JoVE Logo
Authors
Contact Us

Sign In

A subscription to JoVE is required to view this content. Sign in or start your free trial.

In This Article

  • Summary
  • Abstract
  • Introduction
  • Protocol
  • תוצאות
  • Discussion
  • Disclosures
  • Acknowledgements
  • Materials
  • References
  • Reprints and Permissions

Summary

פרוטוקול זה נועד לאמן אלגוריתם למידת מכונה להשתמש בשילוב של פרמטרי הדמיה הנגזרים מהדמיית תהודה מגנטית (MRI) ומטוגרפיה של פליטת פוזיטרונים/טומוגרפיה ממוחשבת (PET/CT) במודל חולדה של גרורות עצם סרטן השד כדי לזהות מחלה גרורתית מוקדמת ונבא התקדמות עוקבת למקרומטאזאזים.

Abstract

אלגוריתמי למידת מכונה (ML) מאפשרים שילוב של תכונות שונות במודל כדי לבצע משימות סיווג או רגרסיה בדיוק העולה על מרכיביו. פרוטוקול זה מתאר את הפיתוח של אלגוריתם ML כדי לחזות את הצמיחה של סרטן השד עצם macrometastases במודל חולדה לפני כל חריגות נצפות עם שיטות הדמיה סטנדרטיות. אלגוריתם כזה יכול להקל על זיהוי של מחלה גרורתית מוקדמת (כלומר, מיקרומטאזיס) כי הוא חסר באופן קבוע במהלך בדיקות היערכות.

מודל גרורות מיושם הוא ספציפי לאתר, כלומר החולדות לפתח גרורות אך ורק ברגל האחורית הימנית שלהם. קצב גידול לקחת של המודל הוא 60%-80%, עם macrometastases הופך גלוי בהדמיית תהודה מגנטית (MRI) טומוגרפיה פליטת פוזיטרונים / טומוגרפיה ממוחשבת (PET / CT) בתת קבוצה של בעלי חיים 30 ימים לאחר אינדוקציה, בעוד קבוצת משנה שנייה של בעלי חיים אינם מציגים גידול.

החל מבדיקות תמונה שנרכשו בנקודת זמן מוקדמת יותר, פרוטוקול זה מתאר את החילוץ של תכונות המצביעות על כלי דם רקמות שזוהו על ידי MRI, חילוף חומרים גלוקוז על ידי PET / CT, ואת הקביעה הבאה של התכונות הרלוונטיות ביותר לחיזוי של מחלה מקרומטסטטית. תכונות אלה מוזן לאחר מכן לרשת עצבית ממוצעת מודל (avNNet) כדי לסווג את בעלי החיים לאחת משתי קבוצות: אחד שיפתח גרורות והשני שלא יפתח כל גידולים. הפרוטוקול מתאר גם את החישוב של פרמטרי אבחון סטנדרטיים, כגון דיוק כולל, רגישות, ספציפיות, ערכי חיזוי שליליים/חיוביים, יחסי סבירות ופיתוח מאפיין הפעלה של מקלט. יתרון של הפרוטוקול המוצע הוא הגמישות שלה, כפי שהוא יכול להיות מותאם בקלות כדי לאמן שפע של אלגוריתמים ML שונים עם שילובים מתכווננים של מספר בלתי מוגבל של תכונות. יתר על כן, זה יכול לשמש כדי לנתח בעיות שונות באונקולוגיה, זיהום, ודלקת.

Introduction

מטרת פרוטוקול זה היא לשלב מספר פרמטרי הדמיה פונקציונליים מ-MRI ו-PET/CT באלגוריתם ML של רשת עצבית ממוצעת מודל (avNNet). אלגוריתם זה חוזה את הצמיחה של macrometastases במודל חולדה של גרורות עצם סרטן השד בנקודת זמן מוקדמת, כאשר שינויים מאקרוסקופיים בתוך העצם עדיין לא גלויים.

לפני הצמיחה של macrometastases, פלישת מח עצם של תאים סרטניים מוזרים מתרחשת, המכונה בדרך כלל מחלה מיקרומטסטטית1,,2. פלישה ראשונית זו יכולה להיחשב כצעד מוקדם במחלה גרורתית, אך בדרך כלל היא חסרה במהלך בדיקותהיערכות קונבנציונליות 3,4. למרות שמערכת ההדמיה הזמינה כיום אינה יכולה לזהות מיקרו-חדירה של מח עצם בעת שימוש בלבד, שילוב של פרמטרי הדמיה המניבים מידע על vascularization ופעילות מטבולית הוצג הביצועיםטובים יותר 5. יתרון משלים זה מושגת על ידי שילוב פרמטרי הדמיה שונים לתוך avNNet, שהוא אלגוריתם ML. avNNet כזה מאפשר חיזוי אמין של היווצרות מקרומטאזים עצם לפני כל גרורות גלויות נמצאים. לכן, שילוב סמנים ביולוגיים הדמיה לתוך avNNet יכול לשמש פרמטר חלופי עבור מיקרו-חדירה מח עצם ומחלה גרורתית מוקדמת.

כדי לפתח את הפרוטוקול, מודל שתואר בעבר של גרורות עצם סרטן השד בחולדות עירוםשימש 6,7,8. היתרון של מודל זה הוא ספציפיות האתר שלה, כלומר בעלי החיים לפתח גרורות גרמיות אך ורק ברגל האחורית הימנית שלהם. עם זאת, שיעור הגידול לקחת של גישה זו הוא 60%-80%, כך מספר ניכר של בעלי חיים אינם מפתחים גרורות במהלך המחקר. באמצעות נהלי הדמיה כגון MRI ו- PET/CT, הנוכחות של גרורות ניתנת לזיהוי מהיום 30 postinjection (PI). בנקודות זמן מוקדמות יותר (למשל, 10 PI) הדמיה אינה מבדילה בין בעלי חיים שיפתחו מחלה גרורתית ואלה לא(איור 1).

avNNet שהוכשר על פרמטרי הדמיה פונקציונליים שנרכשו ביום 10 PI, כמתואר בפרוטוקול הבא, מנבא או לא כולל את הצמיחה של macrometastases בתוך ~ 3 שבועות הבאים. רשתות עצביות משלבות צמהים מלאכותיים בשכבות שונות. בפרוטוקול המחקר, הפרמטרים הדמיה פונקציונלית לאספקת דם מח עצם ופעילות מטבולית מייצגים את השכבה התחתונה, בעוד החיזוי של ממאירות מייצג את השכבה העליונה. שכבת ביניים נוספת מכילה צמהים מוסתרים המחוברים הן לשכבה העליונה והן לשכבה התחתונה. עוצמת החיבורים בין צמהוני השונות מתעדכנת במהלך ההדרכה של הרשת לביצוע משימת הסיווג המתאימה עם דיוק גבוה9. הדיוק של רשת עצבית כזו ניתן להגדיל עוד יותר על ידי ממוצע הפלטים של מספר דגמים, וכתוצאה מכך avNNet10.

Protocol

כל הטיפול וההליכים הניסיוניים בוצעו בהתאם לחקיקה לאומית ואזורית בנושא הגנה על בעלי חיים, וכל ההליכים בבעלי חיים אושרו על ידי ממשלת צרפת, גרמניה (מספר סימוכין 55.2 DMS-2532-2-228).

1. אינדוקציה של גרורות עצם סרטן השד ברגל האחורית הימנית של חולדות עירום

הערה: תיאור מפורט של האינדוקציה של גרורות עצם סרטן השד בחולדות עירום פורסם במקוםאחר 6,8. השלבים הרלוונטיים ביותר מוצגים להלן.

  1. תרבות MDA-MB-231 תאים סרטניים בשד אנושי RPMI-1640, בתוספת 10% סרום עגל עוברי (FCS). שמור את התאים בתנאים סטנדרטיים (37°C, 5% CO2) ומעברלתאים 2-3 פעמים בשבוע.
  2. לשטוף תאי MDA-MB-231 כמעט confluent עם 2 mM EDTA בתמיסת מלח פוספט אגירה (PBS), ולאחר מכן לנתק את התאים עם 0.25% טריפסין. לקבוע את ריכוז התא עם התא של Neubauer ולתהוסת אותם ב 200 μL של RPMI-1640 בריכוז של 1.5 x 105 תאים / 200 μL.
  3. השתמש בחולדות עירום בנות 6-8 שבועות והן נמצאות בתנאים מבוקרים ונודרים ללא פתוגן (21°C ± טמפרטורת החדר ב-2°C, 60% לחות ו-12 שעות של קצב כהה בהיר). הצע הזנה משועבדת אוטומטית ומים אד libitum.
  4. לפני ביצוע הניתוח, להזריק תרופה משכך כאבים (למשל, Carprofen 4 מ"ג/ק"ג) תת עורי. לרדים חולדות עם isoflurane (1-1.5 כרך. %)/ תערובת חמצן בקצב זרימה של 2 L/min. בדוק את עומק ההרדמה על ידי צביטה בהון.
  5. לניתוח, השתמשו במיקרוסקופ הפעלה עם הגדלה של פי 16.
  6. בצע חיתוך של 2-3 ס"מ באזור ההגיוני הימני של העכברוש. לנתח את כל העורקים באזור ההגיוני הימני, כולל עורק הירך (FA), העורק האפיגסטרי שטחי (SEA), העורק הג'יניקולי היורד (DGA), עורק הפוצי (הרשות הפלסטינית) והעורק הספיני (SA). מקם שני קליפים נשלף על FA: אחד פרוקסימלי לתחילת הים, ואחד ישירות proximal לתחילת DGA.
  7. תחלק את החלק הדיסטלי של הים. לבצע חתך של קיר הים ולהכניס מחט בקוטר 0.3 מ"מ לתוך הים. חבר מזרק המכיל את מתלי התא ממדרגה 1.2 למחט. הסר את קליפ הדיסטלי מה- FA וחתוך את ה- SA במקום זאת.
  8. לאט להזריק את מתלה התא MDA-MB-231 מ שלב 1.2 (1.5 x 105 תאים / 200 μL) לתוך הים. הסר את המחט, תחתוך את הים, והסר את מהדקי העורקים. סגור את הפצע באמצעות מהדקים כירורגיים וסיום ההרדמה. לפקח על בעלי החיים מדי יום כדי להעריך את גודל הגידול וכל עדות לכאב.

2. הדמיית תהודה מגנטית (MRI)

הערה: לקבלת תיאור מפורט של נהלי MRI, ראה Bäuerle ואח '11.

  1. בצע MRI 10 ימים PI באמצעות סורק ניסיוני ייעודי (ראה טבלת חומרים)או מערכת MR אנושית עם סיליל בעלי חיים מתאים.
  2. להנימה את העכברוש עם isoflurane (1-1.5 כרך. %)/ תערובת חמצן כמתואר לעיל. שים צנתר בווהן הזנב של העכברוש והדבק אותו לזנב. חבר מזרק המכיל את סוכן הניגודיות (0.1 mmol/kg Gd-DTPA בכ- 0.5 מ"ל).
  3. שים את העכברוש המהרמה במערכת ה-MR. אתר את עצם הירך הדיסטלית ואת השוקה הפרוקסימלית של הרגל האחורית הימנית ברצף אנטומי (למשל, רצף הד טורבו ספין משוקלל T2; TR = 8,654 200 000 00:00:00,000 --& TE = 37 ms; מטריקס 320 x 272; FOV = 65 מ"מ x 55 מ"מ; עובי פרוסה = 1 מ"מ; זמן סריקה 11:24 דקות).
  4. לקבוע את הפרוסות המכסות את עצם הירך דיסטלית ואת השוקה הפרוקסימלית של הרגל האחורית הימנית ולהתחיל את רצף DCE-MRI (למשל, רצף מהיר זווית נמוכה ירה; ת"ר = 3.9 שניות; TE = 0.88 ms; מטריקס = 256 x 216; FOV = 65 x 54 מ"מ2; עובי פרוסה = 1 מ"מ; 8 פרוסות; 100 נקודות זמן; זמן סריקה = 8:25 דקות). לאחר 30 s, להתחיל להזריק את סוכן הניגודיות על פני פרק זמן של 10 s.
    הערה: הזמן הכולל לביצוע בדיקת MRI הוא כ-20 דקות לכל בעל חיים.

3. טומוגרפיה פליטת פוזיטרונים / טומוגרפיה ממוחשבת (PET / CT)

הערה: לקבלת תיאור מפורט של נהלי PET, אנא ראה צ'נג ב al.12.

  1. בצע הדמיית PET/CT 10 ימים PI באמצעות סורק ניסיוני ייעודי (ראה טבלת חומרים).
  2. שמור על החיות צום לפני הדמיה. להניא את העכברוש כמתואר בשלב 2.2 והכנסת צנתר לווהן הזנב כמתואר לעיל.
  3. להזריק 6 MBq של 18F-Fluorodeoxyglucose (18F-FDG) לתוך ויריד הזנב ולחכות ~ 30 דקות כדי לאפשר למעקב להפיץ כראוי.
  4. לבצע רכישת CT (מתח צינור = 80 kV, זרם צינור = 500 μA, רזולוציה isotropic = 48.9 μm, משך = 10 דקות).
  5. ביצוע רכישת PET סטטית (רמה מפלה נמוכה/עליונה = 350/650 keV; חלון תזמון = 3.438 ns; משך = 15 דקות).

4. אסטרטגיות הדמיה חלופיות

  1. להערכה מוקדמת של תאי MDA-MB-231 ברגל האחורית, לחסן 1.5 x 105 תאים עם תוויות /200 μL עבור bioluminescence (כלומר, תאים המביעים לוציפרין, MDA-MB-231-LUC13)או הדמיית פלואורסצנטית (כלומר, תאים המביעים חלבון פלורסנט ירוק או אדום, MDA-MB-231-GFP/RFP13). השתמש במערכת עבור הדמיה אופטית פרה-סרטנית כדי לזהות תאי MDA-MB-231 תוך-אוסיים לאחר חיסון תאים סרטניים14.
  2. לבצע אולטרסאונד ניסיוני באמצעות סורק ייעודי לאחר הזרקה תוך ורדי של microbubbles כדי להפיק פרמטרים מורפולוגיים ופונקציונליים של כלי דם דומה MRI7.

5. ניתוח MRI

  1. השתמש במציג DICOM15 עםתוסף DCE 16 ולטעון את רצף DCE במצב 4D על-ידי לחיצהעל" ייבוא " כפתור בתפריט העליון, בחירת תיקיית DICOM המכילה את תמונות MR ממדרגה 2.4, ולחיצה על "מציג 4D" בתפריט העליון.
  2. מקם אזור דו-ממדי מעגלי של עניין (ROI), עם גודל יעד של 1.5 מ"מ 2 , במחהעצםשל פיר הבירה הפרוקסימלי של הרגל האחורית הימנית, רצוי באמצעות מספרי תמונה 4 או 5 מהרצף המורכב מ- 8 תמונות, כאשר תמונות מרכז אלה מספקות תוצאות יציבות יותר.
  3. הפעל את תוסף DCE מהתפריט העליון, בחר "שיפור יחסי" בשדה "סוג התוויה" והגדר את טווח הבסיס מנקודות זמן 1 עד 5 על-ידי הקלדת מספרים אלה בשדות המתאימים. יצא את הניתוח כקובץ .txt עם הלחצן המתאים ובחר "DCEraw.txt" כשם הקובץ.
  4. פתח את RStudio17 וטען את הקובץ DCE-Script.R שסופק באמצעות "קובץ" תפריט על-ידי בחירה "פתח קובץ". הפעל את קובץ ה- Script כולועל-ידי בחירהבאפשרות " קוד ",לאחר מכן" הפעל אזור " ולאחרמכן" הפעל הכל " מהתפריט. העתק את הפלט לקובץ התבנית שסופק בשם "ImagingFeatures.xlsx" (איור 2).
  5. במציג DICOM, מקם ROI שני בתוך שריר הגב של בעל החיים וחזור על שלבים 5.2-5.4 כדי להשיג את מדידות DCE שריר למטרות נורמליזציה. בתוך הגיליון האלקטרוני "ImagingFeatures.xlsx", מדידות העצם המתאימות מחולקות באופן אוטומטי על ידי מדידות שרירים בהתאמה למטרות נורמליזציה.
  6. חזור על שלבים 5.1-5.5 עבור כל בעלי החיים והשלם את הגיליון האלקטרוני.

6. ניתוח PET/CT

  1. פתח את תוכנת ניתוח PET/CT וייבוא הנתונים שהתקבלו בשלב 3 על-ידי לחיצה על "קובץ", ואחריו "ייבוא ידני". סמן את קבצי ct.img.hd ואת קבצי pet.img.hdr. לחץOpenעל " פתח " ובחר "יבא הכל".
  2. פתח את ערכות הנתונים על-ידי בחירה ב "ניתוח כללי", ואחריו "אישור".
  3. בחר "ROI כימות "ואחריו "צור", ולאחר מכן " צורROI מתבנית". מניחים ROI דו מימדי כ 4 מ"מ x 6 מ"מ לתוך מח העצם של פיר הנוקסימלי של הרגל האחורית הימנית.
  4. בחר "ROIs (שכבת-על יעד 1)" ותרשום ערכי ממוצע, מינימום ומקסימום ב- Bq/mL.
  5. חשב את ערך ספיגה מתוקן מרבי (SUVמקסימום):חלק את הערך המרבי (Bq/mL) על-ידי הפעילות המוזרקת והכפל את התוצאה לפי משקל החיה בגרמים. הזן את התוצאה בגיליון האלקטרוני (איור 2).

7. קביעת שיעור גידול לקחת

  1. כדי לאבחן גידול צמיחה ברגל האחורית הימנית, לחזור MR ו PET / CT הדמיה ביום 30 PI, כמתואר לעיל.
    הערה: גידולים יהיו גלויים בבירור ביום 30 PI וכוללים נגעים T2w-hyperintense ושיפור ניגודיות ברור ב-MRI, יחד עםמקסימום SUV מוגבה בבירור PET / CT. על פי ניסויים קודמים, 60%-80% מבעלי החיים יפתחו גרורות ברגל ימין האחורית שלהם.
  2. השלם את הגיליון האלקטרוני על ידי הוספת טור "גידול" נוסף והזן "1" עבור כל בעל חיים המציג גרורות, ו-"0" עבור כל בעל חיים ללא נטל גידול גלוי(איור 2). שמור את הגיליון האלקטרוני כ- "ImagingFeatures.xlsx" בתוך התיקיה 'הורדות'.

8. בחירת תכונה

  1. כדי לקבוע את התכונות הרלוונטיות ביותר לחיזוי צמיחת גידול עתידית, יבא את הגיליון האלקטרוני לפריט חזותי של נתונים ב קוד פתוח, למידת מכונה וערכת כליםלכריית נתונים 18.
  2. צייר את רוטינת המשנה File מתפריט נתונים לסביבת העבודה בצד ימין ולחץ עליה פעמיים. טען את הגיליון האלקטרוני על-ידי לחיצהעלסמל " תיקיה " ובחר את הקובץ "ImagingFeatures.xlsx". בחר אתגליון העבודה" ייצוא " ולהקצות את תכונת היעד למשתנה "Tumor". הקצה אתהפונקציה" דלג " למספר החיה (איור 3).
  3. צייר אתרוטינתהמשנה " Rank " מתפריט נתונים לסביבת העבודה וחבר את רוטינות המשנה "קובץ" ו "דירוג" על-ידי ציור קו ביניהן.
  4. פתח אתרוטינת המשנה" Rank " על-ידי לחיצה כפולה על הסמל שלה ובחרבאלגוריתם" רווח מידע" 19.
  5. מתוך חמשת הפרמטרים שנרכשו, השתמשו בשלושה המובילים לניתוחים נוספים (SUVmax, PE ו-AUC).
    הערה: פרמטרים אלה משקפים פעילות מטבולית (SUVמקסימום)וסקולריזציה של רקמות (PE ו- AUC).

9. ניתוח ML

  1. פתח RStudio 3.4.117 ולטעון את TrainModel.R-Script שסופק באמצעות "קובץ" תפריט.
  2. התקן את הספריות הדרושות (זה צריך להיעשות רק פעם אחת) על ידי הקלדה: install.packages(c("caret", "readxl", "pROC", "RcmdrPlugin.EZR", "ggplot2"))
  3. כדי לטעון את הספריות הדרושות ולהגדיר את התיקיה הורדות כספיית העבודה, בחר את השורות 3-5 בתוך סקריפט TrainModel.R.
  4. הפעל את הקוד הנבחר על-ידילחיצה על" קוד " בתוך התפריט ולאחר מכן "הפעל את שורת נבחרות".

10. הכשרת אלגוריתם avNNet ML

  1. כדי לאמן אלגוריתם avNNet, בחר את הקווים 8-39 מתוך TrainModel.R-Script (ראה שלב 9.1).
  2. הפעל את הקוד הנבחר על-ידילחיצה על" קוד " בתוך התפריט ולאחר מכן "הפעל את שורת נבחרות".

11. ניתוח התוצאות של אלגוריתם ML

  1. כדי להעריך פרמטרים סטנדרטיים של דיוק אבחון (רגישות, ספציפיות, ערכי חיזוי חיוביים ושליליים ויחסי סבירות), בחר את הקווים 41-50 מתוך TrainModel.R-Script.
  2. הפעל את הקוד הנבחר על-ידילחיצה על" קוד " בתוך התפריט ולאחר מכן "הפעל את שורת נבחרות".

12. השוואת עקומת מאפיין ההפעלה (ROC) של המקבל הסופי עם עקומות ROC של הפרמטרים המרכיבים אותו

  1. כדי לבצע את הבדיקות של DeLong כדי להשוות את עקומת ROC של הדגם עם עקומות ROC של הפרמטרים המרכיבים אותו, בחר את הקווים 52-62 מתוך TrainModel.R-Script (ראה שלב 9.1).
  2. הפעל את הקוד הנבחר על-ידילחיצה על" קוד " בתוך התפריט ולאחר מכן "הפעל את שורת נבחרות".

תוצאות

החולדות התאוששו במהירות מהניתוח וההזרקה של תאי סרטן השד MDA-MB-231 ולאחר מכן היו נתונים להדמיית MR ו PET / CT בימים 10 ו 30 PI(איור 1). ניתוח DCE מייצג של השוקה הפרוקסימלית הימנית של חולדה מוצג איור 2A. מידות הגלם של DCE נשמרו על-ידי בחירהבלחצן" ייצוא" ובחירה באפשרות "...

Discussion

אלגוריתמים של ML הם כלים רבי עוצמה המשמשים לשילוב מספר תכונות חזוי במודל משולב ולהשגת דיוק העולה על זה של המרכיבים הנפרדים שלו כאשר משתמשים בהם לבד. עם זאת, התוצאה בפועל תלויה במספר שלבים קריטיים. ראשית, אלגוריתם ML בשימוש הוא גורם מכריע, כי אלגוריתמים ML שונים מניבים תוצאות שונות. האלגוריתם ה...

Disclosures

המחברים לא מצהירים על ניגוד עניינים. למנומנים לא היה כל תפקיד בעיצוב המחקר; באיסוף, ניתוחים או פרשנות של נתונים; בכתב היד, או בהחלטה לפרסם את התוצאות.

Acknowledgements

עבודה זו נתמכה על ידי קרן המחקר הגרמנית (DFG, מרכז המחקר השיתופי CRC 1181, תת פרוייקט Z02; תוכנית עדיפות μBone, פרויקטים BA 4027/10-1 ו BO 3811), כולל תמיכה נוספת עבור מכשירי הסריקה (INST 410/77-1 FUGG ו INST 410/93-1 FUGG), ועל ידי יוזמת השדות המתעוררים (EFI) "ביג ת'רה" של פרידריך אלכסנדר-אוניברסיטת ארלנגן-Nürnberg.

Materials

NameCompanyCatalog NumberComments
Binocular Operating MicroscopeLeicaNA
ClinScan MR SystemBrukerNA
DICOM ViewerHorosNAwww.horosproject.org
Excel: SpreadsheetMicrosoftNA
FCSSigmaF2442-500ML
GadovistBayer-ScheringNA
Inveon PET/CTSiemensNA
Inveon Research Workplace SoftwareSiemens Healthcare GmbHNA
IVIS SpectrumPerkinElmerNA
MDA-MB-231 human breast cancer cellsAmerican Type Culture CollectionN/A
Open-source data visualization, machine learning and data mining toolkit.Orange3, University of LjubljanaNAhttps://orange.biolab.si/
RPMI-1640Invitrogen/ThermoFisher11875093
TrypsinSigma9002-07-7
Vevo 3100VisualSonicsNA

References

  1. D'Oronzo, S., Brown, J., Coleman, R. The role of biomarkers in the management of bone-homing malignancies. Journal of Bone Oncology. 9, 1-9 (2017).
  2. Ellmann, S., Beck, M., Kuwert, T., Uder, M., Bäuerle, T. Multimodal imaging of bone metastases: From preclinical to clinical applications. Journal of Orthopaedic Translation. 3 (4), 166-177 (2015).
  3. Braun, S., Pantel, K. Clinical significance of occult metastatic cells in bone marrow of breast cancer patients. The Oncologist. 6 (2), 125-132 (2001).
  4. Braun, S., Rosenberg, R., Thorban, S., Harbeck, N. Implications of occult metastatic cells for systemic cancer treatment in patients with breast or gastrointestinal cancer. Seminars in surgical oncology. 20 (4), 334-346 (2001).
  5. Ellmann, S., et al. Prediction of early metastatic disease in experimental breast cancer bone metastasis by combining PET/CT and MRI parameters to a Model-Averaged Neural Network. Bone. 120, 254-261 (2018).
  6. Bäuerle, T., Komljenovic, D., Berger, M. R., Semmler, W. Multi-modal imaging of angiogenesis in a nude rat model of breast cancer bone metastasis using magnetic resonance imaging, volumetric computed tomography and ultrasound. Journal of Visualized Experiments. (66), e4178 (2012).
  7. Merz, M., Komljenovic, D., Semmler, W., Bäuerle, T. Quantitative contrast-enhanced ultrasound for imaging antiangiogenic treatment response in experimental osteolytic breast cancer bone metastases. Investigative Radiology. 47 (7), 422-429 (2012).
  8. Bäuerle, T., et al. Characterization of a rat model with site-specific bone metastasis induced by MDA-MB-231 breast cancer cells and its application to the effects of an antibody against bone sialoprotein. International Journal of Cancer. 115 (2), 177-186 (2005).
  9. Patel, J., Goyal, R. Applications of Artificial Neural Networks in Medical Science. Current Clinical Pharmacology. 2 (3), 217-226 (2008).
  10. Naftaly, U., Intrator, N., Horn, D. Optimal ensemble averaging of neural networks. Network: Computation in Neural Systems. 8 (3), 283-296 (1997).
  11. Bäuerle, T., Merz, M., Komljenovic, D., Zwick, S., Semmler, W. Drug-induced vessel remodeling in bone metastases as assessed by dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging and vessel size imaging: A longitudinal in vivo study. Clinical Cancer Research. 16 (12), 3215-3225 (2010).
  12. Cheng, C., et al. Evaluation of treatment response of cilengitide in an experimental model of breast cancer bone metastasis using dynamic PET with 18F-FDG. Hellenic Journal of Nuclear Medicine. 14 (1), 15-20 (2011).
  13. Marturano-Kruik, A., et al. Human bone perivascular niche-on-a-chip for studying metastatic colonization. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 115 (6), 1256-1261 (2018).
  14. Sonntag, E., et al. In vivo proof-of-concept for two experimental antiviral drugs, both directed to cellular targets, using a murine cytomegalovirus model. Antiviral Research. 161, 63-69 (2019).
  15. . Horos - Free DICOM Medical Image Viewer | Open-Source Available from: https://www.horosproject.org/ (2015)
  16. . RStudio Team RStudio: Inteegrated Development for R Available from: https://rstudio.com (2015)
  17. Demšar, J., et al. Orange: Data Mining Toolbox in Python. Journal of Machine Learning Research. 14, 2349-2353 (2013).
  18. Saeys, Y., Inza, I., Larrañaga, P. A review of feature selection techniques in bioinformatics. Bioinformatics. 23 (19), 2507-2517 (2007).
  19. . CRAN - Package caret Available from: https://cran.r-project.org/web/packages/caret/index.html (2016)
  20. . CRAN: Package xgboost - Extreme Gradient Boosting Available from: https://cran.r-project.org/web/packages/xgboost/ (2019)
  21. Fernández-Delgado, M., Cernadas, E., Barro, S., Amorim, D., Fernández-Delgado, A. Do we Need Hundreds of Classifiers to Solve Real World Classification Problems. Journal of Machine Learning Research. 15, 3133-3181 (2014).
  22. Hira, Z. M., Gillies, D. F. A Review of Feature Selection and Feature Extraction Methods Applied on Microarray Data. Advances in Bioinformatics. 2015, 198363 (2015).
  23. Sánchez-Maroño, N., Alonso-Betanzos, A., Tombilla-Sanromán, M. Filter methods for feature selection - A comparative study. Lecture Notes in Computer Science (including subseries Lecture Notes in Artificial Intelligence and Lecture Notes in Bioinformatics). 4881, 178-187 (2007).
  24. Cawley, G. C., Talbot, N. L. C. C. Fast exact leave-one-out cross-validation of sparse least-squares support vector machines. Neural Network. 17 (10), 1467-1475 (2004).
  25. Forghani, R., et al. Radiomics and Artificial Intelligence for Biomarker and Prediction Model Development in Oncology. Computational and Structural Biotechnology Journal. 17, 995-1008 (2019).
  26. Jaffe, C. C. Measures of response: RECIST, WHO, and new alternatives. Journal of Clinical Oncology Official Journal of the American Society of Clinical Oncology. 24 (20), 3245-3251 (2006).
  27. Lambin, P., et al. Radiomics: Extracting more information from medical images using advanced feature analysis. European Journal of Cancer. 48 (4), 441-446 (2012).
  28. Gillies, R. J., Kinahan, P. E., Hricak, H. Radiomics: Images are more than pictures, they are data. Radiology. 278 (2), 563-577 (2016).
  29. Nioche, C., et al. Lifex: A freeware for radiomic feature calculation in multimodality imaging to accelerate advances in the characterization of tumor heterogeneity. Cancer Research. 78 (16), 4786-4789 (2018).
  30. Ellmann, S., et al. Application of machine learning algorithms for multiparametric MRI-based evaluation of murine colitis. PLOS ONE. 13 (10), 0206576 (2018).

Reprints and Permissions

Request permission to reuse the text or figures of this JoVE article

Request Permission

Explore More Articles

162neoplasms

This article has been published

Video Coming Soon

JoVE Logo

Privacy

Terms of Use

Policies

Contact Us

Recommend to library

JoVE NEWSLETTERS

Research

Education

Authors

Librarians

ABOUT JoVE

Copyright © 2025 MyJoVE Corporation. All rights reserved