Author Spotlight: A Personalized Approach Towards Investigating Alzheimer's Disease Using an In Vitro Blood-Brain Barrier Model

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October 20th, 2023

DOI :

10.3791/65921-v

October 20th, 2023

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Camille Goldman*¹^,²^,³^,⁴^,⁵, Natalie Suhy*¹^,²^,³^,⁴^,⁵, Jessica E. Schwarz¹^,²^,³^,⁴^,⁵, Emily Ruth Sartori¹^,²^,³^,⁴^,⁵, Rikki B. Rooklin¹^,²^,³^,⁴^,⁵, Braxton R. Schuldt¹^,²^,³^,⁴^,⁵, Louise A. Mesentier-Louro¹^,²^,³^,⁴^,⁵, Joel W. Blanchard¹^,²^,³^,⁴^,⁵

¹Icahn School of Medicine at Mount Sinai, ²Black Family Stem Cell Institute at Mount Sinai, ³Ronald M. Loeb Center for Alzheimer’s Disease at Mount Sinai, ⁴Friedman Brain Institute at Mount Sinai, ⁵Nash Family Department of Neuroscience at Mount Sinai

* Ces auteurs ont contribué à parts égales

Transcription

Notre objectif est de déterminer les mécanismes moléculaires et cellulaires qui interviennent dans la pathogenèse de la maladie d’Alzheimer afin de découvrir des opportunités thérapeutiques et diagnostiques. À l’heure actuelle, les voies moléculaires et les mécanismes impliqués dans l’apparition et le développement de la maladie d’Alzheimer sont mal compris. Cela est dû au fait que les modèles murins et d’autres modèles in vitro de la maladie d’Alzheimer ne parviennent pas à récapituler la biologie humaine unique qui est cruciale pour le développement de la maladie.

Nous avons développé un modèle in vitro de la barrière hémato-encéphalique qui peut être appliqué à l’étude des pathologies cérébrovasculaires associées à la maladie d’Alzheimer, à la démence et à d’autres formes de neurodégénérescence. Ce modèle a été utilisé pour montrer que l’APOE4, le facteur de risque le plus important de la maladie d’Alzheimer, agit en partie par le biais d’une voie spécifique au parasite pour augmenter la charge amyloïde pathogène En utilisant des cellules souches pluripotentes induites, nous pouvons construire des tissus cérébraux humains in vitro qui peuvent être utilisés pour étudier la pathologie de la maladie et les criblages de médicaments. Un tel modèle in vitro de barrière hémato-encéphalique permet des approches thérapeutiques et diagnostiques personnalisées.

Notre modèle 3D in vitro de barrière hémato-encéphalique démontre des interactions physiologiquement pertinentes, y compris la formation du tube vasculaire et la localisation des extrémités des astrocytes avec le système vasculaire. Il est également capable de modéliser des phénotypes liés à la maladie, y compris la pathologie amyloïde. Enfin, l’utilisation de cellules souches pluripotentes induites dérivées de patients permet l’étude de tout patrimoine génétique souhaité.

En utilisant le modèle in vitro de la barrière hémato-encéphalique, nous avons découvert des voies qui interviennent dans l’accumulation pathologique d’amyloïde cérébrovasculaire. Cela nous a amenés à explorer des stratégies thérapeutiques permettant d’inverser cette pathologie chez les souris APOE4 âgées, que nous suivons actuellement.