運動機能、デュシェンヌ型筋ジストロフィー児の外来の他の臨床パラメーターの測定

要約

本研究の目的は、デュシェンヌ型筋ジストロフィーと最も信頼性の高い臨床結果の措置と外来患者における定量的筋 MRI の相関を提示することです。

要約

デュシェンヌ型筋ジストロフィー (DMD) 患者でテストした新しい治療法の選択肢が増えて、まだないの治療効果についての最も信頼性の高い評価の定義があります。私たちトライアル「L-シトルリンとメトホルミン デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療」に参加している外来の患者で使用される臨床および放射能のアウトカム指標を提案します。運動機能測定は 32 項目から成り、立ってや転送を含む運動のパフォーマンスのすべての 3 つの次元を評価、神経筋疾患患者における検証テスト (D1 subscore)、軸方向と近位部の運動機能 (D2 subscore)、と遠位部の運動機能 (D3 subscore)。テストは、高いイントラ間 rater 変動のみとき厳密に次の材料、試験手順、およびスコアの計算指針を示しています。6 分間歩行試験、計時 10 メートル歩行/走行テスト、および仰臥位の時間は、一般的に使用されるタイミング機能のテストも十分に筋機能の変更を監視します。しかし、彼らは強く患者コラボレーションに依存します。定量的な MRI は客観的かつ潜在性の変更を検出する高感度バイオ マーカー検査コストの限られた使用の理由であるかもしれないけれども。本研究ではすべて臨床評価と定量的 MRI スキャンの間の高い相関が見つかりました。これらの方法の組合せの使用が病気の進行についてのより良い理解を提供しますしかし、その信頼性を検証する縦方向の研究が必要です。

概要

治療に対する反応を確実に反映した結果の措置は、成功した臨床試験の必須要件です。新しい治療戦略の急速な発展、臨床成果を監視再現性と機密性の高いメソッドを定義する強い努力をしました。

デュシェンヌ型筋ジストロフィー (DMD) は、X 連鎖劣性疾患および筋ジストロフィー児の最も一般的なタイプです。それは損失の 8-12 歳と 30 歳¹の前に主に時期尚早の死のまわりの歩行の主に骨格と心臓の筋肉と進歩的な病気のコースの重大な関与が特徴です。運動機能などの検証テストは、測定し、タイムアウト機能検査はの日常生活の機能の多くの側面を評価する際に、病気の進行を監視するため臨床ツールとして広く受け入れられます。さらに、外来の場合、彼らは弱いと非協力的患者^2,3では適切に実行できません定量的筋肉強度対策よりも敏感であるようです。

運動機能測定 (MFM) 首、トランク、腕、足の筋肉と立っている、転送、歩行などの能力の機能を評価します。モーターの性能⁴の 3 つのディメンションが反映されて、歩行を失っている患者では実行もできます。(DMD と 6-60 歳以上の患者のため検証) MFM は、MFM ユーザーズ マニュアル⁵に基づいて評価しました。それは 32 項目が含まれています、3 つのサブドメインに分かれています: D1 (立っていると転送の評価)、D2 (軸方向と近位部の運動機能の評価) と D3 (遠位の運動機能の評価)。すべてのアイテムは、4 点満点 (0-3) に獲得しています。テストが十分に筋機能の変化を監視できるし、歩行の損失を予測する神経筋疾患で検証します。さらに、それは治療の医師と DMD^6,7患者によって知覚される臨床症状の変化と一致します。彼らは、主に外来患者に実行テストは、結果の措置としても使われている関数をタイムアウトしました。臨床の低下と歩行の損失を予測すると比較して筋機能対策をより正確に相関再テスト信頼性の高いを示しますので、これらの中で 6 分間歩行試験 (6MWT) が特別な注意を受けています。定量的筋力測定^8,9。テストは、最大 6 分¹⁰で患者の距離を歩行を測定します。それは、時間を記録した「エバリュエーター」、「信者」を患者の背後にある 1-2 メートルを歩く 2 つの訓練を受けた専門家によって導かれます。他の時間関数のテストは再テスト信頼性の低いと耐久性、歩行機能^8,9,10,11の重要なマーカーが反映していません。これらのテストは、10 メートルの距離のウォーキング/ランニングの最高のパフォーマンスを測定するには、定刻の 10 メートル ラン/ウォーク テスト (10MWT) と仰臥位アップ時間仰臥位²から立ち上がるために能力を測定します。運動機能測定および臨床試験でプライマリとセカンダリのエンドポイントとして時限機能検査の使用は正当化される;しかし、主要な制限は患者のコラボレーションおよびエバリュエーターのスキルに依存しないいます。

定量的 MRI (QMRI) は、視覚化浮腫、筋変性脂肪と結合組織の¹²の増加のコンテンツなどの筋肉の形態学的異常を適切に説明する客観的方法です。神経筋疾患の診断ツールとして MRI の使用は既に確立されている、しかし、監視の病気の進行と治療反応におけるその役割はまだ臨床試験に限られる。筋ジストロフィー筋損傷、浮腫、脂肪置換と炎症で増加する T2 緩和時間と平均脂肪率 (FF) の計算により筋脂肪に関する情報を抽出できますさらに。QMRI は、50% の平均脂肪割合が歩行^13,14の損失を予測しながら臨床結果と疾患の進行と測定値の相関として有望なバイオ マーカーに示されています。さらに、QMRI は、安定した患者の潜在性の変更を検出することができるされているまたは転帰も改善措置^15,16。伸筋の QMRI データは¹⁷臨床転帰との相関関係について意味のあることも示しています。QMRI は非侵襲的な方法;それにもかかわらず、そのコストと低コンプライアンス年少の子供たちの可能性は、その使用に制限があります。

機能テストと QMRI の信頼性は以前ベッカーの筋ジストロフィー¹⁸で示されています。この横断的研究の目的だった、DMD 児の外来の敏感な臨床および放射能アウトカム指標を強調する神経筋における臨床試験の時代で標準化され、特定の疾患の評価の必要性が増えています。障害。

プロトコル

募集、する前に研究は倫理委員会「2 つバーゼルのカントン (EKBB 63/13) 倫理委員会」とスイス医薬品庁 (Swissmedic 2013 DR 3151) によって承認され、ClinicalTrials.gov (NCT01995032) の下で登録されています。

1. 筋機能の検討

1. 運動機能測定 (MFM)
   1. 各次のタスクの実行し、表 1に示すように、スコアの患者があります。
      注: MFM には患者⁵の枯渇、不必要に再配置を避けるために、一定の順序で実行する必要があります 32 の独立した項目が含まれています。各タスクの詳細については、表 1を参照してくださいし、得点します。
      1. 彼の背中に横に患者をお願いします。正中線で彼の頭の位置し、他に 1 つの側面からそれを回すを保持するために彼に尋ねます。これとこれ以降の手順は、患者を 0 ~ 3 (表 1参照) タスクのパフォーマンスに基づくスケールのスコアします。
      2. 正中線の位置で頭と背中に横になる患者を求めます。頭を上げるし、位置を維持するよう依頼します。
      3. 彼の背中に横に患者をお願いします。1 つの膝を胸に持って彼を求めます。
      4. 両方で股関節と膝関節を約 90 ° 屈曲片足を彼の背中に横たわる患者を求めます。足関節底屈に下肢を足でマットに平行配置に彼を求めます。足の最大背屈を実行するよう依頼します。
      5. 彼の背中に横に患者をお願いします。彼の体の横にある 1 つの上肢を配置して反対の肩に手を持って彼に尋ねます。
      6. 下肢半屈曲と背中と少し離れてマットで休んで足横に患者をお願い。この位置を維持し、骨盤を上げる彼に尋ねます。
      7. 彼の背中に横に患者をお願いします。胃の上に裏返しにして、両上肢を自由に彼に尋ねます。
      8. 彼の背中に横に患者をお願いします。座っている頼みます。
      9. 座ってマットの上に患者をお願い。座った状態を維持し、トランクの前に接触して手を保つ彼を求めます。
      10. マットの上に座る彼の前にテニスボールを配置し患者を求めます。ボールに触れるし、再び座ってするよう依頼します。
          注: テニス ボールの距離にある必要があります患者は彼のトランクを傾く必要がありますので、それに触れるために開始位置から約 30 ° を転送します。
      11. 彼の前に下肢をマットの上に座る患者を求めます。スタンド アップ頼みます。
      12. 椅子の前に立って患者をお願いします。椅子に座って頼みます。
      13. 椅子に座って患者を求めます。可能な限り直線で座っている位置を維持するために彼に尋ねます。
      14. 完全な屈曲で頭を椅子に座って患者を求めます。頭を上げるし、この位置を維持するよう依頼します。
      15. テーブルの上 (肘) を除く前腕をテーブルの前で椅子に座って患者を求めます。頭の上に両手を置き、彼に尋ねます。
      16. テーブルの上の腕をテーブルの前で椅子に座って患者を求めます。テーブルの上に鉛筆を置いて、鉛筆をタッチする彼に尋ねます。
          注: 鉛筆は患者の上肢の長さに等しい距離に配置する必要があります。
      17. テーブルの上の腕をテーブルの前で椅子に座って患者を求めます。彼の手の横にコインを拾うと同じ手でそれらを保持するために彼に尋ねます。
          注: すべてのコイン必要があります患者さんの手の横に配置、片手で連続してピックアップします。
      18. テーブルの上の腕をテーブルの前で椅子に座って患者を求めます。テーブルの上の段ボールの作品に釘付けに CD を配置します。CD のと指でディスクのエッジの周囲をトレース センターに 1 本の指を配置する彼を求めます。
      19. テーブルの上の腕をテーブルの前で椅子に座って患者を求めます。鉛筆と紙をテーブルの上に保持します。鉛筆をピックアップし、フレーム内に描画するよう依頼します。
      20. テーブルの上の腕をテーブルの前で椅子に座って患者を求めます。彼の手に紙のシートを入れて、紙少なくとも 4 cm を引き裂く彼に尋ねます。
      21. テーブルの上の腕をテーブルの前で椅子に座って患者を求めます。彼の手の横にあるテニス ボールを配置します。ボールを拾うし、それを高める手を回す彼に尋ねます。
      22. テーブルの上の腕をテーブルの前で椅子に座って患者を求めます。テーブルの上には、写真と図を配置します。「スタート」単語を図の中央に指を配置するように頼んで、図面に指を置きます。
      23. 彼の腕の長さに相当する距離で両手を彼の体とテーブルの横にある椅子に座って患者を求めます。テーブルの上の両方の手の配置に彼を求めます。
      24. 地面に両方のフィートと椅子に座って患者を求めます。スタンド アップ頼みます。
      25. 上肢支援機器の一部に立つ患者を求めます。サポートを解放し、まっすぐ立って彼に尋ねます。
      26. 上肢支援機器の一部に立つ患者を求めます。サポートを解放し、1 つの足を上げる彼に尋ねます。
      27. 支えなしで立つ患者を求めます。片方の手で床に触れるし、再び立ち上がるに彼に尋ねます。
      28. 立って、彼のかかとの上の 10 のステップを歩く患者を求めます。
      29. 支えなしで立つ患者を求めます。床に直線 (長さ約 6 m、幅 2 cm) を描画し、線の上を歩く彼に尋ねます。
      30. 支えなしで立つ患者を求めます。実行するよう依頼します。
      31. サポートなし、地面を離れて他の足での片足の上に立つ患者を求めます。ホップの場所で頼みます。
      32. 支えなしで立つ患者を求めます。スクワットし、再び立ち上がるに彼に尋ねます。
   2. スコアを計算します。
      1. すべての 32 項目のスコアを加えて合計を除算 96、最終的なスコアの計算に 100 を掛けます。
      2. サブドメインのスコアを計算するためそのドメイン内のすべての項目のスコアを追加し、ドメインの最大のスコアを除算、100 で乗算します。
         注: すべてのスコアは、パーセンテージとして計算する必要があります。
2. 6 分間歩行試験 (6MWT)
   1. タスク パフォーマンス
      1. 試験前に 10 分間患者を聞かせてください。歩行のプロセスを示してください。
      2. 0 のコーンの右側にあるスタート ラインに立つ患者を求めます。指示を与える"準備ができて、セット、go"。
      3. 「行く」といったら、コーンを歩いて中央を横断することがなく、可能であれば、減速または停止することがなく患者の開始ができます。
      4. 6 分でタイマーを停止し、停止の患者の歩行をできます。テストの最終秒のカウント ダウンし患者が停止したポイントをマークします。
   2. スコアの計算
      1. 患者が円錐を渡します各 timepoint を記録します。
      2. Aとb、場所は (の間に 6 分で終点まで丸め、最後コーン)、最終ラップまでの距離として定義され、 bは最後のコーン (前にメーターの距離として定義されているを追加することによって総距離を計算します。最後のコーンの時に距離が丸められます)。
3. 計時 10 メートル歩行/走行テスト (10MWT)
   1. タスク パフォーマンス
      1. スタート ラインに立つ患者を求めます。12 m マークに立つし、指示を与える"準備ができて、セット、go"。
      2. 「行く」と言ったら、患者スタート ウォーキング/ランニングをしましょう。
      3. 時間を測定し、ウォーク/ランの品質を確認します。患者の第 2 足は 10 メートルでフィニッシュ ラインを通過するときは、タイマーを停止します。
      4. 3 回テストを繰り返し、最速のパフォーマンスを使用してスコアを計算します。
   2. スコアの計算
      1. 最速の試用期間中にウォーク/ランの品質に基づいて 6 点満点 (1-6) の患者を獲得します。彼は自分で歩くし、彼は自分で歩くことができない場合 2 を獲得することができるではないが膝装具や他の人によってサポートされている場合を歩くことができる場合は、1 をスコアします。
      2. 彼が歩行の速度を増やすことができると彼の歩行のまま適応性の高くスコアは 3。彼は歩行速度を速くことができるが、歩行に適度に適応したまま実行することができない場合は、4 を獲得します。
      3. 彼はほぼ実行しているですが、地面から足を上げることができない場合は、5 を獲得します。彼は実行し、地面から両足を上げることができる場合は、6 を獲得します。
4. 仰臥位の時間
   1. タスク パフォーマンス
      1. 仰臥位で診察台に横たわる患者を求めます。
         注: マットが必要な場合は、ありますが修正されたことを確認して、滑り易くないです。
      2. 指示を与える"準備ができて、セット、go"。「行く」と言って聞かせて患者彼ができる限り早く立ってを開始します。
      3. 時間を測定し、作業の品質を確認します。患者は、彼の側で腕で縦位置を想定して、タイマーを停止します。患者が 30 秒間床からスタンドに試行後は、椅子を提供します。
      4. 3 回テストを繰り返し、最速のパフォーマンスを使用してスコアを計算します。
   2. スコアの計算
      1. 6 点満点 (1-6) の患者を獲得します。彼は仰臥位から立ち上がることができない場合は、1 をスコアします。彼はサポートのための家具を使用するとき、仰臥位から立ち上がることができる場合は、2 を獲得します。
      2. 彼は仰臥位で引っくり返る、立っている位置に到達する足の「登山」両手を必要がある場合は、3 を獲得します。彼は仰臥位で引っくり返る、立っている位置に到達する脚に 1 つの手を必要がある場合は、4 を獲得します。
      3. 彼は横になり脚ではなく地面に立っている位置に到達する 1 つまたは両方の手を使用する場合は、5 を獲得します。スコア 6 彼がひっくり返るか、足に手を使用せず立ち上がることができる場合。

2. 量的筋 MRI

1. 太もも 36 ch 末梢血管、脊椎コイルを用いた 3 テスラのスキャナーのすべての筋肉 (屈筋、伸筋、及び貝柱) を含む軸 MRI を実行します。ローカライザーとスライス説明^11,17以前として位置決めを実行します。
2. 相と反対位相イメージングのための 2 つの異なるエコー回で三次元 (3 D) グラデーション エコー シーケンスを使用 [30 スライス、繰り返し時間 (TR) = 20 ミリ秒、エコー時間 1 (TE1) = 2.45 ms エコー時間 (TE2) 3.68 ms、フリップ角を = = 15、集録時間 = 2 分 49 秒] と mu横緩和時間を定量化する 14 のエコー時間の lti コントラスト スピンエコー法。1 mm 面の解像度と 3 mm スライス厚を達成するために 400 × 400 mm と 384 × 384 行列のビューのフィールドを使用します。
3. 手動で各脚の内転、伸展、屈曲部全体の筋を含む MR 画像における領域 (ROI) を描画します。
4. 2 点ディクソン メソッドを使用し、画素を使用して相対的な脂肪コンテンツ マップを生成する脂肪率, f/(f + w) を与えられた f = 脂肪画像、w = 水画像¹⁷。
5. T2 緩和時間を計算して各筋肉グループの脂肪割合を意味します。

結果

DMD で 47 外来男性患者 (6.5 〜 10.8 歳) のベースライン データ分析されました。すべての患者は以前「L-シトルリンとメトホルミン デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療」に関する研究に参加しました。大学子供病院バーゼル、スイス連邦共和国、ドイツおよびオーストリアの患者登録から患者が登録されました。スキャンの一部を取ることを拒否、1 つの患者を除い...

ディスカッション

いくつかの有望な結果の措置は、デュシェンヌ型筋ジストロフィー (DMD) 患者での臨床試験で使用されています。MFM は患者の持久力に関する有用な情報を提供できますが、6MWT 32 手順⁴で重要な運動機能の詳細な検討を含む検証と再現可能な機能のテストです。

現在検証済みのすべてのテストがある間、内検の変動に起因する制限およびすべては患者の協...

資料

Name	Company	Catalog Number	Comments
Physiotherapy mat	-	-	should not be slippery; alternatively use a wide examination table
Cushions	-	-	-
Table	-	-	with adjustable height; it should allow the patient to rest forearms while seated and elbows flexed at 90°
Chair	-	-	with adjustable height if possible; it should allow the patient to touch the floor with the feet while seated with the hips and knees flexed at 90°
Stopwatch	-	-	-
CD or CD-ROM glued onto a piece of cardboard	-	-	-
10 coins	-	-	dimensions: 20 mm wide and 2 mm thick (10 euro cents or equivalent)
Lead pencil	-	-	-
Tennis ball	-	-	-
Sheets of A4 paper or equivalent	-	-	weight: 70-80g
Clipboard	-	-	-
Two small traffic cones	-	-	-
Tape	-	-	for marking arrows and stop
Line traced on the floor	-	-	2 centimeters wide and 6 meters long
Corridor	-	-	indoor, straight, up to 30 meters long