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  • Résumé
  • Résumé
  • Introduction
  • Protocole
  • Résultats
  • Discussion
  • Déclarations de divulgation
  • Remerciements
  • matériels
  • Références
  • Réimpressions et Autorisations

Résumé

Nous avons décrit dans ce protocole un modèle normalisé d’hémorragie sous-rachnoïde (SAH) de souris par une double injection de sang entier autologue dans la magna de cisterna. Le degré élevé de normalisation de la procédure de double injection représente un modèle moyen à aigu de SAH avec une sécurité relative en ce qui concerne la mortalité.

Résumé

Parmi les accidents vasculaires cérébraux, l’hémorragie subarachnoïde (SAH) consécutive à la rupture d’un anévrisme artériel cérébral représente 5-9% mais est responsable d’environ 30% de la mortalité totale liée à l’AVC avec une morbidité importante en termes de résultats neurologiques. Un vasospasme cérébral retardé (CVS) peut se produire le plus souvent en association avec une ischémie cérébrale retardée. Différents modèles animaux de SAH sont maintenant utilisés, y compris la perforation endovasculaire et l’injection directe de sang dans la cisterna magna ou même la citerne préchiasmatique, chacun présentant des avantages et des inconvénients distincts. Dans cet article, un modèle normalisé de souris de SAH par double injection directe de volumes déterminés de sang entier autologue dans le cisterna magna est présenté. En bref, les souris ont été pesées puis anesthésiées par inhalation d’isoflurane. Ensuite, l’animal a été placé en position inclinable sur une couverture chauffée maintenant une température rectale de 37 °C et placé dans un cadre stéréotaxique avec un virage cervical d’environ 30°. Une fois en place, la pointe d’une micropipette en verre allongé remplie du sang artériel homologue prélevé sur l’artère carotide d’une autre souris du même âge et du même sexe (C57Bl/6J) a été placée à un angle droit en contact avec la membrane atlanto-occipitale au moyen d’un micromanipulateur. Puis 60 μL de sang a été injecté dans la magna de cisterna suivie d’une inclinaison vers le bas de 30° de l’animal pendant 2 minutes. La deuxième perfusion de 30 μL de sang dans le cisterna magna a été effectuée 24 h après la première. Le suivi individuel de chaque animal est effectué quotidiennement (évaluation minutieuse du poids et du bien-être). Cette procédure permet une distribution prévisible et hautement reproductible du sang, probablement accompagnée d’élévation de la pression intracrânienne qui peut être imitée par une injection équivalente d’un liquide céphalo-rachidien artificiel (CSF), et représente un modèle aigu à doux de SAH induisant une faible mortalité.

Introduction

L’hémorragie subarachnoïde (SAH) représente jusqu’à 5% de tous les cas d’AVC et constitue une pathologie relativement commune avec une incidence de 7,2 à 9 patients pour 100.000 par an, avec un taux de mortalité de 20%-60% selon l’étude1,2,3. Dans la phase aiguë, la mortalité est attribuable à la gravité des saignements, des rebleedings, du vasospasme cérébral (CVS) et/ou des complications médicales4. Chez les survivants, les lésions cérébrales précoces (EBI) sont associées à l’extension parenchymale de l’hémorragie et à l’augmentation abrupte de la pression intracrânienne, qui peut entraîner l’ischémie cérébrale primaire5 et la mort immédiate dans environ 10%-15% des cas6. Après le stade initial « aigu » de la SAH, le pronostic dépend de l’apparition de l’ischémie cérébrale « secondaire » ou retardée (DCI), détectée chez près de 40 % des patients par tomographie calculée cérébrale, et chez jusqu’à 80 % des patients après imagerie par résonance magnétique (IRM)7,8. En plus du CVS se produisant entre 4 à 21 jours après la rupture d’anévrisme dans une majorité de patients de SAH, DCI9 peut résulter des lésions diffuses multifactorielles de cerveau secondaire à la formation de microthrombosis, la perfusion cérébrale réduite, la neuroinflammation, et la dépression corticale de propagation (CSD)10,11,12,13. Cela affecte 30% des survivants de SAH et affecte les fonctions cognitives, y compris la mémoire visuelle, la mémoire verbale, le temps de réaction, et les fonctions exécutives, visuospatiales et de langage14 altérant la vie quotidienne15. Les thérapies standard actuelles pour prévenir cvs et/ou les mauvais résultats cognitifs chez les patients sah sont basées sur le blocage de ca2+ signalisation et vasoconstriction en utilisant les inhibiteurs du canal Ca2 + comme Nimodipine. Cependant, des essais cliniques plus récents ciblant la vasoconstriction ont indiqué la dissociation entre les résultats neurologiques du patient et la prévention du CVS16, suggérant des mécanismes pathophysiologiques plus complexes impliqués dans les conséquences à long terme de SAH. Par conséquent, il est nécessaire de mieux comprendre le nombre d’événements pathologiques accompagnant la SAH et l’élaboration de modèles animaux valides et normalisés pour tester les interventions thérapeutiques originales.

La rupture d’un anévrisme intracrânien principalement responsable de sah chez l’homme est probablement difficile à imiter dans les modèles animaux précliniques. Actuellement, la rupture de l’anévrisme et la situation sah peuvent provisoirement être testés par la perforation de l’artère cérébrale moyenne (modèle de perforation endovasculaire) responsable des dysfonctionnements CVS et sensitivomoteurs chez les souris17,18. En raison de l’absence de tout contrôle possible sur l’apparition du saignement et la diffusion du sang dans ce modèle, d’autres méthodes ont été développées chez les rongeurs pour générer des modèles sah sans rupture endovasculaire. Plus précisément, ils consistent en l’administration directe du sang artériel dans l’espace sous-arachnoïd par une seule ou une double injection dans le magna cisterna19 ou une seule injection dans la citerne préchiasmatique20. Le principal avantage de ces modèles de souris sans rupture endovasculaire est la possibilité de maîtriser reproductiblement la procédure chirurgicale et la qualité et la quantité de l’échantillon de sang injecté. Un autre avantage de ce modèle par perforation endovasculaire en particulier est la préservation du bien-être général de l’animal. En fait, cette chirurgie est moins invasive et techniquement moins difficile que celle nécessaire pour générer une rupture de mur carotide. Dans ce dernier modèle, l’animal doit être intubé et ventilé mécaniquement, tandis qu’un monofilament est inséré dans l’artère carotide externe, et avancé dans l’artère carotide interne. Cela conduit probablement à l’ischémie transitoire due à l’obstruction du navire par la trajectoire de fil. Par conséquent, la comorbidité (état moribond, douleur et mort importantes) associée à la chirurgie est moins importante dans le modèle d’injection double par rapport au modèle de perforation endovasculaire. En plus d’être une SAH plus cohérente, la méthode d’injection double directe est conforme au bien-être des animaux dans la recherche et les tests (réduction du temps sous anesthésie, douleur de perturbation tissulaire dans la chirurgie et la détresse) et conduit à un nombre total minimum d’animaux utilisés pour l’étude du protocole et la formation du personnel.

En outre, cela permet la mise en œuvre du même protocole aux souris transgéniques, conduisant à une compréhension pathologique optimisée de la SAH et la possibilité d’essais comparatifs de composés thérapeutiques potentiels. Ici, nous présentons un modèle normalisé de souris de l’hémorragie sous-arachnoïde (SAH) par une double injection quotidienne consécutive de sang artériel autologue dans le cisterna magna dans 6-8 semaines-vieux mâles C57Bl/6J souris. Le principal avantage de ce modèle est le contrôle du volume de saignement par rapport au modèle de perforation endovasculaire, et le renforcement de l’événement de saignement sans une augmentation drastique de la pression intracrânienne21. Récemment, la double injection directe de sang dans la cisterna magna a été bien décrite sur les questions expérimentales et physiopathologiques chez les souris. En effet, nous avons récemment démontré cvs de grandes artères cérébrales (basilar (BA), milieu (MCA) et antérieur (ACA) artères cérébrales), le dépôt de fibrine céphalo-vasculaire et l’apoptose cellulaire du jour 3 (D3) à 10 (D10), les défauts de circulation du liquide céphalospine paravasculaire accompagné de sensitivomoteur altéré et des fonctions cognitives chez les souris, 10 jours post-SAH dans ce modèle22. Ainsi, il rend ce modèle maîtrisé, validé et caractérisé pour les événements à court terme et à long terme post-SAH. Il devrait être idéalement adapté pour l’identification prospective de nouvelles cibles et pour des études sur des stratégies thérapeutiques puissantes et efficaces contre les complications associées à la SAH.

Protocole

Toutes les procédures ont été effectuées sous la supervision de H. Castel conformément au comité d’éthique Français et aux lignes directrices de la directive 2010/63/UE du Parlement européen et du Conseil pour la protection des animaux utilisés à des fins scientifiques. Ce projet a été approuvé par la CENOMEXA locale et les comités nationaux d’éthique sur la recherche et l’expérimentation animales. Les souris mâles C57Bl/6J Rj (Janvier), âgées de 8 à 12 semaines, étaient logées dans des conditions environnementales standard contrôlées : 22 °C ± 1 °C, 12 heures/12 heures cycle clair/foncé, et eau et nourriture disponibles ad libitum.

1. Installation de la chirurgie sah et préparation pour l’injection

  1. Avant le début de la chirurgie, tirez un nombre suffisant de capillaires en verre à l’aide d’un puller micropipette. La pipette d’injection doit présenter un diamètre intérieur de 0,86 mm et un diamètre extérieur de 1,5 mm.
  2. Préparer le liquide céphalo-rachidien artificiel (ACSF) pour l’état factice.
    1. Préparer une solution avec 119 mM NaCl, 2,5 mM KCl, 1 mM NaH2PO4, 1,3 mM MgCl2, 10 mM de glucose, 26,2 mM NaHCO3 en H2O, pH 7,4.
    2. Gaz aCSF avec 95% O2 et 5% CO2 pendant 15 min, puis ajouter 2,5 mM CaCl2.
    3. Stériliser l’aCSF oxygéné avec un appareil filtrant de 0,22 μm. La solution aCSF peut être stable pendant 3-4 semaines à 4 °C. Si la contamination (solution devient trouble) ou une formation de dépôt est apparue, jeter et faire aCSF frais.
  3. Collecte de sang d’un donneur de souris homologue
    1. Isoler l’artère carotide le long de la trachée et recueillir la quantité maximale de sang par perforation de l’artère carotide.
    2. Dans la pratique, placez la souris dans une chambre d’anesthésie et chargez la chambre avec 5% d’isoflurane jusqu’à ce que l’animal perde connaissance.
    3. Vérifiez l’absence de réflexes en serrant l’un des deux membres postérieurs pour permettre le réglage de la procédure expérimentale chirurgicale.
    4. Enrober une seringue de 1 mL d’une solution d’héparine à l’aide d’une aiguille de 26 G (héparine sodium). Cela permettra d’éviter la coagulation du sang au cours des prochaines étapes.
    5. Installez l’animal placé dans le decubitus dorsal avec les jambes écartées, et le nez dans un masque d’anesthésie (entretien d’anesthésie avec 2 à 2,5% isoflurane).
    6. Isoler l’artère carotide le long de la trachée en disséquant le muscle omohyoïde longitudinalement. Une fois l’artère isolée, insérez l’aiguille vers le cœur à l’aide du crochet et des forceps microdissecteurs et collectez le maximum de sang par perforation de l’artère carotide (60 μL est nécessaire par souris SAH).
    7. Sacrifiez la souris donneur anesthésiée immédiatement après la collecte de sang en utilisant la dislocation cervicale.

2. Préparation animale (souris mâles C57BL/6J de 8 à 10 semaines)

  1. Peser chaque souris précisément à l’aide d’un équilibre électronique. Dans la présente étude, les souris auraient un poids corporel de l’ordre de 20 à 25 grammes juste avant la chirurgie.
  2. Comme expliqué précédemment (voir les étapes 1.3.2 et 1.3.3), induire l’anesthésie des souris à opérer.
  3. Raser le cou et l’espace entre les oreilles avec une tondeuse électrique appropriée.
  4. Installez l’animal positionné dans le decubitus ventral avec les jambes écartées et le nez dans un masque d’anesthésie (entretien d’anesthésie avec 2 et 2,5% isoflurane) sur un cadre stéréotaxique.
  5. Vérifiez que la souris dort et que sa tête est correctement bloquée.
  6. Injecter sous-cutanéement 100 μL de buprénorphine (0,1 mg/kg) avec une aiguille de 26 G dans le bas du dos, pour éviter la douleur après le réveil.
  7. Prévenir les yeux secs en utilisant du gel liquide protecteur et maintenir une température intrarectale de 37 °C à l’aide d’une couverture électrique autorégulée.
  8. Traiter la zone rasée du cou postérieur avec une solution antiseptique (povidone-iode ou chlorhexidine à l’aide d’une route de coton stérile).
  9. Pré-stériliser tous les instruments touchant la peau préparée/tissu sous-cutané (chauffage à 200 °C pendant 2 heures) et manipuler aseptiquement.

3. Induction sah

  1. Le premier jour (D-1)
    1. Couper une incision de 1 cm avec de minces ciseaux dans le cou postérieur, suivie de la séparation des muscles le long de la ligne médiane pour accéder à la glycine cisterna.
    2. Couper la pointe de la pipette en verre vide avec de minces ciseaux. Ensuite, adaptez-vous à une seringue reliée à un connecteur en silicone flexible.
    3. Transférer 60 μL de sang ou d’aCSF (pour sah ou état de feinte, respectivement) dans un tube de 0,5 mL à l’aide d’une micropiplette de précision.
    4. Aspirez dans la pipette en verre les 60 μL de sang pour l’état sah ou 60 μL d’aCSF pour l’état factice.
    5. Pour l’injection, installez la pipette sur le cadre stéréotaxique à l’aide d’un anneau ou d’un blue-tack et apportez lentement la pointe de la pipette à la membrane à l’interface avec la cisterna magna.
    6. Insérez lentement la pointe de la pipette à travers la membrane atlanto-occipitale dans la cisterna magna, à l’aide d’un micro-manipulateur du cadre stéréotaxique.
    7. Connectez la pipette préalablement remplie de sang ou d’aCSF à la seringue prête pour l’induction sous pression.
    8. Injectez en appuyant sur le piston à un taux faible autour de 10 μL/min, afin d’éviter la pression intracrânienne aiguë.
    9. Pendant l’injection, surveillez de près la fréquence respiratoire et la température rectale.
    10. À la fin de l’injection, retirez soigneusement la pipette par le micro-manipulateur et assurez-vous visuellement qu’il n’y a pas de fuite pendant le retrait.
    11. Atteindre l’hémostase à l’aide d’un hémostat absorbable et exécuter deux sutures avec tressé fil de suture non absorbable.
    12. Immédiatement après la chirurgie, isoler et positionner la souris dans le décubitus déclin et le couvrir avec une couverture de survie dans une boîte ouverte pour la durée de la récupération.
  2. Deuxième jour d’intronisation (D0)
    1. Après 24 heures, induire l’anesthésie (voir les étapes 1.3.2 et 1.3.3). Injecter à nouveau 100 μL de buprénorphine (0,1 mg/kg) et prévenir les yeux secs en utilisant du gel liquide protecteur (voir les étapes 2.7 et 2.8).
    2. Installez l’animal sur le cadre stéréotaxique comme la veille.
    3. Retirer soigneusement les sutures à l’une des microscisseuses.
    4. Préparer la membrane atlanto-occipitale comme avant et appliquer une préparation antiseptique sur la zone rasée du cou à l’aide d’une tige de coton stérile.
    5. Injectez 30 μL de sang ou d’aCSF à faible taux (voir les étapes 3.1.2 à 3.1.8). Surveiller la fréquence respiratoire et la température rectale.
    6. À la fin de l’injection, retirez soigneusement la pipette et contrôlez l’absence de fuite de sang pendant le sevrage.
    7. Atteindre l’hémostase et exécuter deux sutures avec tressé fil de suture absorbable.

4. Suivi postopératoire et fin de l’expérience

  1. Immédiatement après la chirurgie, isoler et positionner la souris dans le décubitus déclin avec une couverture de survie sur le dos dans une boîte ouverte pendant la récupération.
  2. Peser et observer attentivement quotidiennement le comportement de chaque souris jusqu’au sacrifice (p. ex., D7 post-chirurgie).
  3. Parmi les critères d’évaluation humains, une perte de poids significative (>15% du poids) est classiquement remarqué. Une posture « bossu du dos », des mouvements lents, une prostration, des vocalisations anormales de blessures et/ou un comportement agressif important sont également des signes importants de souffrance animale. Si l’un de ces signes ou une combinaison de signes apparaît, la surveillance de l’animal est renforcée dans les heures suivant son apparition. Si le bien-être de l’animal s’aggrave ou ne s’améliore pas dans les 48 heures, on considérera qu’un niveau de souffrance intolérable est atteint et que l’euthanasie est pratiquée.
  4. Au moment de votre choix, sacrifiez les souris anesthésiées par décapitation et récoltez des cerveaux pour d’autres analyses.
  5. Effectuer l’euthanasie (décapitation) après anesthésie isoflurane (5%).

Résultats

Chronologie expérimentale, procédure, suivi et mortalité
La figure 1A et la figure 1B résument le protocole du modèle SAH par double injection intracisternale de sang. En bref, le premier jour de l’induction de sah (D-1), 60 μL de sang retiré d’une souris homologue ou 60 μL de liquide céphalo-rachidien artificiel (ACSF) ont été injectés dans le cisterna magna dans des conditions sah ou de faux, respectivement. Le lendemain (D0...

Discussion

Malgré l’intensité de la recherche dans le domaine de la SAH et le développement de stratégies thérapeutiques telles que les options de traitement endovasculaire et pharmacologique augmentant au cours des vingt dernières années, la mortalité reste élevée au cours de la première semaine d’hospitalisation et atteint environ 50% au cours des 6 mois suivants24,25. Ce modèle préclinique actuel par double injection quotidienne de sang ...

Déclarations de divulgation

Les auteurs n’ont rien à divulguer.

Remerciements

Nous remercions la plate-forme PRIMACEN (Université Normandie Rouen, France) pour les équipements d’imagerie et M. Arnaud Arabo, Mme Julie Maucotel et Mme Martine Dubois, pour le logement et les soins aux animaux. Nous remercions Mme Celeste Nicola d’avoir prêté sa voix à l’enregistrement vidéo du protocole. Ce travail a été soutenu par le programme de maturation seinari Normandie, fondation AVC sous l’égide de la FRM, normandie Rouen University et Inserm. La Région Normandie et l’Union européenne (projet 3R). L’Europe s’implique en Normandie avec le Fonds européen de développement régional (FEDER).

matériels

NameCompanyCatalog NumberComments
absorbable hemostatEthiconSurgicel
absorbable suturing threadEthiconVicryl 5.0
auto-regulated electric blanketHarvard Apparatus50-7087-F
bluetack for capillary fixationUHUPatafix
electronic balanceDenver InstrumentMXX-2001
glass capillariesHarvard ApparatusGC150F-15inner diameter 0.86 mm
outer diameter 1.5 mm
isoflurane vaporizerPhymepV100
micropipette pullerSutter Instrument CompanyP-97
needle 26 GBD microbalance300300
non absorbable suturing threadPeters surgicalFilapeau 4.0
stereotaxic frameDavid Kopf instrumentsModel 902
surgical equipmentKent scientificclamp, microscissors, thin scissors
syringe 20 mL TERUMOThermofisher11866071

Références

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