposição [30 fatias, repetição tempo (TR) = 20 ms, eco tempo 1 (TE1) = 2,45 ms, eco tempo (TE2) = 3,68 ms, ângulo aleta = 15, tempo de aquisição = 2min 49 s] e um mu eco da rotação LTI-contraste com 14 vezes eco para quantificar os tempos de relaxamento transversais. Use um campo de visão de 400 x 400 mm e matriz de 384 x 384 para atingir a espessura da fatia 1 mm no plano resolução e 3 mm.
3. Desenhe manualmente as regiões de interesse (ROI) sobre as imagens do senhor que contém a área de músculo inteiro dos flexores, extensores e adutores de cada perna.
4. Use o método de Dixon do dois-ponto e gerar mapas de conteúdo gordos relativos usando os pixels fração de gordura, dada f (f + w), onde f = imagens gordas, w = água imagens¹⁷.
5. Calcular o tempo de relaxamento T2 e significa a fração de gordura para cada grupo muscular.

Resultados

Foram analisados dados de base de 47 ambulatórios pacientes do sexo masculino (idade entre 6.5 a 10,8 anos) com DMD. Todos os pacientes participaram do estudo de "Tratamento com L-citrulina e metformina em distrofia muscular de Duchenne" anteriormente. Os pacientes foram matriculados de Basileia do Hospital infantil da Universidade e de secretarias pacientes do Suíça, Alemanha e Áustria. Com exceção de um paciente, que se recusou a participar da digitalização, MRI de todos os mús...

Discussão

Várias medidas de resultados promissores têm sido utilizadas em ensaios clínicos em pacientes com distrofia muscular de Duchenne (DMD). O MFM é um teste funcional reprodutível e validado que envolve um exame detalhado das funções motoras cruciais em 32 passos⁴, enquanto o TC6 pode fornecer informações úteis sobre a resistência do paciente.

Todos os testes validados atualmente têm limitações devido variabilities intere intra-avaliador e todos exigem coopera...

Materiais

Name	Company	Catalog Number	Comments
Physiotherapy mat	-	-	should not be slippery; alternatively use a wide examination table
Cushions	-	-	-
Table	-	-	with adjustable height; it should allow the patient to rest forearms while seated and elbows flexed at 90°
Chair	-	-	with adjustable height if possible; it should allow the patient to touch the floor with the feet while seated with the hips and knees flexed at 90°
Stopwatch	-	-	-
CD or CD-ROM glued onto a piece of cardboard	-	-	-
10 coins	-	-	dimensions: 20 mm wide and 2 mm thick (10 euro cents or equivalent)
Lead pencil	-	-	-
Tennis ball	-	-	-
Sheets of A4 paper or equivalent	-	-	weight: 70-80g
Clipboard	-	-	-
Two small traffic cones	-	-	-
Tape	-	-	for marking arrows and stop
Line traced on the floor	-	-	2 centimeters wide and 6 meters long
Corridor	-	-	indoor, straight, up to 30 meters long