Mesures de la fonction motrice et d’autres paramètres de résultats cliniques chez les enfants Ambulant avec dystrophie musculaire de Duchenne

Résumé

Le but de cette étude est de présenter les mesures de résultats cliniques plus fiables et leurs corrélations avec quantitative muscle MRI en patients ambulants avec dystrophie musculaire de Duchenne.

Résumé

Alors que s’accroît le nombre de nouvelles options thérapeutiques testés chez des patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), il n’y a encore aucune définition des évaluations plus fiables au sujet de l’efficacité thérapeutique. Nous présentons des mesures de résultats cliniques et radiologiques utilisés chez les patients ambulatoires en participant à notre essai « traitement avec L-citrulline et metformine dans la dystrophie musculaire de Duchenne ». La mesure de fonction motrice est un test validé chez les patients atteints de maladies neuromusculaires qui se compose de 32 éléments et évalue tous les trois dimensions de la performance motrice, y compris les commandes et du transfert (D1 subscore), la fonction motrice axiale et proximale (D2 subscore) et la fonction motrice distale (D3 subscore). Le test montre la forte variabilité, intra - et inter - rater mais seulement lorsque suivant strictement les directives des matériaux, étapes de l’examen et calcul des scores. Le test de marche de 6 minutes, test chronométré 10 mètres marche/course et temps supin-up sont couramment utilisés tests fonctionnels chronométrés qui également suffisamment surveillent les modifications de la fonction musculaire ; Toutefois, ils dépendent fortement de collaboration patiente. IRM quantitative est objective et biomarqueurs sensibles pour détecter les modifications subcliniques, si les frais d’examen peuvent être une raison pour son utilisation limitée. Dans cette étude, a trouvé une corrélation élevée entre l’évaluation tout clinique et IRM quantitative. L’utilisation combinée de ces méthodes fournit une meilleure idée de la progression de la maladie ; Toutefois, des études longitudinales sont nécessaires pour valider leur fiabilité.

Introduction

Mesures des résultats qui reflètent fidèlement la réponse au traitement sont une condition essentielle de succès cliniques. En raison du développement rapid de nouvelles stratégies thérapeutiques, effort plus forte a été déposée auprès de définir des méthodes reproductibles ainsi que sensibles qui surveillent les résultats cliniques.

Dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est une maladie récessive liée à le X et le type le plus commun de la dystrophie musculaire chez les enfants. Il est caractérisé par une implication sévère de principalement le squelettique et muscle cardiaque et une évolution de la maladie progressive, avec perte de déambulation autour de 8-12 ans et des décès prématurés surtout avant 30 ans¹. Des tests validés comme fonction motrice mesurent et tests de la fonction temporisée sont largement acceptées comme des outils cliniques pour surveiller la progression de la maladie, qu’ils évaluent plusieurs aspects des fonctions de la vie quotidienne. En outre, dans les cas ambulatoires, ils semblent être plus sensibles que les mesures de force musculaire quantitative, qui ne peuvent être effectuées de manière appropriée chez les patients faibles et non coopératifs^2,3.

La mesure de fonction motrice (MFM) évalue les fonctions du cou, tronc, bras et muscles des jambes et des capacités tels que debout, transférer et marche. Elle peut même être réalisée chez les patients qui ont perdu la déambulation, car elle reflète les trois dimensions de la performance du moteur à⁴. La MFM (validé pour les patients âgés de 6 à 60 ans atteints de DMD) a été évaluée sur la base manuel^{5 de l’utilisateur de la MFM}. Elle comprend 32 articles et est divisé en trois sous-domaines : D1 (évaluation des commandes et du transfert), D2 (évaluation de la fonction motrice axiale et proximale) et D3 (évaluation de la fonction motrice distale). Tous les éléments sont notés sur une échelle de 4 points (0-3). Le test est validé dans les maladies neuromusculaires et peut suffisamment surveiller les modifications de la fonction musculaire et prédire la perte de déambulation. En outre, il est d’accord avec les changements cliniques perçues par les médecins et les patients atteints de DMD^6,7traitant. Minutée fonction essais sont également couramment utilisés comme mesures de résultats, même si elles sont effectuées principalement chez les patients ambulatoires. Parmi ceux-ci, le test de marche de 6 minutes (TM6) a reçu une attention particulière, car il montre de la plus haute fiabilité test-retest, prédit le recul clinique et perte de déambulation et de corrélation avec plus de précision avec mesures de fonction musculaire par rapport à la force musculaire quantitative mesure^8,9. Le test mesure la maximale à quelques pas d’un patient en 6 minutes¹⁰. Il est guidé par deux professionnels bien formés, un « suiveur » qui marche 1-2 mètres derrière le patient et un « évaluateur » qui enregistre le temps. Autres tests de la fonction temporisée ont plus faible fiabilité test-retest et ne reflètent pas l’endurance, un marqueur important de la fonction ambulatoire,^8,9,10,11. Ces essais incluent le test chronométré 10 mètres course/marche (10MWT), dont la meilleure performance de marche/course sur une distance de 10 mètres de hauteur, et le temps en décubitus dorsal, qui mesure la capacité à résister de décubitus dorsal². L’utilisation de la mesure de fonction motrice et les tests de la fonction temporisée comme paramètres primaires et secondaires dans les essais cliniques se justifie ; Toutefois, une limitation majeure est qu’aucun n’est indépendant de collaboration patiente et les compétences de l’évaluateur.

L’IRM quantitative (QMRI) est une méthode objective de visualiser des anomalies morphologiques bien décrits de la musculature y compris œdème, dégénérescence musculaire et accroissement du contenu des tissus adipeux et le tissu conjonctif¹². L’utilisation de l’IRM comme outil de diagnostic dans les maladies neuromusculaires a déjà été établie, mais son rôle dans la progression de la maladie surveillance et réponse au traitement est encore limitée aux essais cliniques. Temps de relaxation T2 est connu pour être augmentés dans la dystrophie musculaire due à des lésions musculaires, oedème, remplacement gras et l’inflammation, et de plus amples informations sur la teneur en matières grasses de muscle peuvent être extraites par le calcul de la fraction moyenne de matière grasse (FF). QMRI s’est avéré être un biomarqueur prometteur, que des mesures sont en corrélation avec la progression clinique de résultat et de la maladie, alors qu’une fraction de graisse moyenne de 50 % prédit la perte de l’ambulation^13,14. Par ailleurs, QMRI a été en mesure de détecter les changements subcliniques chez les patients stables ou même amélioration des résultats des mesures^15,16. Données QMRI des muscles extenseurs a également été montré pour être utile au sujet de sa corrélation avec les résultats cliniques¹⁷. QMRI est une méthode non invasive et sensible ; Néanmoins, son coût et la possibilité de conformité réduite chez les jeunes enfants peuvent limiter son utilisation.

La fiabilité des tests fonctionnels et QMRI a déjà été démontrée dans de la dystrophie musculaire de Becker¹⁸. Le but de cette étude transversale était de mettre en évidence les mesures des résultats cliniques et radiologiques sensibles en ambulants enfants atteints de DMD, comme la nécessité d’évaluations standardisées et propres à la maladie est en augmentation dans l’ère des essais cliniques sur les maladies neuromusculaires les troubles.

Protocole

Avant que le recrutement, l’étude a été approuvée par le Comité d’éthique local [Comité d’éthique de la deux Cantons de Bâle (EKBB 63/13)] et la DDC de médicaments (Swissmedic 2013 DR 3151) et immatriculée sous ClinicalTrials.gov (NCT01995032).

1. clinique évaluation des fonctions musculaires

1. Mesure de fonction motrice (MFM)
   1. Demander au patient de réalisation de chacune des tâches suivantes et les marquer comme indiqué dans le tableau 1.
      Remarque : Le MFM contient 32 éléments indépendants qui doivent être effectués dans la donnée afin d’éviter inutilement repositionnement et l’épuisement du patient⁵. Voir le tableau 1 pour une description détaillée de chaque tâche et la notation.
      1. Demandez au patient de s’allonger sur le dos. Lui demander de tenir sa tête dans la ligne médiane du poste et tournez-le d’un côté à l’autre. En cela et toutes les étapes subséquentes, marquer le patient sur une échelle de 0 à 3 (voir tableau 1) basé sur les performances de la tâche.
      2. Demandez au patient de s’allonger sur le dos avec la tête en position médiane. Lui demander de lever la tête et de maintenir la position.
      3. Demandez au patient de s’allonger sur le dos. Demandez-lui de mettre un genou à la poitrine.
      4. Demandez au patient de s’allonger sur le dos avec une jambe fléchie à la hanche et le genou à 90° environ. Demandez-lui de placer la jambe parallèle au tapis avec le pied en flexion plantaire. Lui demander d’effectuer une dorsiflexion maximale du pied.
      5. Demandez au patient de s’allonger sur le dos. Demandez-lui de placer un membre supérieur à côté de son corps et de porter la main à l’épaule opposée.
      6. Demandez au patient de s’allonger sur le dos avec les membres inférieurs demi-fléchis et les pieds posés sur le tapis légèrement écartée. Lui demander de maintenir cette position et soulever le bassin.
      7. Demandez au patient de s’allonger sur le dos. Demandez-lui de retourner sur l’estomac et libérer les deux membres supérieurs.
      8. Demandez au patient de s’allonger sur le dos. Demandez-lui de s’asseoir.
      9. Demander au patient de s’asseoir sur le tapis. Demandez-lui de la position assise et de maintenir les mains en contact devant le coffre.
      10. Demander au patient de s’asseoir sur le tapis et placer une balle de tennis en face de lui. Lui demander de toucher le ballon et de rester les bras croisés à nouveau.
          Remarque : La balle de tennis doit être à une distance afin que le patient doit s’appuyer son tronc vers l’avant environ 30°, loin de la position de départ afin d’y toucher.
      11. Demander au patient de s’asseoir sur le tapis avec les membres inférieurs en face de lui. Demandez-lui de se mettre debout.
      12. Demander au patient de se tenir devant le fauteuil. Demandez-lui de s’asseoir sur la chaise.
      13. Demandez au patient de s’asseoir sur la chaise. Lui demander de maintenir la position assise aussi droit que possible.
      14. Demandez au patient de s’asseoir sur la chaise avec la tête en flexion complète. Lui demander de lever la tête et de maintenir cette position.
      15. Demandez au patient de s’asseoir sur la chaise devant une table avec les avant-bras (sauf pour les coudes) sur la table. Demandez-lui de placer les deux mains sur le dessus de la tête.
      16. Demander au patient de s’asseoir sur une chaise devant une table avec les avant-bras sur la table. Placez un crayon sur la table et lui demander d’appuyer sur le crayon.
          Remarque : Le crayon doit être placé à une distance égale à la longueur du membre supérieur du patient.
      17. Demander au patient de s’asseoir sur une chaise devant une table avec les avant-bras sur la table. Lui demander de ramasser les pièces à côté de sa main et de les tenir dans la même main.
          Remarque : Toutes les pièces de monnaie devraient être placés à côté de la main du patient et ramassés successivement d’une seule main.
      18. Demander au patient de s’asseoir sur une chaise devant une table avec les avant-bras sur la table. Placez un CD collé sur un morceau de carton sur la table. Demandez-lui de placer un doigt dans le centre de la conférence du désarmement et à tracer sur le pourtour du disque avec le doigt.
      19. Demander au patient de s’asseoir sur une chaise devant une table avec les avant-bras sur la table. Tenir un crayon et un papier sur la table. Demandez-lui de prendre le crayon et dessiner à l’intérieur de l’armature.
      20. Demander au patient de s’asseoir sur une chaise devant une table avec les avant-bras sur la table. Mettre une feuille de papier dans ses mains et lui demander de déchirer le papier au moins 4 cm.
      21. Demander au patient de s’asseoir sur une chaise devant une table avec les avant-bras sur la table. Placer une balle de tennis à côté de sa main. Lui demander de ramasser la balle, soulevez-la et tourner à la main.
      22. Demander au patient de s’asseoir sur une chaise devant une table avec les avant-bras sur la table. Placez un diagramme avec des images sur la table. Demandez-lui de placer le doigt au centre du diagramme sur le mot « démarrer », puis placer le doigt sur les dessins.
      23. Demandez au patient de s’asseoir sur la chaise avec les bras à côté de son corps et la table à une distance équivalente à la longueur de son avant-bras. Demandez-lui de placer les deux mains sur la table.
      24. Demandez au patient de s’asseoir sur la chaise avec les deux pieds sur le sol. Demandez-lui de se mettre debout.
      25. Demander au patient de se tenir avec les membres supérieurs, se reposant sur une pièce d’équipement pour le soutien. Lui demander de libérer l’appui et de se tenir droite.
      26. Demander au patient de se tenir avec les membres supérieurs, se reposant sur une pièce d’équipement pour le soutien. Lui demander de libérer le support et lever un pied.
      27. Demandez au patient de tenir debout sans appui. Demandez-lui de toucher le sol avec une main et de se lever à nouveau.
      28. Demandez au patient de lever et de marcher 10 étapes sur ses talons.
      29. Demandez au patient de tenir debout sans appui. Dessiner une ligne droite (environ 6 m de long et 2 cm de large) sur le sol et lui demander de marcher sur la ligne.
      30. Demandez au patient de tenir debout sans appui. Demandez-lui d’exécuter.
      31. Demandez au patient de se tenir debout sur un pied sans appui avec l’autre pied sur le sol. Demandez-lui de houblon en place.
      32. Demandez au patient de tenir debout sans appui. Demandez-lui de s’accroupir et se lever à nouveau.
   2. Calculer les scores.
      1. Ajouter les scores de tous les 32 articles, diviser la somme par 96 et multiplier par 100 pour calculer le score final.
      2. Pour calculer les scores des sous-domaines, ajouter le score de tous les éléments dans ce domaine et divisez-la par la note maximale pour le domaine, puis multiplier par 100.
         Remarque : Tous les scores doivent être calculés en pourcentage.
2. test de marche de 6 minutes (TM6)
   1. Exécution des tâches
      1. Laissez reposer la patiente pendant 10 min avant le test. Démontrer le processus de la marche.
      2. Demander au patient de se tenir à la ligne de départ sur le côté droit du cône 0. Donner les instructions, « Ready, set, go ».
      3. Lorsque vous dites « go », laisser le patient commence à marcher autour des cônes, sans traverser le milieu et, si possible, sans ralentir ou s’arrêter.
      4. À 6 min, arrêter le chronomètre et laisser le patient arrêt marche. Compte à rebours des dernières secondes du test et marquer le point au cours de laquelle le patient s’est arrêté.
   2. Calcul des scores
      1. Enregistrer chaque validant au cours de laquelle le patient passe un cône.
      2. Calculer la distance totale par l’ajout de a et b, où a est définie comme la distance du tour final (entre le dernier cône arrondi jusqu’au point d’arrivée à 6 min), et b est définie comme la distance en mètres avant la dernière (cône distance au moment du dernier cône arrondi).
3. Test chronométré 10 mètres marche/course (10MWT)
   1. Exécution des tâches
      1. Demander au patient de se tenir à la ligne de départ. Debout à la marque de 12 mètres et donner les instructions, « Ready, set, go ».
      2. Lorsque vous dites « go », que le patient commence marche/course.
      3. Mesurer le temps et observer la qualité de la marche/course. Arrêter le chronomètre lorsque le deuxième pied du patient passe la ligne d’arrivée à 10 m.
      4. Refaire le test trois fois et utilisez la performance plus rapide pour calculer le score.
   2. Calcul des scores
      1. Marquer le patient sur une échelle de 6 points (1-6) basé sur la qualité de la marche/course au cours du procès plus rapide. Note 1 si il n’est pas capable de marcher de lui-même et note 2 s’il n’est pas capable de marcher seul, mais est capable de marcher lorsque pris en charge par une orthèse de genou-cheville-pied ou d’une autre personne.
      2. Score 3 si il n’est pas en mesure d’augmenter la vitesse de marche et sa démarche demeure très adapté et auto-adaptable. 4 le score s’il est en mesure d’augmenter la vitesse de marche mais pas en mesure d’exécuter alors que la démarche reste modérément adaptée.
      3. 5 le score s’il est presque en cours d’exécution, mais ne peut pas soulever ses pieds du sol. 6 le score s’il est capable de courir et soulever les deux pieds du sol.
4. Supin-temps
   1. Exécution des tâches
      1. Demandez au patient de s’allonger sur la table d’examen en décubitus dorsal.
         Remarque : Dans le cas où un tapis est nécessaire, s’assurer qu’il est fixé et non glissant.
      2. Donner les instructions, « Ready, set, go ». Disant « aller », de laisser le patient commencer debout aussi vite qu’il le peut.
      3. Mesurer le temps et observer la qualité de la tâche. Arrêter le chronomètre lorsque le patient a pris une position verticale avec les bras à ses côtés. Fournir une chaise après que le patient a tenté de se démarquer de la parole pendant 30 secondes.
      4. Refaire le test trois fois et utilisez la performance plus rapide pour calculer le score.
   2. Calcul des scores
      1. Le patient le score sur une échelle de 6 points (1-6). Note 1 si il n’est pas en mesure de résister de décubitus dorsal. Score 2 si il est capable de se lever de position allongée lors de l’utilisation d’un meuble pour le soutien.
      2. Score 3 si il confie en décubitus dorsal et a besoin des deux mains « grimper » sur les jambes pour atteindre la position debout. 4 le score s’il retourne en décubitus dorsal et a besoin d’une main sur la jambe pour atteindre la position debout.
      3. Score 5 si il se tourne vers le côté et utilise une ou deux mains sur le sol, mais pas sur la jambe pour atteindre la position debout. 6 le score s’il est capable de se mettre debout sans retournement ou en utilisant les mains sur les jambes.

2. quantitatif Muscle MRI

1. Effectuer axial MRI des cuisses y compris tous les muscles (muscles fléchisseurs, extenseurs et adducteurs) sur un scanner de 3 Tesla utilise une bobine 36 canaux périphérique angio et la colonne vertébrale. Effectuer les localisateurs et tranche de positionnement comme précédemment décrit^11,17.
2. Utilisez une séquence en trois dimensions (3D) écho de gradient avec deux fois écho différents pour l’imagerie en phase et phase opposée [30 tranches, répétition du temps (TR) = 20 ms, écho du temps 1 (TE1) = 2,45 ms, écho de temps (TE2) = 3,68 ms, angle de flip = 15, temps d’acquisition = 2 min 49 s] et un mu LTI-contraste écho de spin avec 14 fois écho à quantifier les temps de relaxation transversale. Utilisez un champ de vision de 400 x 400 mm et 384 x 384 matrice pour atteindre 1 mm dans le plan de résolution et de 3 mm tranche d’épaisseur.
3. Dessinez manuellement des régions d’intérêt (ROI) sur les images de M. contenant la superficie tout muscles fléchisseurs et extenseurs des adducteurs de chaque jambe.
4. Utilisez la méthode Dixon de deux points et générer des cartes contenus fat relatives à l’aide du recadrage grosse fraction, donnée f / (f + w), où f = images fat, w = eau images¹⁷.
5. Calculer le temps de relaxation T2 et signifie fraction de graisse pour chaque groupe musculaire.

Résultats

On a analysé les données de la base de 47 patients ambulatoires mâles (de 6,5 à 10,8 ans) atteints de DMD. Tous les patients ont participé précédemment à l’étude « Traitement avec L-citrulline et metformine dans la dystrophie musculaire de Duchenne ». Les patients étaient inscrits de Bâle de l’hôpital pour enfants de l’université et les registres de patients de Suisse, Allemagne et en Autriche. À l’exception d’un seul patient, qui a refusé de prendre part à l...

Discussion

Plusieurs mesures de résultats prometteurs ont été utilisées dans les essais cliniques chez les patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne (DMD). La MFM est un test fonctionnel validé et reproductible qui implique un examen détaillé des fonctions motrices cruciales à 32 étapes⁴, alors que le TM6 peuvent fournir des informations utiles sur l’endurance du patient.

Tous les tests actuellement validés ont des limites en raison des variabilités inter...

matériels

Name	Company	Catalog Number	Comments
Physiotherapy mat	-	-	should not be slippery; alternatively use a wide examination table
Cushions	-	-	-
Table	-	-	with adjustable height; it should allow the patient to rest forearms while seated and elbows flexed at 90°
Chair	-	-	with adjustable height if possible; it should allow the patient to touch the floor with the feet while seated with the hips and knees flexed at 90°
Stopwatch	-	-	-
CD or CD-ROM glued onto a piece of cardboard	-	-	-
10 coins	-	-	dimensions: 20 mm wide and 2 mm thick (10 euro cents or equivalent)
Lead pencil	-	-	-
Tennis ball	-	-	-
Sheets of A4 paper or equivalent	-	-	weight: 70-80g
Clipboard	-	-	-
Two small traffic cones	-	-	-
Tape	-	-	for marking arrows and stop
Line traced on the floor	-	-	2 centimeters wide and 6 meters long
Corridor	-	-	indoor, straight, up to 30 meters long