Измерения в моторной функции и другие параметры клинических исходов в амбулаторная детей с мышечной дистрофии Дюшенна

Резюме

Цель этого исследования заключается в настоящее время наиболее надежных клинических исходов и их корреляции с количественным мышцы МРТ в амбулаторная пациентов с мышечной дистрофии Дюшенна.

Аннотация

В то время как растет количество новых вариантов лечения, протестированы в больных с мышечной дистрофии Дюшенна (DMD), существует до сих пор нет определения самых надежных оценок относительно терапевтической эффективности. Мы представляем клинического и радиологического результатов мер, используемых в амбулаторных пациентов, участвующих в нашей судебной «лечение с L-цитруллин и метформин в мышечной дистрофии Дюшенна». Моторную функцию мерой является проверенных тест у больных с нервно-мышечные расстройства, который состоит из 32 пунктов и оценивает все три измерения мотор производительности, включая постоянный и передачу (подсчет) D1, осевые и проксимальной двигательной функции (D2 подсчет) и дистальной двигательной функции (D3 подсчет). Тест показывает высокий внутри и между rater изменчивость но только когда строго следуя руководящих материалов, изучения шагов и расчет баллов. Тест 6-ти минутах ходьбы, приурочен 10 метров ходьбы/запустить тест и Супин время являются часто используемым приурочен функциональные тесты, которые также достаточно контролировать изменения в функции мышц; Однако они сильно зависят от пациента сотрудничества. Количественные МРТ является объективным и чувствительных биомаркер для обнаружения субклиническую форму изменения, хотя обследование расходов может быть причиной для его ограниченного использования. В этом исследовании был найден высокую корреляцию между всех клинической оценки и количественного МРТ. Комбинационный использование этих методов обеспечивает более глубокого понимания прогрессирования заболевания; Однако продольного исследования необходимы для проверки их надежности.

Введение

Исходов, которые достоверно отражают реакцию лечения являются важнейшим условием успешных клинических испытаний. Из-за быстрого развития новых терапевтических стратегий был сильнее усилия для определения воспроизводимых, а также чувствительных методов, которые контролируют клинические исходы.

Мышечной дистрофии Дюшенна (МДД) является расстройство Х-сцепленный рецессивный и наиболее распространенный тип мышечной дистрофии в детей. Он характеризуется серьезными участие преимущественно скелетных и сердечной мышцы и прогрессирующее заболевание, с потерей передвигаться вокруг 8-12 лет и преждевременной смерти, главным образом до 30 лет¹. Проверяемое тестов, таких как двигательную функцию измерения и испытания приурочен функции широко принимаются как клинических инструменты для мониторинга прогрессирования заболевания, как они оценивают многие аспекты повседневной жизни функций. Кроме того в амбулаторных случаях, они кажутся более чувствительны, чем количественные мышечной силы мер, которые не может быть выполнена надлежащим образом в слабых и несотрудничающих больных^2,3.

Мера двигательной функции (MFM) оценивает функции шеи, туловища, руку и мышцы ног и способности, такие как стоя, передачи и ходить. Она даже может быть выполнена в больных, потерявших передвигаться, как это отражает три измерения производительности мотор⁴. MFM (проверяется для пациентов в возрасте 6-60 лет с DMD) оценивалась на основе MFM пользователя вручную⁵. Она включает в себя 32 наименований и делится на три поддоменов: D1 (оценка положения и передачи), D2 (оценка осевой и проксимальной моторной функции) и D3 (оценка дистальной моторной функции). Все товары оцениваются по 4-балльной шкале (0-3). Тест и проверяется в нервно-мышечных расстройств и может достаточно контролировать изменения в функции мышц и прогнозировать потери передвигаться. Кроме того он соглашается с клинических изменений восприняты лечащим врачей и пациентов с DMD^6,7. Приурочен функция, которую тесты также широко используются как результат мер, хотя они проводятся главным образом в амбулаторных больных. Среди них 6-ти минутах ходьбы тест (6MWT) получил особое внимание, так как он показывает высокий тест Тестирование надежности, предсказывает клинических снижение и потеря передвигаться и более точно коррелирует с мышечной функции мер по сравнению с количественные мышечную силу меры^8,9. Тест измеряет максимальное пациента в 6 минут¹⁰пешком. Она руководствуется два квалифицированных специалистов, «последователем» кто ходит 1-2 метра позади пациента и «оценщика», который записывает время. Другие тесты приурочен функции имеют меньше тест Тестирование надежности и не отражает выносливость, важным маркер амбулаторного функция^8,9,10,11. Эти тесты включают в себя тест приурочен 10-метровой run/прогулка (10MWT), который измеряет лучшее исполнение ходьба/бег на расстояние 10 метров, и время Супин вверх, который измеряет способность встать от лежачем положении². Использование моторной функции измерения и испытания приурочен функции как первичных и вторичных конечных точек в клинических испытаниях является оправданным; Однако основным ограничением является, что никто не являются независимыми от пациента сотрудничестве и квалификации оценщика.

Количественные МРТ (QMRI) является объективный метод визуализации хорошо описанные морфологические аномалии мускулатуры, отеки, мышечная дистрофия и повышенное содержание жировой и соединительной ткани¹². Использование МРТ в качестве диагностического инструмента в нервно-мышечных расстройств уже создана, но ее роль мониторинга прогрессирования заболевания и лечение реакции до сих пор ограничивается клинических испытаний. Время T2-релаксации, как известно, увеличение мышечной дистрофии вследствие повреждения мышц, отеки, жирные замена и воспаления, и далее можно извлечь информацию о содержании жира мышц путем расчета средней долей жира (FF). QMRI было показано быть перспективным биомаркеров, как измерения коррелировала с клинических результатов и болезнь прогрессии, в то время как средняя долей жира 50% предсказал потери передвигаться^13,14. Кроме того QMRI удалось обнаружить субклинической изменений у больных стабильной или даже улучшения результатов мер^15,16. QMRI данных разгибателей мышц также оказалось значимым относительно ее связь с клиническим исходам¹⁷. QMRI является Неинвазивная и чувствительным методом; Тем не менее его стоимость и возможность снижения соответствия у детей младшего возраста могут ограничивать его использование.

Надежности функциональных тестов и QMRI ранее отбирается мышечная дистрофия Беккера¹⁸. Цель этой кросс-секционное исследование было выделить чувствительных клинического и радиологического исходов в амбулаторная детей с DMD, как необходимость оценки стандартизированных и конкретных заболеваний растет в эпоху клинических испытаний в нервно-мышечной расстройства.

протокол

До набора исследования был одобрен местной Этический Комитет [Комитет по этике в двух кантонах Базель (EKBB 63/13)] и Швейцарским агентством наркотиков (3151 DR 2013 года учреждением по контролю лекарственных) и зарегистрирован под ClinicalTrials.gov (NCT01995032).

1. Клиническая оценка функции мышц

1. Мера двигательной функции (MFM)
   1. У пациента выполнения каждой из следующих задач и оценка их, как показано в таблице 1.
      Примечание: MFM содержит 32 независимых элементов, которые должны быть выполнены в определенном порядке, чтобы избежать излишне репозиционирования и истощения больного⁵. Приведены в таблице 1 для подробное описание каждой задачи и забил.
      1. Попросите пациента лечь на спину. Попросите его провести его голову в срединной позиции и превратить его от одной стороны к другой. В этом и все последующие шаги оценка пациента на шкале от 0 до 3 (см. таблицу 1) на основе выполнения задачи.
      2. Попросите пациента лечь на спину с головой в средней позиции. Попросите его поднять голову и поддерживать позицию.
      3. Попросите пациента лечь на спину. Попросите его принести одно колено к груди.
      4. Попросите пациента лечь на спину с одной ноги согнуты в тазобедренных и коленных приблизительно 90 °. Попросите его место нижней части ноги параллельно с ковра с ногой в подошвенного сгибания. Попросите его выполнить максимальную dorsiflexion стопы.
      5. Попросите пациента лечь на спину. Попросите его место одной верхней конечности у его тела и принести руку до противоположного плеча.
      6. Попросите пациента лечь на спину с нижних конечностей половину согнуты и отдыхает на коврике слегка расставьте ноги. Попросите его сохранить эту позицию и поднять таз.
      7. Попросите пациента лечь на спину. Попросите его перевернуть на живот и свободной обеих верхних конечностей.
      8. Попросите пациента лечь на спину. Попросите его сидеть.
      9. Попросите пациента, чтобы сидеть на татами. Попросите его сидящего позицию и держать руки в контакте напротив ствола.
      10. Попросите пациента, чтобы сидеть на татами и место теннисный мяч перед ним. Попросите его касаться мяча и сидеть сложа руки снова.
          Примечание: Теннисный мяч должно быть на расстоянии, так что пациент должен наклониться его туловища вперед примерно на 30° от стартовой позиции для того, чтобы прикоснуться к ней.
      11. Попросите пациента, чтобы сидеть на татами с нижних конечностей перед ним. Попросите его встать на ноги.
      12. Попросите пациента стоять перед Председателем. Попросите его сесть на стул.
      13. Попросите пациента, чтобы сидеть на стуле. Попросите его поддерживать сидячем положении как можно более прямой.
      14. Попросите пациента, чтобы сидеть на стуле с головой в полное сгибание. Попросите его поднять голову и сохранить эту позицию.
      15. Попросите пациента, чтобы сидеть на стуле перед таблицей с предплечья (за исключением локти) в таблице. Попросите его место обе руки на верхней части головы.
      16. Попросите пациента, чтобы сидеть на стуле перед столом с предплечья на столе. Установите карандаш на столе и попросить его трогать карандаш.
          Примечание: Карандаш должен помещаться на расстояние, равное длине верхней конечности пациента.
      17. Попросите пациента, чтобы сидеть на стуле перед столом с предплечья на столе. Попросите его подобрать монеты рядом с его руку и держать их в той же руке.
          Примечание: Все монеты следует укладывать рук пациента и взял последовательно, с одной стороны.
      18. Попросите пациента, чтобы сидеть на стуле перед столом с предплечья на столе. Место CD приклеены к кусок картона на столе. Попросите его место один палец в центре КР и следов вокруг края диска с пальцем.
      19. Попросите пациента, чтобы сидеть на стуле перед столом с предплечья на столе. Держите карандаш и бумага на столе. Попросите его забрать карандаш и рисовать внутри фрейма.
      20. Попросите пациента, чтобы сидеть на стуле перед столом с предплечья на столе. Поместите лист бумаги в его руках и попросить его слезы бумага по крайней мере 4 см.
      21. Попросите пациента, чтобы сидеть на стуле перед столом с предплечья на столе. Место теннисный мяч рядом с его стороны. Попросите его забрать мяч, поднять его и поверните руку.
      22. Попросите пациента, чтобы сидеть на стуле перед столом с предплечья на столе. Поместите диаграмму с фотографиями на столе. Попросите его, чтобы поместить палец в центре диаграммы на слово «старт», а затем поместить палец на чертежах.
      23. Попросите пациента, чтобы сидеть на стуле с гербом рядом с его телом и таблица на расстоянии эквивалентно длине его предплечье. Попросите его место обе руки на столе.
      24. Попросите пациента, чтобы сидеть на стуле с обеими ногами на земле. Попросите его встать на ноги.
      25. Попросите пациента стоять с верхних конечностей, опираясь на кусок оборудования для поддержки. Попросите его выпустить поддержку и стоять прямо.
      26. Попросите пациента стоять с верхних конечностей, опираясь на кусок оборудования для поддержки. Попросите его выпустить поддержку и поднять одну ногу.
      27. Попросите пациента стоять без поддержки. Попросите его коснуться пола с одной стороны и снова встать.
      28. Попросите пациента стоять и ходить 10 шагов на каблуках.
      29. Попросите пациента стоять без поддержки. Нарисовать прямую линию (длиной около 6 м и шириной 2 см) на полу и попросить его ходить на линии.
      30. Попросите пациента стоять без поддержки. Попросите его выполнить.
      31. Попросите пациента стоять на одной ноге с другой ногой от земли без поддержки. Попросите его прыгать на месте.
      32. Попросите пациента стоять без поддержки. Попросите его сидеть на корточках и снова встать.
   2. Рассчитайте баллы.
      1. Добавить оценки всех 32 наименований, разделить сумму 96 и умножить на 100, чтобы вычислить окончательный счет.
      2. Чтобы вычислить десятки субдоменов, добавьте Оценка всех элементов в этом домене и разделите его на максимальный балл для домена, а затем умножить на 100.
         Примечание: Все оценки должны быть рассчитаны как проценты.
2. 6-ти минутах ходьбы тест (6MWT)
   1. Выполнение задачи
      1. Пусть остальная пациента за 10 мин до начала испытаний. Продемонстрировать процесс ходьбы.
      2. Попросите пациента стоять на стартовой линии на правой стороне 0 конуса. Давать инструкции, «Готово, комплект, go».
      3. Когда говорят «go», пусть пациента начала ходить вокруг конусов без пересечения в середине и, если возможно, без замедления или остановки.
      4. В 6 мин остановить таймер и пусть пациента остановки пешком. Обратный отсчет последних секунд теста и отметьте точку, в которой остановился пациента.
   2. Расчет баллов
      1. Запись каждого timepoint, в котором пациент проходит конус.
      2. Вычислить общее расстояние путем добавления и b, где определяется как расстояние последнем круге (между последней конуса, округляются до конечная точка в 6 мин), и b определяется как расстояние в метрах до последнего (конус Расстояние в то время последнего конуса округлены).
3. Приурочен 10 метров ходьбы/запустить тест (10MWT)
   1. Выполнение задачи
      1. Попросите пациента стоять на стартовой линии. Стенд на 12-метровой отметки и дать инструкции, «Готово, комплект, go».
      2. Когда говорят «go», пусть начала пациента ходьба/бег.
      3. Измерить время и наблюдать за качество выполнения ходьбы. Остановка таймера, когда второй ноге пациента проходит финишную линию на 10 м.
      4. Повторите тест три раза и использовать максимальное быстродействие для вычисления показателя.
   2. Расчет баллов
      1. Оценка пациента на 6-балльной шкале (1-6) основанный на качество ходьбы/запуск во время быстрых суда. Оценка 1, если он не может ходить самостоятельно и оценка 2, если он не может ходить самостоятельно, но сможет ходить при поддержке ортеза коленного сустава-голеностопного сустава Фут или другого лица.
      2. Оценка 3, если он не способен увеличить скорость ходьбы и его походка остается весьма адаптированы и лордотический. Оценка 4, если он может увеличить скорость ходьбы, но не в состоянии работать, пока походка остается умеренно адаптированы.
      3. Оценка 5, если он почти работает, но не может поднять ноги от земли. Оценка 6, если он сможет запустить и поднять обе ноги от земли.
4. Супин-время
   1. Выполнение задачи
      1. Попросите пациента лечь на стол в лежачем положении.
         Примечание: В случае необходимости мат, быть уверены, что она является фиксированной и не скользкая.
      2. Давать инструкции, «Готово, комплект, go». Когда говорят «go», пусть пациента начинают стоя так же быстро, как он может.
      3. Измерить время и наблюдать за качество задачи. Остановка таймера, когда пациент вертикально с оружием на его стороне. Предоставить кресло после того, как пациент попытался встать с пола на 30 секунд.
      4. Повторите тест три раза и использовать максимальное быстродействие для вычисления показателя.
   2. Расчет баллов
      1. Оценка пациента на 6-балльной шкале (1-6). Оценка 1, если он не сможет встать из бездеятельный позиции. Оценка 2, если он в состоянии встать с лежачем положении при использовании мебель для поддержки.
      2. Оценка 3, если он переворачивается в лежачем положении и нуждается в обе руки, «восхождение» на ногах до стоя. Оценка 4 если он переворачивается в лежачем положении и нуждается в одну руку на ноги, чтобы достичь стоя.
      3. Оценка 5, если он поворачивает в сторону и использует одну или обе руки на земле, но не на ноги для достижения стоя. Оценка 6, если он в состоянии встать без опрокидывания или используя руки на ногах.

2. количественные мышц МРТ

1. Выполните осевые МРТ бедра, включая все мышцы (сгибатели, разгибателей и аддукторов) на 3 Тесла сканера, с помощью 36-канальный периферийных ангио и позвоночника катушки. Выполняйте при локализации и срез, позиционирование как ранее описанных^11,17.
2. Использовать трехмерные (3D) градиента эхо последовательность с двух разных эхо раз для в этап, а против изображений [30 ломтиков, повторение время (TR) = 20 мс, время эхо 1 (ТЕ1) = 2,45 МС, эхо времени (TE2) = 3,68 МС, угол флип = 15, приобретение время = s 2 мин 49] и му LTI контраст спиновое эхо с 14 раз эхо для количественного определения поперечной времена релаксации. Используйте поле зрения 400 x 400 мм и 384 x 384 матрицы для достижения 1 мм в плоскости резолюции и 3 мм толшины.
3. Вручную сделать регионы интереса (ROI) на MR изображений, содержащих области весь мышц сгибателей и разгибателей аддукторов каждой ноги.
4. Используйте метод Диксон две точки и генерировать относительной жира содержание карты с использованием pixelwise долей жира, учитывая f/ (f + w), где f = жира изображений, w = изображения воды¹⁷.
5. Рассчитать время T2-релаксации и означает долей жира для каждой группы мышц.

Результаты

Были проанализированы базовые данные 47 амбулаторных пациентов мужского пола (6.5 до 10,8 лет) с DMD. Все пациенты ранее принимали участие в исследовании «Лечение с L-цитруллин и метформин в мышечной дистрофии Дюшенна». Пациенты были зачислены от Университетская детская бол...

Обсуждение

В клинических исследованиях у больных с мышечной дистрофии Дюшенна (ДМД) были использованы несколько перспективных исходов. MFM является проверяются и воспроизводимые функциональный тест, который включает в себя подробный анализ важнейших моторных функций в 32 шаги⁴, в то в?...

Материалы

Name	Company	Catalog Number	Comments
Physiotherapy mat	-	-	should not be slippery; alternatively use a wide examination table
Cushions	-	-	-
Table	-	-	with adjustable height; it should allow the patient to rest forearms while seated and elbows flexed at 90°
Chair	-	-	with adjustable height if possible; it should allow the patient to touch the floor with the feet while seated with the hips and knees flexed at 90°
Stopwatch	-	-	-
CD or CD-ROM glued onto a piece of cardboard	-	-	-
10 coins	-	-	dimensions: 20 mm wide and 2 mm thick (10 euro cents or equivalent)
Lead pencil	-	-	-
Tennis ball	-	-	-
Sheets of A4 paper or equivalent	-	-	weight: 70-80g
Clipboard	-	-	-
Two small traffic cones	-	-	-
Tape	-	-	for marking arrows and stop
Line traced on the floor	-	-	2 centimeters wide and 6 meters long
Corridor	-	-	indoor, straight, up to 30 meters long