Este protocolo proporciona una ruta fácil para sintetizar un nuevo derivado de bora-ibuprofeno con un rendimiento moderado en dos pasos utilizando la química convencional de sobremesa, y sin necesidad de una guantera llena de nitrógeno. El acoplamiento cruzado en tándem y el trabajo catalizado por cobre de los protocolos de oxilación se pueden aplicar a varios derivados de estireno alfa y no sustituidos. La purificación del bora-ibuprofeno utilizando el análisis acuoso descrito puede ser difícil.
Ocasionalmente, las trazas y las purezas permanecerán después de la purificación. Si es necesario, una o más recristalizaciones eliminarán estas impurezas traza. Comience a sintetizar 4-isobutilestireno a través del acoplamiento cruzado Suzuki agregando tetrakistriphenilfosfina de paladio y carbonato de potasio anhidro en un vial de centelleo de 40 mililitros que contiene una barra de agitación magnética.
Selle el vial con una tapa de alivio de presión y encapsule completamente el sello del vial con cinta aislante antes de purgar la mezcla de reacción con argón durante dos minutos. Luego agregue un bromo-4-isobutilbenceno al vial seguido de tetrahidrofurano anhidro obtenido de un sistema de purificación de solvente con flujo continuo de argón, y comience la agitación magnética. A continuación, agregue agua desionizada espolada de argón y éster de pinacol de ácido vinilborónico a la mezcla de reacción.
Purgar la mezcla de reacción con argón durante cinco minutos. Una vez que termine la purga, caliente la mezcla de reacción en una placa caliente de agitación a 85 grados centígrados durante 24 horas. Para garantizar la finalización de la reacción después de 24 horas, retire una pequeña alícuota de la mezcla de reacción.
Dilúyalo con dos mililitros de diclorometano y realice una cromatografía en capa fina con hexano. Tras la confirmación del consumo de reactivos por TLC, agregue la mezcla de reacción a un embudo de separación de 125 mililitros, seguido de la adición de 30 mililitros de agua desionizada. Ahora, realice la extracción con cinco mililitros de diclorometano tres veces y combine los extractos orgánicos en un matraz Erlenmyer de 125 mililitros.
Deseche la capa acuosa. Transfiera los extractos orgánicos combinados a un embudo de separación de 125 mililitros y lávelo con 30 mililitros de salmuera. Después de transferir la capa orgánica a un matraz Erlenmyer de 125 mililitros separado, mezclarlo con cinco gramos de sulfato de sodio y agitar el matraz durante al menos 20 segundos.
Utilice un embudo Buchner para filtrar al vacío la solución en un matraz filtrante de 125 mililitros. Concentrar el filtrado en un matraz de fondo redondo de 100 mililitros aplicando vacío hasta que se produzca un aceite viscoso de color amarillo pálido. Para obtener 4-isobutilestireno puro, purificar el producto crudo por cromatografía en columna utilizando 100% hexano como eluyente.
Para sintetizar bora-ibuprofeno a partir de 4-isobutilestireno, agregue cloruro de N, N diciclohexil-imidazolio y butóxido terciario de sodio en un vial de centelleo de 40 mililitros que contenga una barra de agitación magnética. Selle el vial con un tabique hermético e inmediatamente purgue con argón durante cinco minutos. Ahora, usando una jeringa, agregue 20 mililitros de tetrahidrofurano anhidro y desgasificado en el vial de centelleo que contiene la mezcla de ligando y base.
Revuelva la solución resultante durante 30 minutos adicionales después de purgarla con argón durante cinco minutos. Mientras tanto, agregue cuidadosamente 119 miligramos de cloruro cúprico en otro vial de centelleo de 40 mililitros que contenga una barra de agitación magnética. Séllelo con un tabique hermético e inmediatamente purgue el vial con argón durante cinco minutos.
Después de agitar durante 30 minutos, transfiera la solución de ligando al vial de centelleo que contiene cloruro cúprico bajo un flujo de argón positivo. Revuelva la solución resultante durante una hora para generar el catalizador. En un matraz de fondo redondo de 500 mililitros que contenga una barra agitadora magnética, añadir 5,08 gramos de bis(pinacolato)diboro.
Sellar el matraz adecuadamente y añadir 140 mililitros de THF y 1,8 mililitros de 4-isobutilestireno en el matraz antes de purgarlo con argón durante cinco minutos. A continuación, purgue inmediatamente el matraz de fondo redondo con dióxido de carbono seco al hueso. Agregue lentamente la solución catalítica durante unos 30 segundos y continúe purgando con dióxido de carbono seco durante 15 minutos antes de mantener la reacción agitada a temperatura ambiente durante 16 horas.
Al finalizar la reacción, concentrar la mezcla durante 15 a 30 minutos al vacío, seguido de acidificarla con 30 mililitros de ácido clorhídrico acuoso 1-molar. Luego agregue 50 mililitros de éter dietílico a la mezcla de reacción acidificada y agite la solución durante 10 segundos antes de transferirla a un embudo de separación de 500 mililitros. Separar las capas orgánicas y acuosas y añadir la capa acuosa a un matraz Erlenmyer de un litro.
Extraiga la capa orgánica ocho veces con 50 mililitros de bicarbonato de sodio saturado y transfiera los extractos acuosos a un matraz Erlenmyer de un litro separado. Acidifique lenta y cuidadosamente el extracto acuoso combinado con ácido clorhídrico 12-molar y transfiera la solución a un embudo de separación limpio de 500 mililitros. Extraiga la solución acuosa ocho veces con 50 mililitros de diclorometano.
Transfiera los extractos orgánicos a un matraz Erlenmyer limpio de un litro, añada 50 gramos de sulfato de sodio al extracto orgánico y agite el matraz durante 20 segundos. A continuación, filtrar la solución a través de un embudo Buchner y recogerla en un matraz de filtración limpio de 1000 mililitros antes de transferir el filtrado a un matraz de fondo redondo para concentrarlo al vacío. Disuelva el residuo en 10 mililitros de heptano de grado HPLC y guárdelo en un congelador de 20 grados centígrados durante la noche para producir bora-ibuprofeno recristalizado puro.
El protocolo de síntesis descrito produjo de manera confiable 4-isobutilestireno con un rendimiento del 89%. Mientras que el rendimiento para la síntesis de sobremesa de bora-ibuprofeno resultó ser del 59%, el espectro de RMN de protones del 4-isobutilestireno mostró división AMX, una firma de derivados de estireno monosustituidos. Las resonancias aparecieron como un doblete a 5.17 ppm, otro doblete a 5.69 ppm, y un doblete de dobletes a 6.62 a 6.78 ppm.
Otro rasgo característico fue el protón isobutilmetano que aparece como un nonet a 2,37 a 2,52 ppm, con los correspondientes grupos metilo a 0,89 ppm. Las nueve resonancias observadas en el espectro de 13 C-RMN de 4-isobutilestireno también estuvieron en buen acuerdo con su estructura. El espectro protón-RMN del bora-ibuprofeno mostró el patrón característico de división ABX.
Las resonancias A y B aparecieron como un doblete de dobletes a 1.53 y 1.29 ppm, mientras que la resonancia X apareció a 3.82 ppm. El espectro de RMN 13-C del bora-ibuprofeno mostró una señal amplia a 16 ppm, indicativa de un carbono ampliado cuadrupolar unido al boro. Otra resonancia significativa fue a 180.8 ppm correspondiente al carbono carbonilo del grupo ácido carboxilo libre.
El espectro de RMN-11-B mostró una sola resonancia amplia a 33,4 ppm, indicativa de un éster borónico trivalente. Encapsular adecuadamente la liberación de presión de la tapa del vial es importante para evitar que entre aire o humedad. Además, se debe usar dióxido de carbono gaseoso de grado suficientemente puro, específicamente 99.8% o seco por hueso.
Esta técnica proporciona acceso a bora-ibuprofeno único en productos similares que ahora podrían ser funcionalizados a través del ácido carboxílico, o los grupos funcionales de boro.
