Name: operant procedures for assessing behavioral flexibility in rats
Uploaded: 2015-02-15T15:00:00.000+00:00
Duration: 8 min 30 s
Description: Watch this Scientific Journal Video about Operant Procedures for Assessing Behavioral Flexibility in Rats at JoVE.com

Research described here was supported by a grant from the Natural Sciences and Engineering Research Council of Canada to S.B.F.

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	<li>Floresco, S. B., Zhang, Y., Enomoto, T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Neural+circuits+subserving+behavioral+flexibility+and+their+relevance+to+schizophrenia.">Neural circuits subserving behavioral flexibility and their relevance to schizophrenia.</a> Behav Brain Res. 204, 396-409 (2009).</li><li>McKirdy, J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Set+shifting+and+reversal+learning+in+patients+with+bipolar+disorder+or+schizophrenia.">Set shifting and reversal learning in patients with bipolar disorder or schizophrenia.</a> Psychological medicine. 39, 1289-1293 (2009).</li><li>Leeson, V. 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Pubblicazione e accesso gratuito a questo manoscritto è stato supportato da Med Associates, Inc.

Lo sviluppo di attività comportamentali per misurare ordine superiore costrutti cognitivi nei roditori è essenziale per far progredire la conoscenza della neurobiologia della cognizione. Con compiti ben costruiti e validati, roditori possono essere valutati in compiti di complessità paragonabile solo a quello dei primati o anche gli esseri umani. Qui abbiamo mostrato come due aspetti della funzione esecutiva, la strategia di spostamento e di apprendimento di inversione, possono essere studiati in roditori utilizzando tecniche operanti automatizzate. Utilizzando queste operazioni automatizzate, abbiamo replicato i risultati precedenti in cross-labirinto e le attività di scavo per quanto riguarda i substrati neurali del set-shifting e l&#39;inversione di apprendimento 11,13,18-21,27,29, suggerendo che i compiti operanti sono valutazioni validi di questi costruisce. Queste operazioni automatiche hanno una serie di benefici e vantaggi oltre i compiti non automatizzato cross-labirinto esistenti e scavo. Più convincente è il tasso superiore di raccolta dei dati in versione automatizzata operante. Ognidi formazione o di test il giorno di dura solo 30-60 minuti, ed è completamente controllato dal computer che richiede controllo minimo dallo sperimentatore. Inoltre, molti animali possono essere testati contemporaneamente con una configurazione operante multicamera. Ogni serie compito, da plasmare al collaudo finale, può essere completato in circa 2-3 settimane. Un altro importante vantaggio delle operazioni automatiche è il controllo preciso della presentazione dello stimolo, minimizzando la possibilità di errore sperimentatore. Ad esempio, l&#39;ordine di presentazione di posizione cue ciascuna prova viene randomizzato e controllato da computer, anziché da uno sperimentatore consultazione manualmente una prova-by-list processo. La tempistica tra la prova è misurata con precisione e coerenza, e non si confonde con il tempo che ci vuole uno sperimentatore per, ad esempio, rimuovere un topo dalla croce-labirinto o riorganizzare i contenitori di scavo. Consegna rinforzo è automatica e non è soggetta a sperimentatore errore (ad esempio, dimenticando di esca ilcorretta braccio trasversale labirinto). La raccolta dei dati è altrettanto migliorata, con registrazione automatica di modelli di risposta, tra cui la misurazione di latenze di risposta esatta. In assenza di altre anomalie motore, variazioni latenze di risposta possono essere usate per dedurre prove di velocità di elaborazione alterato e / o per valutare il livello di complessità cognitiva di un compito 21,22. Le attività automatizzate mantengono anche uno importante vantaggio delle attività cross-labirinto: la capacità di condurre un&#39;analisi dettagliata dei tipi di errori il giorno turno o di inversione. Distinguere tra errori di set-shifting che replicano il giorno precedente strategia (perseverative o errori regressive) e gli errori che rappresentano precedenza strategie non sperimentate (errori mai-rinforzati) può aiutare a caratterizzare deficit specifici in termini di flessibilità comportamentale. In particolare, gli errori che si verificano perseverative presto test riflettono l&#39;incapacità di un animale di abbandonare il precedente strategy, mentre più tardi, si verificano errori regressive riflette l&#39;incapacità di un animale a mantenere la nuova strategia volta perseverazione ha cessato 20. Errori Mai-rinforzati possono indicare un fallimento per acquisire la nuova strategia, o l&#39;incapacità di rispondere in modo sistematico secondo una regola 20. Risultati precedenti 16,17,20 dimostrano basi neuroanatomiche scindibili di questi tipi di errori sono anche preziosi per interpretare i risultati di queste attività. Sono stati sviluppati e ottimizzati per l&#39;uso con i ratti nostre procedure. Detto questo, gli altri gruppi hanno usato procedure simili per testare set-shifting capacità nei topi 31. Tuttavia, alcune modifiche devono essere impiegati con i topi per ospitare per differenze di specie. Questi includono la presentazione più della luce segnale visivo prima estensione della leva, la formazione su più giorni con 30 prove / giorno e l&#39;incorporazione di una punizione time-out dopo le scelte errate. Although queste modifiche rendono questo test meno suscettibili per l&#39;uso con le sfide farmacologici, potrebbe rivelarsi utile per valutare la flessibilità cognitiva in topi geneticamente modificati (anche se non è chiaro se tali modifiche potrebbero preservare la sensibilità corteccia frontale del compito). Naturalmente, ci sono anche dei limiti a questi compiti. Alcune di queste limitazioni derivano dalla natura automatizzata del compito, mentre altri sono legati ai parametri del compito stesso. Con riferimento a quest&#39;ultima, il compito set-shifting qui descritto (così come la cross-maze set-shifting compito 26) utilizzano un insieme limitato di stimoli e risposte. Diversamente l&#39;attività di scavo, in cui nuovi esemplari (ad esempio, profumi sconosciuti o supporti di scavo) possono essere usati per costruire nuovi set di attenzione in ogni fase 11,19, il compito set-shifting operante richiede necessariamente scegliere tra due stimoli che sono familiari al animali - il vs. sinistraluce spunto giusto, o contro la posizione destra a sinistra. Ciò significa che le operanti e cross-maze set-shifting compiti implicano conflitto risposta così come la strategia spostamento, anche se il concetto di spostare una strategia ad una nuova dimensione stimoli precedentemente irrilevante, è conservato 20,23. In una nota correlata, il set-shifting e inversione di attività operanti come descritto qui non consentono per una dimensione terza stimolo, come nel compito di scavo che può includere mezzi di scavo, odore, consistenza e 11,19. Tuttavia, noi non consideriamo un errore fatale, come il compito set-shifting operante richiede ancora l&#39;animale per sopprimere la strategia di discriminazione in precedenza rilevanti e assistere ad una dimensione di stimolo precedentemente ignorati. Inoltre, sembra plausibile che modifiche ai parametri delle apparecchiature e delle attività potrebbero sostenere l&#39;aggiunta di una terza dimensione stimolo, quali segnali uditivi o odore, anche queste aggiunte avrebbero probabilmente rendere l&#39;apprendimento più difficile e meno amenibile per un solo giorno prove farmacologiche. Infine, una potenziale limitazione di qualsiasi attività basata operante-è la perdita di informazioni dirette sul comportamento rat - cioè, lo sperimentatore non è più guardando ratto. Riteniamo che i vantaggi in obiettività e di raccolta dei dati la velocità conferiti dalla automazione più che compensare questa perdita, e telecamere montate nelle camere operante sono un modo relativamente facile per ripristinare l&#39;accesso visivo individuale se lo si desidera. Ci sono una serie di passi che possono essere adottate per massimizzare il successo con queste attività operanti. In primo luogo, l&#39;importanza di gestire gli animali prima formazione inizia non può essere sopravvalutata; come con qualsiasi compito comportamentale, animali ben trattati, sono più facili da lavorare, sono meno stressati, e tendono a produrre dati meno variabili. In secondo luogo, alcuni test pilota può essere necessario determinare il momento migliore della giornata per condurre test; ci prova durante il ciclo di luce, e scopriamo che performance è ottimale quando gli animali sono testati verso la fine di questo ciclo (ad esempio, circa 4:00 per un ciclo di luce termina alle 7:00). In terzo luogo, occorre prestare attenzione per confermare che la prestazione stabile è stabilito in ogni fase pretraining prima che un animale è avanzata al punto successivo. Ad esempio, prestazioni costanti e robusto in fase di formazione leva a scomparsa è un eccellente predittore della performance abile sul &quot;set&quot; compito di discriminazione. Per quanto riguarda le apparecchiature, anche se tutti i passaggi sono automatizzati, resta necessario l&#39;intervento sperimentatore di confermare che tutti i componenti siano in ordine. Ad esempio, un controllo apparecchiatura deve essere eseguito ogni giorno (o più di una volta al giorno, se gran numero di animali sono in fase di test), per garantire che tutte le luci, le leve, e sistemi di consegna ricompensa sono operativi. In particolare, malfunzionamenti nei sistemi di consegna di ricompensa (in particolare distributori di pellet) possono influire drasticamente le prestazioni. Un numero insolitamente elevato di omissioni suun dato giorno può indicare un problema con attrezzature consegna ricompensa, e, quindi, l&#39;uscita dei dati deve essere controllato ogni giorno da uno sperimentatore familiarità con il compito e livelli di performance attesi. In assenza di un malfunzionamento attrezzature, un elevato numero di omissioni può indicare altri problemi con motivazione o animale. Se un animale è in buona salute, restrizione alimentare può essere aumentata a prendere l&#39;animale al 80-85% del peso senza alimentazione per un breve periodo fino a quando le prestazioni recupera. Questi compiti-spostamento e inversione possono essere utilizzati in una varietà di paradigmi sperimentali. Per esempio, gli effetti di manipolazioni come lesioni, trattamenti di sviluppo, manipolazioni dietetiche, trattamento farmacologico a lungo termine, o modifiche genetiche possono essere studiate. Mentre l&#39;effetto di un trattamento alla fase di spostamento o inversione può essere di interesse primario, notare che poiché tali trattamenti cronici o permanenti devono necessariamente essere somministrati prima training inizia, effetti su più fasi di prestazioni (in particolare sulla discriminazione iniziale o &quot;set&quot;) devono essere esaminati 21. L&#39;uso di manipolazioni acute, come i trattamenti farmacologici o inattivazioni neuroanatomici temporanei, sono particolarmente adatti a questi compiti. In tali casi, l&#39;aggiunta di un terzo gruppo (come illustrato in figura 2) è utile; Così, il gruppo sperimentale primaria riceve la manipolazione di interesse sulla giorno spostamento o inversione, mentre un gruppo di controllo riceve la manipolazione del giorno di discriminazione iniziale o &quot;set&quot; per verificare ampi effetti su apprendimento, ed un secondo gruppo di controllo riceve senza manipolazioni (o trattamenti sham) su entrambi i giorni 20,22. Si noti che, per tali studi di manipolazione acuti, è consigliabile abbinare ratti per le prestazioni durante l&#39;apprendimento del set iniziale e destinarli al gruppo sperimentale e (secondo) gruppo di controllo di conseguenza. Questo minimizes la possibilità che le differenze di trattamento-indotte nelle prestazioni possono essere confusi da variazioni individuali in modo facilmente ratti imparano a discriminare tra stimoli. Inoltre, se un esperimento richiede test di molteplici coorti settimane o mesi, ciascuna coorte dovrebbe comprendere animali di tutti i gruppi sperimentali. Per esempio, uno studio testare gli effetti di manipolazioni farmacologiche acute durante un turno può richiedere 48 ratti in totale e 3 gruppi sperimentali, testati in tre coorti di 16 animali ciascuno. In questo caso, ogni coorte dovrebbe contenere 5-6 ratti di ciascun gruppo sperimentale. Idealmente, le analisi statistiche dovrebbero includere un fattore che conferma non vi erano differenze di prestazioni attraverso ciascuna coorte di topi. Infine, questi compiti operante può essere particolarmente utile per applicare tecniche di registrazione in vivo, compresi microdialisi, voltammetria e elettrofisiologia, a causa di componenti quali l&#39;ambiente controllato, sincronizzazione precisa dello stimolo presentaziion e le risposte, e movimenti limitati degli animali che non sono disponibili o pratico nel cross-labirinto o attività di scavo.

Processi cognitivi di alto livello, tra cui la generazione di regole, la selezione del comportamento, e la valutazione di strategia sono indicate collettivamente come &quot;funzione esecutiva&quot; o &quot;la flessibilità comportamentale 1.&quot; Questi processi sono fondamentali alla normale funzione cognitiva, e può essere compromessa in tali disturbi diversi come la schizofrenia , alcolismo, depressione, ictus, e la malattia di Alzheimer 2-7. La regolazione dei processi funzionali esecutivi è mediato principalmente da aree della corteccia frontale, tra cui la corteccia prefrontale dorsolaterale e la corteccia orbitofrontale nell&#39;uomo 8-10. Lo sviluppo di attività per valutare funzione esecutiva e / o la flessibilità comportamentale in animali non umani, in particolare roditori, ha notevolmente migliorato la comprensione della neurobiologia di cognizione 11-14. Tali compiti hanno reso possibile misurare separatamente componenti distinti di flessibilità comportamentale, compresastrategia spostamento e l&#39;apprendimento di inversione. Strategia spostamento si riferisce alla capacità di sopprimere attivamente una strategia di risposta precedentemente appreso durante l&#39;acquisizione di una nuova strategia in competizione, in particolare attraverso le dimensioni di stimolo (spostamento extradimensionale) - ad esempio, il passaggio da eseguire una discriminazione basata visivamente (rosso vs verde, dove il rosso è &quot;corretti&quot; e tattili stimoli sono irrilevanti) per l&#39;esecuzione di una discriminazione tattile (liscio vs. ruvido, dove liscia è &quot;corretto&quot; e stimoli visivi sono ormai irrilevanti). D&#39;altra parte, l&#39;apprendimento inversione comporta anche un cambiamento nella strategia di risposta, ma all&#39;interno della stessa dimensione di stimolo - esempio, nell&#39;esempio &quot;red vs. verde&quot;, se rosso era precedentemente corretta, un&#39;inversione vorrebbe che verde è ora corretta, mentre gli stimoli tattili resterebbero irrilevanti. Diverse attività sono state sviluppate per studiare la flessibilità comportamentale nei roditori. La croce-macompito ze richiede un animale per imparare prima sia una regola direzione-based (ad esempio, &quot;spegnere sempre a destra&quot;), o una regola visual-based (ad esempio, &quot;spegnere sempre verso il segnale visivo&quot;) per un certo criterio di prestazioni. Poi, l&#39;animale deve spostare inaspettatamente sia attraverso modalità alla regola opposta (strategia di spostamento, originariamente denominata &quot;shift nonreversal&quot; 15) o spostare all&#39;interno modalità alla contingenza opposta (apprendimento inversione) 13,14,16. Tali compiti sono sensibili alle interruzioni nelle reti corticali e sottocorticali, che coinvolge la corteccia prefrontale, talamo, e striato 1,13,14,16-18. Un altro tipo di compito set-shifting attentivo (a volte indicato come il compito di scavo) richiede animali di formazione per discriminare tra due contenitori che differiscono lungo due o tre dimensioni stimolo (scavando media, odore e / o struttura esterna). Simile al cross-labirintocompito, gli animali sono quindi tenuti a passare sia attraverso le dimensioni (strategia spostamento) o all&#39;interno della stessa dimensione (apprendimento inversione), e queste attività sono ugualmente sensibili alle manipolazioni corteccia frontale 11,19. Un vantaggio di questa operazione è che durante il turno di strategia extra-dimensionale, i ratti vengono presentati con nuovi set di stimoli (copie), che assicura che i disturbi di rendimento durante questa fase sono probabilmente attribuibile alle interruzioni nella capacità di spostare set attenzionale a diversi aspetti di stimoli composti, piuttosto che una ridotta capacità di fermare avvicina uno stimolo specifico precedentemente associati con la ricompensa. Tuttavia, questa caratteristica rende anche più difficile verificare la specificità di un deficit durante un turno set. Sebbene le operazioni sopra descritte sono stati ben documentati in letteratura, entrambi soffrono di una serie di svantaggi procedurali, essenzialmente la lunghezza del tempo necessario per testare animali. In entrambiil compito trasversale labirinto e il compito scavo, solo un animale possono essere testati per volta; Inoltre, il test deve essere somministrato in tempo reale da uno sperimentatore dedicato, e può richiedere fino a diverse ore al giorno per animale. Inoltre, la presentazione di stimoli e la registrazione delle risposte comportamentali in entrambi i tipi di compiti sono controllati manualmente da uno sperimentatore, e sono quindi vulnerabili all&#39;errore umano e interpretazione soggettiva. Qui, descriviamo un metodo automatizzato per valutare la strategia di spostamento e l&#39;inversione di apprendimento nel ratto, utilizzando procedure operanti che semplificano il controllo dello stimolo e la presentazione dei dati, e migliorare notevolmente la velocità di raccolta dei dati e il throughput 20,21. I metodi utilizzati per modellare e ratti treni sono descritte, così come i componenti del compito stesso e l&#39;analisi dei dati risultanti. Abbiamo scoperto che, come le attività di cross-labirinto e scavo, queste operazioni automatiche sono sensibili alle interruzioni in prefrontalee circuiteria sottocorticale, nonché di una manipolazione neurodevelopmental che modella la schizofrenia 20-23.

<table><tbody><tr><td>Behavioral Chamber Package with Retractable Levers</td><td>Med Associates, Inc.</td><td>MED-008-B2</td><td>Required components include two retractable levers, two stimulus lights, houselight, and reinforcement delivery system</td></tr><tr><td>MED-PC software</td><td>Med Associates, Inc.</td><td>SOF-735</td><td></td></tr><tr><td>MPC2XL software</td><td>Med Associates, Inc.</td><td>SOF-731</td><td>Data transfer utility for importing raw data into Excel format</td></tr><tr><td>Dustless precision pellets, 45 mg, sugar</td><td>Bio-Serv</td><td>F0042</td><td></td></tr></tbody></table>

operant procedures for assessing behavioral flexibility in rats

Le funzioni esecutive sono costituiti da più processi cognitivi di alto livello che guidano la generazione di regole e la selezione del comportamento. Una proprietà emergente di questi processi è la possibilità di regolare il comportamento in risposta ai cambiamenti proprio ambiente (cioè flessibilità, comportamentale). Questi processi sono essenziali per il normale comportamento umano, e possono essere interrotti in diverse condizioni neuropsichiatriche, tra cui la schizofrenia, alcolismo, depressione, ictus, e la malattia di Alzheimer. La comprensione della neurobiologia delle funzioni esecutive è stata notevolmente migliorata con la disponibilità di compiti di polizia per valutare componenti discreti di flessibilità comportamentale, soprattutto spostamento strategia e l&#39;apprendimento di inversione. Mentre sono stati sviluppati diversi tipi di compiti, la maggior parte sono non automatizzato, laborioso, e permettono collaudo di un solo animale per volta. Il recente sviluppo di compiti automatizzati basati operante-per valutare la flessibilità comportamentale snellisce testing, standardizza presentazione dello stimolo e la registrazione dei dati, e migliora notevolmente il throughput. Qui, descriviamo automatizzato strategia spostamento e le attività di inversione, con camere operante controllati da programmi scritti personalizzato. Utilizzando questi compiti, abbiamo dimostrato che la corteccia prefrontale mediale governa strategia spostamento ma non inversione apprendimento nel ratto, simile alla dissociazione osservata nell&#39;uomo. Inoltre, gli animali con una lesione dell&#39;ippocampo neonatale, un modello di sviluppo neurologico schizofrenia, vengono selettivamente compromesse sul compito strategia spostamento, ma non il compito di inversione. Il compito strategia di spostamento permette anche l&#39;identificazione di tipi separati di errori nelle prestazioni, ognuno dei quali è attribuibile a substrati neurali distinti. La disponibilità di queste attività automatizzate, e le prove a sostegno dei contributi scindibili delle aree prefrontali separati, li rende saggi particolarmente adatto per lo studio dei processi neurobiologici base così come drdiscovery ug e lo screening in modelli di malattia.

Acuta, inattivazione reversibile della corteccia prefrontale può essere realizzata mediante infusione di anestetico locale cloridrato bupivacaina (0,75%, 0,5 ml) nella regione prelimbic tramite impiantato chirurgicamente infusione cannula 20 di circa 10 minuti prima del test. Inoltre, gli effetti di inattivazione durante sia il primo compito («Set») o il secondo compito (&quot;Shift&quot; o &quot;inversione&quot;) possono essere valutati per studiare i possibili effetti generali sull&#39;apprendimento. Figura 2 illustra i risultati di tali inattivazioni sugli animali eseguire la sequenza di strategia-shifting Cue-to-Response. Inattivazione prefrontale il primo giorno, il / &quot;Set&quot; compito Cue, non ha compromesso le prestazioni (Figura 2A), suggerendo che la corteccia prefrontale mediale, non è necessario per l&#39;apprendimento discriminazione iniziale. Tuttavia, l&#39;inattivazione prefrontale il secondo giorno, la risposta / compito &quot;Shift&quot;, signifprestazioni cativamente compromessa dal fatto che gli animali richiesto un sostanziale maggior numero di prove per raggiungere prestazioni criterio (Figura 2B). Quando la corteccia prefrontale è stato inattivato, animali fatti più errori perseverative-come che gli errori non-armati su impostazione Maiusc (Figura 2C). Questi risultati replicano dati precedenti per quanto riguarda l&#39;importanza della corteccia prefrontale mediale per la strategia spostamento e, in particolare, nel sopprimere una strategia precedentemente appreso 13,20. Al contrario, gli animali addestrati nel Storno sequenza di risposta non hanno mostrato questa dipendenza prefrontale. Animali ricevono inattivazione della corteccia prefrontale del giorno &quot;Reversal&quot; non differivano da animali saline infuso su entrambi discriminazione iniziale risposta (Figura 3A) o l&#39;inversione successiva (Figura 3B) 20 .Questi risultati sono in linea con le precedenti mostrando ricerca che the corteccia orbitofrontale, non la corteccia prefrontale mediale, regola l&#39;inversione di apprendimento su una varietà di compiti 12,19,26, tra cui un compito operante simile a quello qui descritto 27. <img alt="Figura 2" src="/files/ftp_upload/52387/52387fig2highres.jpg" /> Figura 2. L&#39;inattivazione del Shifting corteccia prefrontale strategia Impairs. A, Trials al criterio il compito iniziale di discriminazione Cue (&quot;Set&quot;) di ratti trattati con infusioni di soluzione salina o bupivacaina (Bupi) nella corteccia prefrontale mediale il giorno set. Inattivazione prefrontale avuto alcun effetto sulla iniziale di acquisizione. B, Prove di criterio il passaggio al compito di risposta (&quot;Shift&quot;) dopo infusioni prefrontale mediale di soluzione salina o bupivacaina il giorno turno. L&#39;inattivazione della corteccia prefrontale compromessa il passaggio strategia per l&#39;attività di risposta.C, Tipi di errori commessi dagli animali del giorno spostamento. Inattivazione prefrontale prima dell&#39;attività shift (gruppo &quot;sal-bupi&quot;) ha portato ad un aumento degli errori perseverative-like. *, P &lt;.05 vs salina-salino. Questa cifra è stata modificata da Floresco et al. 20 <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/52387/52387fig2large.jpg" target="_blank">, cliccate qui per vedere una versione più grande di questa figura.</a> <img alt="Figura 3" src="/files/ftp_upload/52387/52387fig3highres.jpg" /> Figura 3. L&#39;inattivazione della corteccia prefrontale Foglie Reversal Imparare intatta. A, Trials al criterio durante l&#39;allenamento discriminazione risposta iniziale dai topi che poi ricevere infusioni di soluzione salina o bupivacaina (Bupi) nella corteccia prefrontale mediale prima formazione di inversione. Non sono state osservate differenze. B, Prove secondo criterio durante l&#39;inversione della discriminazione risposta, dopo infusioni prefrontali mediali di soluzione salina o bupivacaina. Inattivazione prefrontale non ha compromesso l&#39;apprendimento di inversione. Questa cifra è stata modificata da Floresco et al. 20 I dati presentati in Figura 4 fornisce un esempio di come richiedere ratti effettuare prove &quot;Promemoria&quot; utilizzando la vecchia regola prima di un cambiamento di strategia può aiutare nell&#39;interpretazione dei dati. In questo studio (Enomotor e Floresco, osservazioni non pubblicate), i ratti sono stati abbinati per prestazioni su acquisizione di una regola di segnale visivo al giorno 1 (Figura 4A). Il giorno 2, i ratti hanno ricevuto veicolo o 0,2 mg / kg aloperidolo. All&#39;inizio della sessione di test Day 2, sono stati dati 20 studi in cui sono stati tenuti a rispondere utilizzando la regola segnale visivo acquisito al Day 1, dopo che la regola inserita metà sessione a una discriminazione risposta. Come mostrato in figura 4B, questo trattamento alterata recupero della regola segnale visivo nel corso dei primi 20 studi promemoria della sessione. Successivamente, i ratti trattati con aloperidolo richiesto un minor numero di prove per raggiungere il criterio (Figura 4C) e hanno fatto meno errori perseverative (Figura 4D) il turno di strategia. Si noti che se non avessimo usato le prove promemoria prima del turno, questi dati possono essere stati interpretati come un miglioramento nel set spostamento da aloperidolo. Tuttavia, la perdita di valore durante la fase di recupero regola suggerisce che questi effetti sono meglio compresi come memoria compromessa per la regola precedentemente acquisita, che può aver portato a meno conflitto risposta quando i ratti sono stati tenuti a imparare una regola nuova e quindi più veloce spostamento. <img alt="Figura 4" src="/files/ftp_upload/52387/52387fig4highres.jpg" /> Figura 4. deteriorate Regola Recupero e agevolato Set-shifting indotta da Haloperidol trattamento. A, Trials al criterio di discriminazione segnale visivo da ratti che erano a ricevere veicolo (soluzione fisiologica) o la dopamina D2 antagonista aloperidolo (0,2 mg / kg) prima della strategia spostando sequenza il giorno successivo. Animali in entrambi i gruppi hanno mostrato prestazioni pre-droga comparabile. B, All&#39;inizio del test il giorno 2, ratti ricevuto 20 prove di sollecito in cui sono stati tenuti a continuare a rispondere utilizzando la regola segnale visivo dal giorno 1. Il trattamento con aloperidolo diminuito significativamente la precisione nel corso di questi promemoria prove. C, dopo le 20 prove di promemoria, la regola spostata metà sessione a una discriminazione risposta. Aloperidolo ratti trattati necessarie meno prove per ottenere il criterio durante il turno. D. trattamento Aloperidolo anche ridotto gli errori perseverative. Anche se questi dati potrebbero suggerire miglioramento delle prestazioni, la riduzione di valore in regola visualizzazione recupero in B </strong&gt; indica che l&#39;apparente &quot;rafforzata shifting strategia&quot; è più probabile attribuibile alla ridotta interferenza dalla regola precedentemente acquisito. Enomoto e Floresco, osservazioni non pubblicate. *, p &lt;.05 vs. veicolo. Il neonatale ventrale lesione ippocampale (NVHL) manipolazione è stato utilizzato per modellare alcuni aspetti della schizofrenia nei ratti 28, in particolare i disturbi cognitivi 29,30. Brevemente, una lesione eccitotossico viene somministrato per l&#39;ippocampo di 7 giorni ratti, e la verifica viene effettuata in adulti (60+ giorni postnatale). . Questo modelli la traiettoria di sviluppo ipotizzato di schizofrenia 28 La Figura 5 illustra ratti prestazioni di NVHL e di controllo della versione pre-esposto del Set-Shifting: Risposta a Cue sequenza ratti NVHL sono impareggiabili anche a imparare la prima regola (Response / &quot;Set. &quot;, Figura 5A), ma sono drammaticamente alterata<html> a trasferire alla nuova regola (avanzamento / &quot;Shift&quot;), come dimostra l&#39;aumento del numero di prove necessarie per raggiungere criterio (Figura 5B). Inoltre, questo deficit è dovuto principalmente ad un aumento degli errori perseverative, come mostrato in Figura 5C, suggerendo anomalie prefrontali 20,21. Questi risultati confermano precedenti risultati della strategia alterata spostando negli animali NVHL utilizzando l&#39;attività di cross-labirinto 29. Simile ai dati provenienti da animali prefrontally-inattivati ​​sopra indicati, gli animali NVHL non hanno perso di valore in inversione di apprendimento (Figura 6A, B), anche se erano più lenti a rispondere (Figura 6C, D). Questo risultato negativo implica che la strategia osservata spostando i deficit non sono attribuibili ad un semplice incapacità di passare da stimoli 21. ES.jpg &quot;/&gt; Figura 5. deteriorate Set-Shifting nel Modello NVHL di schizofrenia. Performance della versione pre-esposizione dei set-shifting sequenza (Risposta a Cue) in NVHL e sham controllo degli animali. A, gli animali sono stati NVHL inalterata sulla risposta (&quot;Set&quot;) compito. B, tuttavia, gli animali NVHL necessarie molte più prove di falsità per raggiungere criterio della Cue visiva (&quot;Shift&quot;) compito. C, errori il giorno &quot;Shift&quot;. Animali NVHL reso più errori perseverative di animali finti, ma non differiscono su errori regressive o mai-rinforzati. *, P &lt;.05 vs sham. Questa cifra è stata modificata da Placek et al. 21 <img alt="Figura 6" src="/files/ftp_upload/52387/52387fig6highres.jpg" /> Figura 6. La mancanza di NVHL Impairment on Learning Storno. <strong&gt; A, B, NVHL e animali sham non differiva nella loro capacità di acquisire sia il compito di apprendimento di risposta iniziale (&quot;Set&quot;), o l&#39;inversione di risposta. C, D, animali NVHL erano più lento di fodere per rispondere sia sul &quot;Set&quot; e le attività «annullamento». Questa cifra è stata modificata da Placek et al. 21 Infine, test pilota ha indicato che gli animali sono praticamente in grado di imparare una inversione del compito Cue, cioè, a premere la leva di fronte alla luce stimoli illuminata. Cinque dei sei animali testati completato 450 trials di inversione (3 giorni) senza raggiungere il criterio, e il sesto degli animali tenuti 418 trials (Brady, osservazioni non pubblicate, i dati non riportati). Questo è probabilmente perché le luci di stimolo sono spunti molto salienti e interessanti che lo rendono molto difficile per i ratti di dirigere rispondere lontano da loro. Così, questa sequenza di test non è recommended.

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Operant Procedures for Assessing Behavioral Flexibility in Rats

The ability to assess executive functions such as behavioral flexibility in rats is useful for investigating the neurobiology of cognition in both intact animals and disease models. Here we describe automated tasks for assessing strategy shifting and reversal learning, which are particularly sensitive to disruptions in prefrontal cortical networks.

Procedure operante per la Valutazione di flessibilità comportamentale in Rats

Executive functions consist of multiple high-level cognitive processes that drive rule generation and behavioral selection. An emergent property of these ...

operant-procedures-for-assessing-behavioral-flexibility-in-rats

Nanyang Technological University

Research

JoVE Journal

Behavior

20.7K Views.  St. Mary's College of Maryland. The ability to assess executive functions such as behavioral flexibility in rats is useful for investigating the neurobiology of cognition in both intact animals and disease models. Here we describe automated tasks for assessing strategy shifting and reversal learning, which are particularly sensitive to disruptions in prefrontal cortical networks. 

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A Fully Automated Rodent Conditioning Protocol for Sensorimotor Integration and Cognitive Control Experiments

Rodents have been traditionally used as a standard animal model in laboratory experiments involving a myriad of sensory, cognitive, and motor tasks. Higher cognitive functions that require precise control over sensorimotor responses such as decision-making and attentional modulation, however, are typically assessed in nonhuman primates. Despite the richness of primate behavior that allows multiple variants of these functions to be studied, the rodent model remains an attractive, cost-effective alternative to primate models. Furthermore, the ability to fully automate operant conditioning in rodents adds unique advantages over the labor intensive training of nonhuman primates while studying a broad range of these complex functions.
Here, we introduce a protocol for operantly conditioning rats on performing working memory tasks. During critical epochs of the task, the protocol ensures that the animal's overt movement is minimized by requiring the animal to 'fixate' until a Go cue is delivered, akin to nonhuman primate experimental design. A simple two alternative forced choice task is implemented to demonstrate the performance. We discuss the application of this paradigm to other tasks.

A fully automated protocol for rodent operant conditioning is proposed. The protocol relies on precise temporal control of behavioral events to investigate the extent to which this control influences neural activity underlying sensorimotor integration and cognitive control experiments.

Un completamente automatizzata Roditore condizionata Protocollo per Sensomotoria Integrazione e esperimenti di controllo cognitive

Rodents have been traditionally used as a standard animal model in laboratory experiments involving a myriad of sensory, cognitive, and motor tasks. ...

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Comportamento

The Attentional Set Shifting Task: A Measure of Cognitive Flexibility in Mice

Cognitive impairment, particularly involving dysfunction of circuitry within the prefrontal cortex (PFC), represents a core feature of many neuropsychiatric and neurodevelopmental disorders, including depression, post-traumatic stress disorder, schizophrenia and autism spectrum disorder. Deficits in cognitive function also represent the most difficult symptom domain&#160;to successfully treat, as serotonin reuptake inhibitors and tricyclic antidepressants have only modest effects. Functional neuroimaging studies and postmortem analysis of human brain tissue implicate the PFC as being a primary region of dysregulation in patients with these disorders. However, preclinical behavioral assays used to assess these deficits in mouse models which can be readily manipulated genetically and could provide the basis for studies of new treatment avenues have been underutilized. Here we describe the adaptation of a behavioral assay, the attentional set shifting task (AST), to be performed in mice to assess prefrontal cortex mediated cognitive deficits. The neural circuits underlying behavior during the AST are highly conserved across humans, nonhuman primates and rodents, providing excellent face, construct and predictive validity.

The goal of this protocol is to perform a behavioral assay such as the attentional set shifting task (AST) to assess prefrontal cortex-mediated cognitive flexibility in mice.

La Task attenzionale Set Shifting: una certa flessibilità cognitiva nei topi

Cognitive impairment, particularly involving dysfunction of circuitry within the prefrontal cortex (PFC), represents a core feature of many ...

An Operant Intra-/Extra-dimensional Set-shift Task for Mice

Alterations in executive control and cognitive flexibility, such as attentional set-shifting abilities, are core features of several neuropsychiatric diseases. The most widely used neuropsychological tests for the evaluation of attentional set-shifting in human subjects are the Wisconsin Card Sorting Test (WCST) and the CANTAB Intra-/Extra-dimensional set shift task (ID/ED). These tasks have proven clinical relevance and have been modified and successfully adapted for research in animal models. However, currently available tasks for rodents present several limitations, mainly due to their manual-based testing procedures, which are hampering translational advances in psychiatric medicine. To overcome these limitations and to better mimic the original version in primates, we present the development of a novel operant-based two-chamber ID/ED "Operon" task for rodents. We demonstrated the effectiveness of this novel task to measure different facets of cognitive flexibility in mice including attentional set formation and shifting, and reversal learning. Moreover, we show the high flexibility of this task in which three different perceptual dimensions can be manipulated with a high number of stimuli cues for each dimension. This novel ID/ED Operon task can be an effective preclinical tool for drug testing and/or large genetic screening relevant to the study of executive dysfunction and cognitive symptoms found in psychiatric disorders.

Attentional set-shifting cognitive abnormalities are a core feature of many psychiatric diseases. Here, we present the development of a novel automatic system for the effective study of attentional set-shifting abilities, executive functions and other cognitive abilities in mice with high translational validity to human studies.

Un operante intra / extra-dimensionale Set-shift attività per Mice

Alterations in executive control and cognitive flexibility, such as attentional set-shifting abilities, are core features of several neuropsychiatric ...

Pavlovian Conditioned Approach Training in Rats

Cues that are contingently paired with unconditioned, rewarding stimuli can acquire rewarding properties themselves through a process known as the attribution of incentive salience, or the transformation of neutral stimuli into attractive, &#34;wanted&#39; stimuli capable of motivating behavior. Pavlovian conditioned approach (PCA) develops after the response-independent presentation of a conditioned stimulus (CS; e.g., a lever) that predicts the delivery of an unconditioned stimulus (US; e.g., a food pellet) and can be used to measure incentive salience. During training, three patterns of conditioned responses (CRs) can develop: sign-tracking behavior (CS-directed CR), goal-tracking behavior (US-directed CR), and an intermediate response (both CRs). Sign-trackers attribute incentive salience to reward-related cues and are more vulnerable to cue-induced reinstatement of drug-seeking as well as other addiction-related behaviors, making PCA a potentially valuable procedure for studying addiction vulnerability. Here, we describe materials and methods used to elicit PCA behavior from rats as well as analyze and interpret PCA behavior in individual experiments.

Here, we present a protocol to elicit Pavlovian conditioned approach behavior in rats. This procedure can be used to measure individual differences in the tendency to approach and attribute incentive salience to reward-related cues and investigate addiction vulnerability.

Pavloviano Training Approach condizionati in Rats

Cues that are contingently paired with unconditioned, rewarding stimuli can acquire rewarding properties themselves through a process known as the ...

The Rodent Psychomotor Vigilance Test (rPVT): A Method for Assessing Neurobehavioral Performance in Rats and Mice

The human Psychomotor Vigilance Test (PVT) is a widely used procedure for measuring changes in fatigue and sustained attention. The present article describes a rodent version of the PVT&#8212;termed the &#34;rPVT&#34;&#8212;that measures similar aspects of attention (i.e., performance accuracy, motor speed, premature responding, and lapses in attention). Data are presented that demonstrate both the short- and long-term usefulness of the rPVT when employed with laboratory rats. Rats easily learn the rPVT, and learning to perform the basic procedure takes less than two weeks of training. Once acquired, rat performances in the rPVT show a high degree of similarity to these same performance measures in the human PVT, including similarities in, lapses in attention, reaction times, vigilance decrements across session time (i.e., the human &#34;time-on-task&#34; effects), and the response-stimulus interval (RSI) effect described for humans. Thus the rPVT can be an extremely valuable tool for assessing the effects of a wide range of variables on sustained attention quite similar to human PVT performances, and thus can be useful for developing novel treatments for neurobehavioral dysfunctions.

The Rodent Psychomotor Vigilance Test rPVT: A Method for Assessing Neurobehavioral Performance in Rats and Mice

A rat version of the human Psychomotor Vigilance Test (PVT) is described that measures aspects of attention similar to those measured with the human PVT, including aspects of human vigilance such as performance accuracy, motor speed, premature responding, and lapses in attention.

Il roditore psicomotorio vigilanza Test (rPVT): un metodo per la valutazione delle prestazioni neurocomportamentali in ratti e topi

The human Psychomotor Vigilance Test (PVT) is a widely used procedure for measuring changes in fatigue and sustained attention. The present article ...

New Variations for Strategy Set-shifting in the Rat

Behavioral flexibility is crucial for survival in changing environments. Broadly defined, behavioral flexibility requires a shift of behavioral strategy based on a change in governing rules. We describe a strategy set-shifting task that requires an attentional shift from one stimulus dimension to another. The paradigm is often used for testing cognitive flexibility in primates. However, the rodent version has not been as extensively developed. We have recently extended an established set-shifting task in the rat1 by requiring attention to different stimuli according to context. All the experimental conditions required animals to choose either a left or right lever. Initially, all animals had to choose on the basis of the location of the lever. Subsequently, a change in the rule occurred, which required a shift in set from location-based rule to a rule in which the correct lever was indicated by a light cue. We compared performance on three different versions of the task, in which the light stimulus was either novel, previously relevant, or previously irrelevant. We found that specific neurochemical lesions selectively impaired the ability to make particular types of set shift as measured by the performance on the different versions of the task.

Set-shifting, a form of behavioral flexibility, requires an attentional shift from one stimulus dimension to another. We extended an established rodent set-shifting task1 by requiring attention to different stimuli according to context. The task was combined with specific lesions to identify neuron subtypes underlying a successful shift.

Nuove Variazioni per strategia Set-shifting nel ratto

Behavioral flexibility is crucial for survival in changing environments. Broadly defined, behavioral flexibility requires a shift of behavioral strategy ...

The Knob Supination Task: A Semi-automated Method for Assessing Forelimb Function in Rats

Tasks that accurately measure dexterity in animal models are critical to understand hand function. Current rat behavioral tasks that measure dexterity largely use video analysis of reaching or food manipulation. While these tasks are easy to implement and are robust across disease models, they are subjective and laborious for the experimenter. Automating traditional tasks or creating new automated tasks can make the tasks more efficient, objective, and quantitative. Since rats are less dexterous than primates, central nervous system (CNS) injury produces more subtle deficits in dexterity, however, supination is highly affected in rodents and crucial to hand function in primates. Therefore, we designed a semi-automated task that measures forelimb supination in rats. Rats are trained to reach and grasp a knob-shaped manipulandum and turn the manipulandum in supination to receive a reward. Rats can acquire the skill within 20 &plusmn; 5 days. While the early part of training is highly supervised, much of the training is done without direct supervision. The task reliably and reproducibly captures subtle deficits after injury and shows functional recovery that accurately reflects clinical recovery curves. Analysis of data is performed by specialized software through a graphical user interface that is designed to be intuitive. We also give solutions to common problems encountered during training, and show that minor corrections to behavior early in training produce reliable acquisition of supination. Thus, the knob supination task provides efficient and quantitative evaluation of a critical movement for dexterity in rats.

This manuscript describes a semi-automated task that quantifies supination in rats. Rats reach, grasp, and supinate a spherical manipulandum. The rat is rewarded with a pellet if the turn angle exceeds a criterion set by the user. This task increases throughput, sensitivity to injury, and objectivity compared to traditional tasks.

L'attività di supinazione manopola: Un metodo semi-automatico per la valutazione della funzione degli arti anteriori in ratti

Tasks that accurately measure dexterity in animal models are critical to understand hand function. Current rat behavioral tasks that measure dexterity ...

Three Laboratory Procedures for Assessing Different Manifestations of Impulsivity in Rats

The present article provides a guide for the conduction and analysis of three conditioning-based protocols to evaluate impulsivity in rats. Impulsivity is a meaningful concept because it is associated with psychiatric conditions in humans and with maladaptive behavior in non-human animals. It is believed that impulsivity is composed of separate factors. There are laboratory protocols devised to assess each of these factors using standardized automated equipment. Delay discounting is associated with the incapacity to be motivated by delayed outcomes. This factor is evaluated through intertemporal choice protocols, which consist&#160;of presenting the individual with a choice situation involving an immediate reward and a larger but delayed reward. Response inhibition deficit is associated with the incapacity to withhold prepotent responses. Differential reinforcement of low rates (DLR) and feature-negative discrimination protocols assess the response inhibition deficit factor of impulsivity. The former imposes a condition to a motivated individual in which most wait a minimum period of time for a response to be rewarded. The latter evaluates the capacity of individuals to refrain from food seeking responses when a signal of the absence of food is presented. The purpose of these protocols is to construct an objective quantitative measure of impulsivity, which serves to make cross-species comparisons, allowing the possibility of translational research. The advantages of these particular protocols include their easy set-up and application, which stems from the relatively small amount of equipment needed and the automated nature of these protocols.

We present three protocols that assess different forms of impulsivity in rats and other small mammals. Intertemporal choice procedures evaluate the tendency to discount the value of delayed outcomes. Differential reinforcement of low rates and feature-negative discrimination evaluate response inhibition capacity with and without punishment for inappropriate responses, respectively.

Tre procedure di laboratorio per valutare diverse manifestazioni di impulsività in ratti

The present article provides a guide for the conduction and analysis of three conditioning-based protocols to evaluate impulsivity in rats. Impulsivity is ...

Assessment of Stress Effects on Cognitive Flexibility using an Operant Strategy Shifting Paradigm

Stress affects cognitive function. Whether stress enhances or impairs cognitive function depends on several factors, including the 1) type, intensity, and duration of the stressor; 2) type of cognitive function under study; and 3) timing of the stressor in relation to learning or executing the cognitive task. Furthermore, sex differences among the effects of stress on cognitive function have been widely documented. Described here is an adaptation of an automated operant strategy shifting paradigm to assess how variations in stress affect cognitive flexibility in male and female Sprague Dawley rats. Specifically, restraint stress is used before or after training in this operant-based task to examine how stress affects cognitive performance in both sexes. Particular brain areas associated with each task in this automated paradigm have been well-established (i.e., the medial prefrontal cortex and orbitofrontal cortex). This allows for targeted manipulations during the experiment or the assessment of particular genes and proteins in these regions upon completion of the paradigm. This paradigm also allows for the detection of different types of performance errors that occur after stress, each of which has defined neural substrates. Also identified are distinct sex differences in perseverative errors after a repeated restraint stress paradigm. The use of these techniques in a preclinical model may reveal how stress affects the brain and impairs cognition in psychiatric disorders, such as post-traumatic stress disorder (PTSD) and major depressive disorder (MDD), which display marked sex differences in prevalence.

Stressful life events impair cognitive function, increasing the risk of psychiatric disorders. This protocol illustrates how stress affects cognitive flexibility using an automated operant strategy shifting paradigm in male and female Sprague Dawley rats. Specific brain areas underlying particular behaviors are discussed, and translational relevance of results are explored.

Valutazione degli effetti dello stress sulla flessibilità cognitiva utilizzando un paradigma di cambiamento della strategia operante

Stress affects cognitive function. Whether stress enhances or impairs cognitive function depends on several factors, including the 1) type, intensity, and ...

Gathering Self-Initiated Rat Behavioral Data to Characterize Post-Stroke Deficits

Behavioral testing in rat models is frequently utilized for diverse purposes, including psychological, biomedical, and behavioral research. Many traditional approaches involve individual, one-on-one testing sessions between a single researcher and each animal in an experiment. This setup can be very time consuming for the researcher, and their presence may impact the behavioral data in unwanted ways. Additionally, traditional caging for rat research imposes a lack of enrichment, exercise, and socialization that would normally be typical for the species, and this context may also skew the results of behavioral data. Overcoming these limitations may be worthwhile for several research applications, including the study of acquired brain injury. Here, an example method is presented for automatically training and testing individual rat behavior in a colony cage without the presence of humans. Radio frequency identification can be utilized to tailor sessions to the individual rat. The validation of this system occurred in the example context of measuring skilled forelimb motor performance before and after stroke. Traditional characteristics of post-stroke behavioral impairments and novel measures enabled by the system are measured, including success rate, various aspects of pull force, bout analysis, initiation rate and patterns, session duration, and circadian patterns. These variables can be collected automatically with few limitations; though the apparatus removes experimental control of exposure, timing and practice, the validation produced reasonable consistency in these variables from animal to animal.

A system for acquiring data from self-initiated individual behavior sessions within a social colony cage setting is presented. The efficacy of this system is demonstrated using an automated skilled reach assessment, enabling the characterization of post-stroke motor impairments, potential behavioral alterations related to motivation, circadian variations, and other innovative dependent variables.