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Resumo

Este protocolo foi projetado para treinar um algoritmo de aprendizagem de máquina para usar uma combinação de parâmetros de imagem derivados de ressonância magnética (MrI) e tomografia/tomografia computadorizada de emissão de pósitrons (PET/CT) em um modelo de rato de metástases ósseas de câncer de mama para detectar doenças metastáticas precoces e prever a progressão subsequente para macrometastases.

Resumo

Algoritmos de aprendizagem de máquina (ML) permitem a integração de diferentes características em um modelo para realizar tarefas de classificação ou regressão com uma precisão superior aos seus constituintes. Este protocolo descreve o desenvolvimento de um algoritmo ML para prever o crescimento das macrometastases ósseas do câncer de mama em um modelo de rato antes que quaisquer anormalidades sejam observáveis com métodos de imagem padrão. Tal algoritmo pode facilitar a detecção de doenças metastáticas precoces (ou seja, micrometastase) que é regularmente perdida durante os exames de estadiamento.

O modelo de metástase aplicada é específico do local, o que significa que os ratos desenvolvem metástases exclusivamente em sua perna traseira direita. A taxa de captação de tumores do modelo é de 60%-80%, com macrometastases se tornando visíveis em ressonância magnética (RM) e tomografia/tomografia computadorizada de emissão de pósitrons (PET/TC) em um subconjunto de animais 30 dias após a indução, enquanto um segundo subconjunto de animais não apresenta crescimento tumoral.

A partir de exames de imagem adquiridos em um momento anterior, este protocolo descreve a extração de características que indicam vascularização tecidual detectada pela Ressonância Magnética, metabolismo de glicose por PET/CT, e a subsequente determinação das características mais relevantes para a previsão da doença macrometastática. Essas características são então alimentadas em uma rede neural mediana de modelos (avNNet) para classificar os animais em um dos dois grupos: um que desenvolverá metástases e outro que não desenvolverá tumores. O protocolo também descreve o cálculo dos parâmetros de diagnóstico padrão, como precisão geral, sensibilidade, especificidade, valores preditivos negativos/positivos, razões de probabilidade e o desenvolvimento de uma característica operacional receptora. Uma vantagem do protocolo proposto é sua flexibilidade, pois ele pode ser facilmente adaptado para treinar uma infinidade de diferentes algoritmos ML com combinações ajustáveis de um número ilimitado de recursos. Além disso, pode ser usado para analisar diferentes problemas em oncologia, infecção e inflamação.

Introdução

O objetivo deste protocolo é integrar vários parâmetros de imagem funcional da Ressonância Magnética e PET/CT em um algoritmo ML de rede neural mediana de modelo (avNNet). Este algoritmo prevê o crescimento de macrometastases em um modelo de rato de metástases ósseas de câncer de mama em um ponto de tempo inicial, quando as alterações macroscópicas dentro do osso ainda não são visíveis.

Antes do crescimento das macrometastases, ocorre uma invasão de medula óssea de células tumorais disseminadas, comumente referida como doença micrometastática1,2. Esta invasão inicial pode ser considerada um passo inicial na doença metastática, mas é tipicamente perdida durante os exames convencionais3,4. Embora as modalidades de imagem disponíveis atualmente não possam detectar a microinvasão da medula óssea quando utilizadas sozinhas, uma combinação de parâmetros de imagem que produzem informações sobre vascularização e atividade metabólica tem sido demonstrada para ter melhor desempenho5. Esse benefício complementar é obtido combinando diferentes parâmetros de imagem em um avNNet, que é um algoritmo ML. Tal avNNet permite a previsão confiável da formação de macrometastases ósseas antes que quaisquer metástases visíveis estejam presentes. Portanto, a integração de biomarcadores de imagem em um avNNet poderia servir como parâmetro substituto para microinvasão de medula óssea e doença metastática precoce.

Para desenvolver o protocolo, foi utilizado um modelo previamente descrito de metástases ósseas de câncer de mama em ratos nus6,,7,8. A vantagem deste modelo é sua especificidade do local, o que significa que os animais desenvolvem metástases ósseas exclusivamente em sua perna traseira direita. No entanto, a taxa de tomada de tumores dessa abordagem é de 60%-80%, de modo que um número considerável de animais não desenvolve metástases durante o estudo. Utilizando modalidades de imagem como ressonância magnética e PET/CT, a presença de metástases é detectável a partir do dia 30 de pós-injeção (PI). Em momentos anteriores (por exemplo, 10 PI) a imagem não distingue entre animais que desenvolverão doença metastática e aqueles que não irão(Figura 1).

Um avNNet treinado em parâmetros funcionais de imagem adquiridos no dia 10 PI, conforme descrito no protocolo a seguir, prevê ou exclui de forma confiável o crescimento das macrometastases nas próximas ~3 semanas. Redes Neurais combinam nódulos artificiais em diferentes camadas. No protocolo do estudo, os parâmetros de imagem funcional para o fornecimento de sangue de medula óssea e a atividade metabólica representam a camada inferior, enquanto a previsão de malignidade representa a camada superior. Uma camada intermediária adicional contém nós ocultos que estão conectados tanto à camada superior quanto à inferior. A força das conexões entre os diferentes nós é atualizada durante o treinamento da rede para realizar a respectiva tarefa de classificação com alta precisão9. A precisão de tal rede neural pode ser aumentada ainda mais pela média das saídas de vários modelos, resultando em um avNNet10.

Protocolo

Todos os cuidados e procedimentos experimentais foram realizados de acordo com a legislação nacional e regional sobre proteção animal, e todos os procedimentos animais foram aprovados pelo Governo do Estado da Francônia, Alemanha (número de referência 55.2 DMS-2532-2-228).

1. Indução de metástases ósseas de câncer de mama na perna traseira direita de ratos nus

NOTA: Uma descrição detalhada da indução de metástases ósseas de câncer de mama em ratos nus foi publicada em outros lugares6,8. As etapas mais relevantes são apresentadas abaixo.

  1. Cultura MDA-MB-231 células cancerígenas de mama humanas em RPMI-1640, suplementadas com soro de bezerro fetal de 10%. Mantenha as células em condições padrão (37 °C, 5% CO2) e passagem as células 2-3 vezes por semana.
  2. Lave células MDA-MB-231 quase confluentes com 2 mM EDTA em soro fisiológico tamponado com fosfato (PBS) e, em seguida, desprende as células com 0,25% de trippsina. Determine a concentração celular com a câmara de neubauer e resuspensá-las em 200 μL de RPMI-1640 a uma concentração de 1,5 x 105 células/200 μL.
  3. Use ratos nus de 6 a 8 semanas e mantenha-os sob condições controladas e livres de patógenos (21 °C ± temperatura ambiente de 2 °C, 60% umidade e 12 h de ritmo claro-escuro). Ofereça alimentação autoclavada e ad libitum de água.
  4. Antes de realizar a cirurgia, injete uma droga analgésica (por exemplo, Carprofen 4 mg/kg) subcutânea. Anestesize ratos com isoflurane (1-1,5 vol. %) /mistura de oxigênio a uma vazão de 2 L/min. Verifique a profundidade anestésico por beliscar o dedo do dedo do dedo.
  5. Para cirurgia, use um microscópio operacional com uma ampliação de 16x.
  6. Realize um corte de 2 a 3 cm na região inguinal direita do rato. Dissecar todas as artérias da região inguinal direita, incluindo a artéria femoral (FA), a artéria epigástrica superficial (SEA), a artéria gênica descendente (DGA), a artéria popliteal (PA) e a artéria safena (SA). Coloque dois clipes removíveis na FA: um proximal para o início do MAR, e outro diretamente proximal para o início da DGA.
  7. Ligate a porção distal do MAR. Realize um corte da parede do MAR e insira uma agulha de 0,3 mm de diâmetro no MAR. Conecte uma seringa contendo a suspensão da célula da etapa 1.2 à agulha. Remova o clipe distal da FA e corte o SA em vez disso.
  8. Injete lentamente a suspensão da célula MDA-MB-231 a partir da etapa 1.2 (1,5 x 105 células/200 μL) no MAR. Retire a agulha, liga o MAR e remova os clipes da artéria. Feche a ferida usando clipes cirúrgicos e termine anestesia. Monitore os animais diariamente para avaliar o tamanho do tumor e qualquer evidência de dor.

2. Ressonância magnética (RM)

NOTA: Para obter uma descrição detalhada dos procedimentos de ressonância magnética, consulte Bäuerle et al.11.

  1. Realize a ressonância magnética 10 dias pi usando um scanner experimental dedicado (ver Tabela de Materiais) ou um sistema de Ressonância Magnética humano com uma bobina animal apropriada.
  2. Anestesiar o rato com isoflurane (1-1,5 vol. %) /mistura de oxigênio como descrito acima. Coloque um cateter na veia da cauda do rato e coloque-o na cauda. Conecte uma seringa contendo o agente de contraste (0,1 mmol/kg Gd-DTPA em aproximadamente 0,5 mL).
  3. Coloque o rato anestesiado no sistema MR. Localize o fêmur distal e a tíbia proximal da perna traseira direita em uma sequência anatômica (por exemplo, sequência de eco de giro turbo ponderada t2; TR = 8.654 ms; TE = 37 ms; matriz 320 x 272; FOV = 65 mm x 55 mm; espessura da fatia = 1 mm; hora do exame 11:24 min).
  4. Determine as fatias que cobrem o fêmur distal e a tíbia proximal da perna traseira direita e inicie a sequência DCE-MRI (por exemplo, sequência rápida de tiro de ângulo baixo; TR = 3,9 ms; TE = 0,88 ms; matriz = 256 x 216; FOV = 65 x 54 mm2; espessura da fatia = 1 mm; 8 fatias; 100 pontos de tempo; tempo de varredura = 8:25 min). Depois dos 30, comece a injetar o agente de contraste durante um período de 10 s.
    NOTA: O tempo total para realizar um exame de ressonância magnética é de aproximadamente 20 minutos por animal.

3. Tomografia de emissão de pósitrons/tomografia computadorizada (PET/CT)

NOTA: Para obter uma descrição detalhada dos procedimentos PET, consulte Cheng em al.12.

  1. Realize imagens PET/CT 10 dias PI utilizando um scanner experimental dedicado (ver Tabela de Materiais).
  2. Mantenha os animais em jejum antes da imagem. Anestesiar o rato conforme descrito na etapa 2.2 e inserir um cateter na veia da cauda como descrito acima.
  3. Injete 6 MBq de 18F-Fluorodeoxyglucose(18F-FDG) na veia traseira e espere ~30 min para permitir que o rastreador distribua corretamente.
  4. Realizar uma aquisição de tomografia computadorizada (tensão do tubo = 80 kV, corrente do tubo = 500 μA, resolução isotrópica = 48,9 μm, duração = 10 min).
  5. Realizar uma aquisição estática de PET (nível discriminatório inferior/superior = 350/650 keV; janela de tempo = 3.438 ns; duração = 15 min).

4. Estratégias alternativas de imagem

  1. Para uma avaliação precoce das células MDA-MB-231 na perna traseira, inoculação 1,5 x 105 células rotuladas /200 μL para bioluminescência (ou seja, células expressando luciferina, MDA-MB-231-LUC13) ou imagem de fluorescência (ou seja, células expressando proteína fluorescente verde ou vermelha, MDA-MB-231-GFP/RFP13). Use o sistema para imagens ópticas pré-clínicas para detectar células intraósseas MDA-MB-231 após a inoculação de células tumorais14.
  2. Realize ultrassom experimental utilizando um scanner dedicado após injeção intravenosa de microbolhas para derivar parâmetros morfológicos e funcionais de vascularização comparáveis à ressonância magnética7.

5. Análise de ressonância magnética

  1. Use um visualizador DICOM15 com um PluginDCE 16 e carregue a sequência DCE no modo 4D clicando no botão "Importação" no menu superior, selecionando a pasta DICOM contendo as imagens MR da etapa 2.4 e clicando em "4D Viewer" no menu superior.
  2. Coloque uma região circular bidimensional de interesse (ROI), com um tamanho alvo de 1,5 mm2, na medula óssea do eixo tibial proximal da perna traseira direita, de preferência usando números de imagem 4 ou 5 da sequência composta por 8 imagens, pois essas imagens centrais fornecem resultados mais estáveis.
  3. Inicie o plugin DCE do menu superior, selecione "Relative Enhancement" no campo "Plot Type" e defina a faixa de linha de base dos pontos de tempo 1 a 5 digitando esses números nos respectivos campos. Exporte a análise como um arquivo .txt com o respectivo botão e escolha "DCEraw.txt" como o nome do arquivo.
  4. Abra o RStudio17 e carregue o arquivo DCE-Script.R fornecido através do menu "Arquivo" selecionando "Arquivo Aberto". Execute todo o script selecionando "Code", depois "Run Region" e, em seguida, "Run All" do menu. Copie a saída para o arquivo de modelo fornecido chamado "ImagingFeatures.xlsx"(Figura 2).
  5. No visualizador DICOM, coloque um segundo ROI dentro do músculo traseiro do animal e repita as etapas 5.2-5.4 para obter as medidas de DCE muscular para fins de normalização. Dentro da planilha "ImagingFeatures.xlsx", as respectivas medidas ósseas são automaticamente divididas pelas respectivas medidas musculares para fins de normalização.
  6. Repita as etapas 5.1-5.5 para todos os animais e complete a planilha.

6. Análise PET/CT

  1. Abra o software de análise PET/CT e importe os dados obtidos na etapa 3 clicando em "Arquivo", seguido de "importação manual". Marque os arquivos ct.img.hd e pet.img.hdr. Clique em "Abrir" e selecione "Importar tudo".
  2. Abra os conjuntos de dados selecionando "Análise geral", seguido de "OK".
  3. Selecione "Quantificação de ROI", seguido de "Criar", e, em seguida, "Criar um ROI a partir de um modelo". Coloque um ROI bidimensional de aproximadamente 4 mm x 6 mm na medula óssea do eixo tibial proximal da perna traseira direita.
  4. Selecione "ROIs (Sobreposição do Alvo 1)" e anote valores médios, mínimos e máximos em Bq/mL.
  5. Calcule o valor máximo padronizado de absorção (SUVmax):Divida o valor máximo (Bq/mL) pela atividade injetada e multiplique o resultado pelo peso do animal em gramas. Digite o resultado na planilha(Figura 2).

7. Determinando a taxa de tomar tumores

  1. Para diagnosticar o crescimento do tumor na perna traseira direita, repita a ressonância magnética e a imagem pet/ct no dia 30 PI, conforme descrito acima.
    NOTA: Os tumores serão claramente visíveis no dia 30 PI e apresentam lesões T2w-hiperintense e aprimoramento claro do contraste na ressonância magnética, juntamente com um SUVmax claramente elevado em PET/CT. De acordo com experimentos anteriores, 60% a 80% dos animais desenvolverão metástases na perna traseira direita.
  2. Complete a planilha adicionando uma coluna adicional "Tumor" e digite "1" para cada animal que apresente metástases, e "0" para cada animal sem carga tumoral visível(Figura 2). Salve a planilha como "ImagingFeatures.xlsx" na pasta Downloads.

8. Seleção de recursos

  1. Para determinar os recursos mais relevantes para a previsão do crescimento futuro do tumor, importe a planilha em um kit de visualização de dados de código aberto, machine learning e data mining kit18.
  2. Desenhe a subrotina de arquivo do menu Data para o espaço de trabalho à direita e clique duas vezes nela. Carregue a planilha clicando no ícone "Pasta" e selecionando o arquivo "ImagingFeatures.xlsx". Selecione a planilha "Exportar" e atribua o atributo-alvo à variável "Tumor". Atribua a função "Skip" ao número do animal(Figura 3).
  3. Desenhe a subrotina "Rank" do menu Data para o espaço de trabalho e conecte as subrotinas "File" e "Rank" desenhando uma linha entre eles.
  4. Abra a subrotina "Rank" clicando duas vezes em seu ícone e selecione o algoritmo "Information Gain"19.
  5. Dos cinco parâmetros adquiridos, utilize os três primeiros para análises adicionais (SUVmax, PE e AUC).
    Nota: Esses parâmetros refletem a atividade metabólica (SUVmax)e a vascularização tecidual (PE e AUC).

9. Análise ml

  1. Abra o RStudio 3.4.117 e carregue o TrainModel.R-Script fornecido através do menu "Arquivo".
  2. Instale as bibliotecas necessárias (isso só tem que ser feito uma vez) digitando: install.packages(c("caret", "readxl", "pROC", "RcmdrPlugin.EZR", "ggplot2"))
  3. Para carregar as bibliotecas necessárias e definir a pasta Downloads como o diretório de trabalho, selecione as linhas 3-5 dentro do Script TrainModel.R.
  4. Execute o código selecionado clicando em "Código" dentro do menu e, em seguida, "Executar linhas selecionadas".

10. Treinamento de um algoritmo avNNet ML

  1. Para treinar um algoritmo avNNet, selecione as linhas 8-39 do TrainModel.R-Script (ver passo 9.1).
  2. Execute o código selecionado clicando em "Código" dentro do menu e, em seguida, "Executar linhas selecionadas".

11. Analisando os resultados do algoritmo ML

  1. Para avaliar os parâmetros padrão de precisão diagnóstica (sensibilidade, especificidade, valores preditivos positivos e negativos e razões de probabilidade), selecione as linhas 41-50 do TrainModel.R-Script.
  2. Execute o código selecionado clicando em "Código" dentro do menu e, em seguida, "Executar linhas selecionadas".

12. Comparando a curva característica operacional receptora (ROC) do modelo final com as curvas ROC de seus parâmetros constituintes

  1. Para realizar os testes de DeLong para comparar a curva ROC do modelo com as curvas ROC de seus parâmetros constituintes, selecione as linhas 52-62 do TrainModel.R-Script (ver passo 9.1).
  2. Execute o código selecionado clicando em "Código" dentro do menu e, em seguida, "Executar linhas selecionadas".

Resultados

Os ratos se recuperaram rapidamente da cirurgia e injeção das células cancerígenas de mama MDA-MB-231 e foram então submetidos a imagens mr-e PET/CT nos dias 10 e 30 PI(Figura 1). Uma análise representativa do DCE da tíbia proximal direita de um rato é apresentada na Figura 2A. As medidas brutas DCE foram salvas selecionando o botão "Exportar" e escolhendo "DCEraw.txt" como o nome do arquivo.

Os cálculos sub...

Discussão

Algoritmos ML são ferramentas poderosas usadas para integrar vários recursos preditivos em um modelo combinado e obter uma precisão que excede a de seus constituintes separados quando usados sozinhos. No entanto, o resultado real depende de várias etapas críticas. Primeiro, o algoritmo ML usado é um fator crucial, porque diferentes algoritmos ML produzem resultados diferentes. O algoritmo usado neste protocolo é um avNNet, mas outros algoritmos promissores incluem Extreme Gradient Boosting21

Divulgações

Os autores não declaram conflito de interesses. Os financiadores não tiveram papel na concepção do estudo; na coleta, análises ou interpretação dos dados; na redação do manuscrito, ou na decisão de publicar os resultados.

Agradecimentos

Este trabalho foi apoiado pela Fundação Alemã de Pesquisa (DFG, Centro de Pesquisa Colaborativa CRC 1181, subprojeto Z02; Programa Prioritário μBone, projetos BA 4027/10-1 e BO 3811), incluindo suporte adicional para os dispositivos de digitalização (INST 410/77-1 FUGG e INST 410/93-1 FUGG), e pela Iniciativa campos emergentes (EFI) "Big Thera" da Friedrich-Alexander-University Erlangen-Nürnberg.

Materiais

NameCompanyCatalog NumberComments
Binocular Operating MicroscopeLeicaNA
ClinScan MR SystemBrukerNA
DICOM ViewerHorosNAwww.horosproject.org
Excel: SpreadsheetMicrosoftNA
FCSSigmaF2442-500ML
GadovistBayer-ScheringNA
Inveon PET/CTSiemensNA
Inveon Research Workplace SoftwareSiemens Healthcare GmbHNA
IVIS SpectrumPerkinElmerNA
MDA-MB-231 human breast cancer cellsAmerican Type Culture CollectionN/A
Open-source data visualization, machine learning and data mining toolkit.Orange3, University of LjubljanaNAhttps://orange.biolab.si/
RPMI-1640Invitrogen/ThermoFisher11875093
TrypsinSigma9002-07-7
Vevo 3100VisualSonicsNA

Referências

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  3. Braun, S., Pantel, K. Clinical significance of occult metastatic cells in bone marrow of breast cancer patients. The Oncologist. 6 (2), 125-132 (2001).
  4. Braun, S., Rosenberg, R., Thorban, S., Harbeck, N. Implications of occult metastatic cells for systemic cancer treatment in patients with breast or gastrointestinal cancer. Seminars in surgical oncology. 20 (4), 334-346 (2001).
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  7. Merz, M., Komljenovic, D., Semmler, W., Bäuerle, T. Quantitative contrast-enhanced ultrasound for imaging antiangiogenic treatment response in experimental osteolytic breast cancer bone metastases. Investigative Radiology. 47 (7), 422-429 (2012).
  8. Bäuerle, T., et al. Characterization of a rat model with site-specific bone metastasis induced by MDA-MB-231 breast cancer cells and its application to the effects of an antibody against bone sialoprotein. International Journal of Cancer. 115 (2), 177-186 (2005).
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  11. Bäuerle, T., Merz, M., Komljenovic, D., Zwick, S., Semmler, W. Drug-induced vessel remodeling in bone metastases as assessed by dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging and vessel size imaging: A longitudinal in vivo study. Clinical Cancer Research. 16 (12), 3215-3225 (2010).
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