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  • Résumé
  • Résumé
  • Introduction
  • Protocole
  • Résultats
  • Discussion
  • Déclarations de divulgation
  • Remerciements
  • matériels
  • Références
  • Réimpressions et Autorisations

Résumé

Cet effort de recherche visait à élucider le mécanisme d’administration de médicaments topiques en utilisant une intégration synergique de la pharmacologie en réseau et des ensembles de données d’expression génique omnibus (GEO). Cet article a évalué la faisabilité, la cible et le mécanisme de ShiDuGao (SDG) dans le traitement de l’eczéma anus.

Résumé

L’eczéma anus est une maladie inflammatoire chronique et récurrente de la peau qui affecte la zone autour de l’anus. Bien que les lésions se produisent principalement dans la peau anale et périanale, elles peuvent également s’étendre au périnée ou aux organes génitaux. ShiDuGao (SDG) possède des propriétés réparatrices significatives contre le prurit anal, le contrôle de l’exsudation, la réduction de l’humidité et la réparation de la peau. Cependant, les cibles génétiques et les mécanismes pharmacologiques des ODD sur l’eczéma anal n’ont pas encore été élucidés et discutés de manière exhaustive. Par conséquent, cette étude a utilisé une approche pharmacologique en réseau et a utilisé des ensembles de données d’expression génique omnibus (GEO) pour étudier les cibles géniques. De plus, un réseau d’interaction protéine-protéine (IPP) a été établi, ce qui a permis d’identifier 149 cibles, dont 59 étaient considérées comme des gènes pivots, au sein du réseau d’interaction « médicament-cible-maladie ».

La fonction génétique du SDG dans le traitement de l’eczéma périanal a été évaluée à l’aide de l’Encyclopédie des gènes et des génomes de Kyoto (KEGG) et de l’analyse de l’ontologie génétique (GO). Par la suite, la fonction anti-eczéma périanale et la voie potentielle du SDG, telles qu’identifiées dans l’analyse pharmacologique du réseau, ont été validées à l’aide de la méthodologie d’amarrage moléculaire. Les processus biologiques associés aux gènes et protéines ciblés par les ODD dans le traitement de l’eczéma anus englobent principalement les réponses médiées par les cytokines, les réponses inflammatoires et les réponses au lipopolysaccharide, entre autres. Les résultats des analyses d’enrichissement des voies et d’annotation fonctionnelle suggèrent que les ODD jouent un rôle crucial dans la prévention et la gestion de l’eczéma anal en régulant les voies d’infection par la shigellose et le virus de l’herpès simplex 1. La pharmacologie en réseau et l’analyse de la base de données GEO confirment la nature multicible des ODD dans le traitement de l’eczéma anal, en particulier en modulant le TNF, MAPK14 et CASP3, qui sont des cibles centrales cruciales dans les voies de signalisation TNF et MAPK. Ces résultats fournissent une orientation claire pour une enquête plus approfondie sur le mécanisme thérapeutique de SDG pour l’eczéma anal tout en soulignant son potentiel en tant qu’approche thérapeutique efficace pour cette maladie débilitante.

Introduction

L’eczéma anal est une affection cutanée allergique qui affecte la région périanale et la muqueuse, présentant diverses manifestations cliniques1. Les symptômes caractéristiques comprennent un érythème anal, des papules, des cloques, de l’érosion, des exsudats et des croûtes. Ces symptômes surviennent principalement en raison du grattage, de l’épaississement et de la rugosité de la zone touchée2.

L’eczéma anal, caractérisé par une durée prolongée de la maladie, des crises récurrentes et un traitement difficile, peut avoir des effets néfastes sur la santé physique et mentale des patients3. La pathogenèse de l’eczéma anal n’est pas encore claire, et la médecine moderne suggère qu’elle pourrait être liée à des lésions anales locales, à l’alimentation, à l’environnement, à la génétique et à d’autres facteurs4. En plus d’éviter le contact avec les irritants et les allergènes potentiels, le traitement de l’eczéma anal se concentre principalement sur des méthodes telles que l’inhibition de l’inflammation, l’anti-allergie et le soulagement des démangeaisons5.

Le SDG a été largement utilisé pour le traitement de l’eczéma anal et d’autres affections anales. Le SDG régule l’exsudation de la peau anale, réduit l’humidité, répare la peau anale et traite efficacement le prurit 6,7,8. De plus, l’ODD a le potentiel de réguler le microbiote périanus, améliorant ainsi l’eczéma anus 9,10.

La pharmacologie en réseau, une approche bioinformatique de pointe novatrice et interdisciplinaire dans le domaine de l’intelligence artificielle et des mégadonnées, offre une exploration approfondie de la médecine traditionnelle chinoise. Cette discipline met l’accent sur l’exposé systémique des règles de corrélation moléculaire entre médicaments et maladies dans une perspective de réseau écologique. Il a été largement adopté pour divers aspects, notamment l’identification des ingrédients actifs clés dans les extraits de plantes, le déchiffrage de leurs mécanismes d’action globaux, la formulation de combinaisons de médicaments et l’étude de la compatibilité des ordonnances. Les prescriptions chinoises traditionnelles présentent les attributs de multi-composants et multi-cibles, ce qui signifie leur adaptabilité substantielle au domaine de la pharmacologie en réseau. Poussées par cette méthodologie, de nouvelles perspectives ont émergé dans l’examen des systèmes complexes de médecine traditionnelle chinoise, fournissant un support technique solide pour la rationalisation des applications cliniques et l’innovation pharmaceutique 11,12,13,14.

Cette étude vise à explorer le mécanisme d’efficacité des ODD dans le traitement de l’eczéma anal. Cet effort d’investigation visait à élucider le mécanisme d’administration de médicaments topiques en utilisant une intégration synergique de la pharmacologie en réseau et des ensembles de données GEO. Les résultats fournissent des informations précieuses sur l’efficacité et les mécanismes sous-jacents du SDG dans la prise en charge de l’eczéma anus, indiquant son potentiel en tant qu’approche thérapeutique efficace pour cette maladie. Le diagramme détaillé du flux de travail de l’étude est présenté à la figure 1.

Protocole

Cette étude ne fait pas référence à l’approbation éthique et au consentement à participer. Les données utilisées dans cette étude ont été obtenues à partir de bases de données génétiques.

1. Prédiction des cibles de la maladie

  1. Accédez à la base de données GeneCards (https://www.genecards.org) et à la base de données en ligne sur l’hérédité mendélienne chez l’homme (OMIM, https://www.omim.org), en utilisant « eczéma anus » comme terme de recherche pour les cibles de la maladie.
  2. Téléchargez les feuilles de calcul des cibles de la maladie. Supprimez les cibles répétées pour obtenir les cibles de l’eczéma anus.

2. Sélection des composants actifs

  1. Recherchez le mot-clé « indigo naturalis, cyprès doré, gypse calciné, calamine et galle chinoise » dans la base de données pharmacologique du système de médecine traditionnelle chinoise (TCMSP ; http://tcmspw.com/tcmsp.php) pour obtenir la liste des ingrédients actifs candidats et des cibles des ODD.
  2. Confier le composant à la base de données ADME suisse (http://www.swissadme.ch/index.php), en extrayant les détails de ceux qui présentent une absorption IG « élevée », couplée à au moins deux valeurs DL « Oui » comme éléments actifs.
    REMARQUE : Normalement, seuls les ingrédients dont la valeur de type médicament (DL) est ≥0,18 dans la base de données sont inclus comme ingrédients actifs.

3. Construction du réseau PPI et criblage des protéines centrales

  1. Dans Venny2.1( https://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/index.html), entrez les cibles des ODD et de l’eczéma anus dans LIST1 et LIST2, respectivement. Une représentation visuelle de l’intersection est générée instantanément. Cliquez sur la zone partagée pour afficher les cibles communes dans la section Résultats .
  2. Accédez à la base de données STRING (https://string-db.org/). Entrez les cibles dans le champ Liste des noms . Sélectionnez ensuite Homo sapiens comme organisme et passez à la recherche > Continuer.
  3. Lorsque les résultats sont disponibles, ouvrez Paramètres avancés et sélectionnez le masquage des nœuds déconnectés dans le réseau. Dans le score d’interaction minimum requis, définissez le niveau de confiance le plus élevé (0,900), puis cliquez sur Mettre à jour.
  4. Cliquez sur Exportations pour télécharger le texte du réseau d’interaction protéine-protéine (IPP) en format .png et .tsv.

4. Construction d’un réseau médicament-composant-maladie-cible

  1. Ouvrez Cytoscape 3.9.1 et importez le fichier .tsv mentionné à l’étape 3.4. Cliquez sur la barre de style dans le panneau de configuration pour optimiser la couleur, la police et le côté des nœuds du réseau.
  2. Pour l’analyse de la topologie du réseau, utilisez la fonction Analyser le réseau . Pour obtenir des gènes hub, utilisez CytoHubba dans le logiciel Cytoscape. Établir le réseau médicament-composant-maladie-cible.

5. Analyse de l’enrichissement GO et KEGG

  1. Accédez au site Web de Metascape (https://metascape.org/). Sélectionnez un fichier ou collez une liste de gènes dans la boîte de dialogue et cliquez sur le bouton Envoyer . Sélectionnez ensuite H. sapiens dans Input as Species et Analysis as Species ; après cela, activez la fonction Analyse personnalisée .
  2. Dans l’option d’enrichissement, sélectionnez Fonctions moléculaires GO, Processus biologiques GO, Composants cellulaires GO et Base de données KEGG Pathway. Cochez Choisir des clusters GO sélectifs, puis cliquez sur le bouton Analyse d’enrichissement . Une fois la barre de progression terminée, lancez un clic sur la page Rapport d’analyse pour récupérer les résultats de l’enrichissement.

6. Analyse de l’ensemble de données de la puce génétique GEO

  1. Rechercher et analyser l’ensemble de données de la puce génétique GEO (GDS3806) à l’aide de l’outil GEO2R (https://ncbi.nlm.nih.gov/geo/geo2r/) pour étudier l’expression des gènes centraux dans différents groupes de données (groupe témoin - dermatite non atopique ; groupe expérimental - dermatite atopique).
  2. Entrez dans le site Web de la base de données GEO (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/). Entrez le mot-clé ou l’accession GEO, et cliquez sur le bouton Rechercher . Sélectionnez le résultat le plus approprié. Trouvez la série de référence (GSE26952).
  3. Entrez le site Web de l’outil GEO2R (https://ncbi.nlm.nih.gov/geo/geo2r/), entrez la série de référence dans la case Accession GEO et cliquez sur le bouton Définir . Sélectionnez Dermatite atopique comme groupe expérimental, sélectionnez Contrôle non atopique comme groupe témoin, puis cliquez sur le bouton Analyser . Une fois le calcul terminé, le résultat apparaîtra.

7. Amarrage moléculaire

  1. Ouvrez la base de données TCMSP et téléchargez la structure 3D des ingrédients sélectionnés. Utilisez la zone de recherche Nom chimique et recherchez les noms d’ingrédients sélectionnés pour télécharger les fichiers de structure 3D correspondants au format mol2.
  2. Ouvrez la base de données des protéines RCSB (http://www.pdb.org/) et téléchargez les structures cristallines des cibles clés. Dans la zone de recherche, recherchez les noms des cibles et téléchargez les fichiers de structure cristalline correspondants au format pdb.
  3. Importez les ingrédients et les fichiers de structure cible dans le logiciel d’analyse. Supprimez les molécules d’eau en cliquant sur Modifier > Supprimer l’eau. Ajoutez des hydrogènes en cliquant sur Modifier > Hydrogènes > Ajouter. Définissez les ingrédients comme ligand, sélectionnez des cibles entières comme récepteur et effectuez un amarrage aveugle.
  4. Déterminez la plage d’amarrage moléculaire.
    1. Sélectionnez le récepteur et le ligand dans l’ordre. Cliquez sur Grille > Boîte de grille pour ajuster la boîte de grille afin d’inclure l’ensemble du modèle. Cliquez sur Fichier > Fermer l’enregistrement actuel pour enregistrer l’état de la boîte de grille. Enregistrez les fichiers au format gpf.
    2. Cliquez sur Exécuter > Exécuter le nom du fichier de paramètre > Autogrid4 > Parcourir, sélectionnez le fichier gpf, puis cliquez sur le bouton Lancer .
  5. Utilisez AutoDock 4 pour effectuer un amarrage moléculaire.
    1. Cliquez sur Docking > Macromolecule > Set Rigid Filename pour sélectionner le récepteur. Cliquez sur Amarrage > ligand > Ouvrir/ Choisissez pour sélectionner le ligand.
    2. Cliquez sur Paramètres d’ancrage > de recherche pour définir les algorithmes d’opération et Paramètres d’ancrage > d’amarrage pour définir les paramètres d’ancrage. Sélectionnez le fichier dpf, puis cliquez sur le bouton Lancer. Enregistrez les fichiers au format dpf.
    3. Cliquez sur Analyser > Amarrage > Ouvrir, sélectionnez le fichier dlg, cliquez sur Analyser > macromolécule pour ouvrir le récepteur, cliquez sur Analyser > Conformations > Jeu, Classé par Énergie pour analyser les résultats. Cliquez sur Définir le complexe de lecture > d’écriture pour enregistrer les résultats au format pdbqt.
  6. Importez les fichiers d’ancrage dans le logiciel PyMOL pour construire une visualisation plus approfondie.
    1. Sélectionnez le ligand, puis cliquez sur Action > Trouver > contacts polaires > Vers d’autres atomes dans l’objet pour afficher les liaisons hydrogène entre les ligands et l’environnement externe. Cliquez sur c pour changer de couleur.
    2. Cliquez sur Action > Extraire l’objet. Cliquez sur Afficher > bâtonnets pour afficher la structure du bâton du récepteur. Identifiez les résidus connectés aux ligands et montrez la structure du bâtonnet.
    3. Cliquez sur Masquer > bâtonnets pour masquer la structure du bâton du récepteur. Cliquez sur Assistant > Mesure et cliquez sur deux atomes en séquence. Cliquez sur Étiquette > résidu pour afficher l’étiquette des résidus. Ajustez la couleur et la transparence de l’arrière-plan si nécessaire. Cliquez sur Fichier > Exporter l’image pour enregistrer l’image.

Résultats

Gènes liés à l’eczéma anus, gènes cibles des ODD et cibles communes
Au total, 958 gènes candidats potentiels ont été examinés dans les bases de données Genecards et 634 dans les bases de données OMIM, tandis que les doublons ont été exclus. Pour obtenir une compréhension complète des gènes liés à l’eczéma anal, les résultats de plusieurs bases de données ont été fusionnés, produisant un total de 958 gènes distincts. Par conséquent, un réseau d’interaction protéine-pro...

Discussion

La dermatite atopique est une forme spécifique d’eczéma qui partage des mécanismes sous-jacents avec l’eczéma. Les gènes pivots que l’on pense être liés à cette maladie sont TNF, MAPK14 et CASP3. Les effets thérapeutiques du SDG sur l’eczéma anal sont principalement attribués à son action sur les voies de signalisation TNF et MAPK via ces trois gènes hub17.

SDG comprend cinq médicaments distincts : indigo naturalis, cyprès doré, gypse calciné, c...

Déclarations de divulgation

Les auteurs n’ont rien à divulguer.

Remerciements

Aucun.

matériels

NameCompanyCatalog NumberComments
AutoDockToolsAutoDockhttps://autodocksuite.scripps.edu/adt/
Cytoscape 3.9.1 Cytoscapehttps://cytoscape.org/
GeneCards database GeneCardshttps://www.genecards.org
GEO databaseNational Center for Biotechnology Informationhttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/
GEO2R tool National Center for Biotechnology Informationhttps://ncbi.nlm.nih.gov/geo/geo2r/
MetascapeMetascapehttps://metascape.org/
Online Mendelian inheritance in man databaseOMIMhttps://www.omim.org
RCSB protein database RCSB Protein Data Bank (RCSB PDB)http://www.pdb.org/
STRING database STRINGhttps://string-db.org/
Swiss ADME database Swiss Institute of Bioinformaticshttp://www.swissadme.ch/index.php
Traditional Chinese Medicine system's pharmacology database (TCMSP)Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platformhttp://tcmspw.com/tcmsp.php
Venny2.1BioinfoGPhttps://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/index.html

Références

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