Research described here was supported by a grant from the Natural Sciences and Engineering Research Council of Canada to S.B.F.

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Publicação e acesso livre a este manuscrito foi apoiado pela Med Associates, Inc.

O desenvolvimento de tarefas comportamentais para medir construtos cognitivos de alta ordem em roedores é essencial para o avanço do conhecimento da neurobiologia da cognição. Com tarefas bem construídos e validados, os roedores podem ser avaliados em tarefas de complexidade que rivalizam com os dos primatas ou mesmo seres humanos. Aqui nós mostramos como dois aspectos da função executiva, a estratégia de mudança e aprendizagem reversa, pode ser investigado em roedores usando técnicas operantes automatizadas. Usando essas tarefas automatizadas, temos replicado achados anteriores em cross-labirinto e as tarefas de escavação em relação aos substratos neurais do set-shifting e aprendizado reverso 11,13,18-21,27,29, sugerindo que as tarefas operantes são avaliações válidas destes constrói. Estas tarefas automatizadas têm uma série de benefícios e vantagens sobre tarefas não automatizada cross-labirinto existentes e escavação. Mais convincente é a taxa superior de coleta de dados na versão operante automatizado. Cadaformação ou de ensaio do dia leva apenas 30-60 minutos, e é totalmente exigindo o mínimo de supervisão pelo experimentador controlado por computador. Além disso, vários animais podem ser testados simultaneamente com uma configuração operante multi-câmara. Cada série de tarefas, de dar forma a um teste final, pode ser concluído em cerca de 2-3 semanas. Outra vantagem importante das tarefas automatizadas é o controle preciso de apresentação do estímulo, minimizando assim a possibilidade de erro de experimentador. Por exemplo, a ordem de apresentação da localização de sinalização em cada tentativa é randomizado e controlado pelo computador, em vez de por um experimentador consulta manualmente um julgamento-a-julgamento lista. O tempo entre ensaios é medido com precisão e consistente, e não se confunde por o tempo que leva para um experimentador, por exemplo, retirar um rato da cruz-maze ou reorganizar os recipientes de escavação. Reforço de entrega é automática e não está sujeita a experimentador erro (por exemplo, esquecendo-se de isca dabraço correta de um cross-labirinto). A coleta de dados é igualmente melhorada, com a gravação automática de padrões de resposta, incluindo a medição das latências de resposta exatas. Na ausência de outras anormalidades motoras, alterações nas latências de resposta pode ser usada para inferir a evidência de velocidade de processamento alterada e / ou para avaliar o nível de complexidade de uma tarefa cognitiva 21,22. As tarefas automatizadas também manter uma vantagem importante das tarefas cross-labirinto: a capacidade de realizar uma análise detalhada dos tipos de erros cometidos no turno ou reversão dia. A distinção entre erros de mudança de set que reproduzem o dia anterior estratégia (perseverative ou erros regressivos) e erros que representam anteriormente estratégias inexperiente (erros nunca reforçados) pode auxiliar na caracterização de déficits específicos em termos de flexibilidade comportamental. Em particular, os erros perseverativos ocorridos no início de testes refletem a incapacidade de um animal para abandonar o st anteriorrategy, enquanto mais tarde ocorrem erros regressivos refletir a incapacidade de um animal para manter a nova estratégia, uma vez perseveration deixou 20. Erros Never-armado pode indicar uma falha de adquirir a nova estratégia, ou uma incapacidade para responder sistematicamente de acordo com a regra 20. Descobertas anteriores 16,17,20 demonstrando bases neuroanatômicas dissociáveis ​​desses tipos de erros também são valiosos para a interpretação dos resultados destas tarefas. Os nossos procedimentos foram desenvolvidos e optimizados para utilização com ratos. Dito isto, outros grupos têm utilizado procedimentos semelhantes para testar definidos de mudança de habilidades em camundongos 31. No entanto, determinadas modificações devem ser empregues com ratos para acomodar as diferenças de espécies. Estes incluem mais apresentação da luz sugestão visual antes da extensão da alavanca, a formação ao longo de vários dias, utilizando 30 ensaios / dia e incorporação de uma punição de tempo após escolhas incorretas. Although essas modificações fazem deste ensaio menos propícios para uso com desafios farmacológicos, poderá ser útil para avaliar a flexibilidade cognitiva em ratos geneticamente alterados (embora não esteja claro se essas alterações iria preservar a sensibilidade córtex frontal da tarefa). Claro, também há limitações para essas tarefas. Algumas destas limitações surgem da natureza da tarefa automatizada, enquanto outras estão relacionadas com os parâmetros da própria tarefa. No que diz respeito a esta última, a tarefa de mudança de conjunto descrito aqui (bem como da cruz-labirinto definido deslocando-tarefa 26) utilizam um conjunto restrito de estímulos e respostas. Ao contrário da tarefa de escavação, em que novos exemplares (por exemplo, aromas estranhos ou mídia cavando) podem ser usados ​​para construir novos conjuntos de atenção em cada etapa 11,19, a tarefa de mudança de set operante requer, necessariamente, a escolha entre dois estímulos que são familiares para o animais - ou a esquerda vs.luz de sinalização direita, ou à esquerda vs. posição correta. Isto significa que os conjuntos de mudança de tarefas operantes e trans-maze envolvem conflito resposta bem como a estratégia de deslocamento, embora o conceito de mudança de uma estratégia para uma nova dimensão estímulo previamente irrelevante é preservada 20,23. Em uma nota relacionada, o set-shifting e reversão tarefas operantes como descritos aqui não permitem uma terceira dimensão de estímulo, como na tarefa de escavação que pode incluir meios de escavação, odor e textura 11,19. No entanto, não consideramos esta uma falha fatal, como a tarefa de mudança de set operante ainda requer o animal para suprimir a estratégia de discriminação anteriormente relevante e assistir a uma dimensão estímulo previamente ignorado. Além disso, parece concebível que modificações no equipamento e tarefas parâmetros poderia apoiar a adição de uma terceira dimensão estímulo, tais como sinais auditivos ou odor, embora estes acréscimos provavelmente tornar o aprendizado mais difícil e menos amenable para testes farmacológicos em um único dia. Finalmente, uma limitação potencial de qualquer tarefa com base em operante é a perda de informação direta sobre o comportamento dos ratos - ou seja, o experimentador não está mais olhando o rato. Nós sentimos que as vantagens em objetividade e coleta de dados de velocidade conferidas pela automação mais do que compensar essa perda, e câmeras montadas nas câmaras operantes são uma maneira relativamente fácil de restaurar o acesso visual individual, se desejar. Há um número de passos que podem ser tomados para maximizar o sucesso usando estas tarefas operantes. Em primeiro lugar, a importância de lidar com os animais antes do treino começa não pode ser exagerada; como acontece com qualquer tarefa comportamental, animais bem tratados são mais fáceis de trabalhar, são menos estressados, e tendem a produzir dados menos variáveis. Em segundo lugar, alguns testes piloto pode ser necessária para determinar a melhor hora do dia para realizar testes; testamos durante o ciclo de luz, e achar que performance é óptima quando os animais são testados perto do fim do ciclo (por exemplo, cerca de 4:00 para um ciclo de luz terminando às 7:00 pm). Em terceiro lugar, deve ser tomado cuidado para confirmar que o desempenho estável é estabelecido em cada fase pré-treinamento antes de um animal é avançado para a próxima etapa. Por exemplo, um desempenho consistente e robusta na fase de formação alavanca retrátil é um excelente preditor do desempenho proficiente no &quot;set&quot; tarefa de discriminação. Em relação ao equipamento, apesar de todas as etapas são automatizadas, a intervenção do experimentador continua a ser necessário para confirmar que todos os componentes estão em pleno funcionamento. Por exemplo, teste de equipamento deve ser executado diariamente (ou mais do que uma vez por dia, se grande número de animais estão sendo testados) para garantir que todas as luzes, alavancas e sistemas de distribuição de recompensa estão operacionais. Em particular, as avarias em sistemas de distribuição de recompensa (especialmente dispensadores peletizada) pode afetar drasticamente o desempenho. Um invulgarmente elevado número de omissõesum determinado dia pode indicar um problema com o equipamento de fornecimento de recompensa, e, portanto, a saída de dados deve ser verificado todos os dias por um experimentador familiarizado com a tarefa e os níveis de desempenho esperados. Na ausência de um mau funcionamento do equipamento, um elevado número de omissões podem indicar outros problemas com a motivação ou a saúde animal. Se um animal é saudável, restrição alimentar pode ser aumentada para levar o animal para 80-85% do peso-feeding livre por um curto período de tempo até que o desempenho se recupera. Estas tarefas definidas de mudança e de reversão pode ser usado em uma variedade de paradigmas experimentais. Por exemplo, os efeitos das manipulações, tais como lesões, tratamentos de desenvolvimento, manipulações dietéticas, terapêutica farmacológica de longa duração, ou modificações genéticas poderiam ser investigados. Embora o efeito de um tratamento sobre o palco-deslocamento conjunto ou inversão podem ser de interesse primário, notar que uma vez que tais tratamentos crónicos ou permanentes deve, necessariamente, ser administrados antes training começa, os efeitos em vários estágios de desempenho (em particular sobre a discriminação inicial ou &quot;set&quot;) também devem ser examinados 21. O uso de manipulações agudas, tais como tratamentos farmacológicos ou inativações neuroanatómicos temporárias, são particularmente bem adequados para estas tarefas. Em tais casos, a adição de um terceiro grupo (como ilustrado na Figura 2) é útil; Assim, o grupo experimental primário recebe a manipulação dos juros sobre o dia da mudança ou reversão, enquanto um grupo de controle recebe a manipulação no dia da discriminação inicial ou &quot;set&quot; para testar grandes efeitos na aprendizagem, e um segundo grupo de controle recebe sem manipulação (ou tratamentos sham) em ambos os dias 20,22. Note-se que para tais estudos agudos de manipulação, é aconselhável combinar ratos para o desempenho durante o aprendizado do conjunto inicial e alocá-los para o grupo experimental e (segundo) grupo de controlo em conformidade. Este minimtruir a possibilidade de que as diferenças induzidas pelo tratamento no desempenho podem ser confundidos por variações individuais em quão prontamente ratos aprender a discriminar entre estímulos. Além disso, se um experimento requer testes de vários grupos ao longo de semanas ou meses, cada coorte deve incluir os animais de todos os grupos experimentais. Por exemplo, um estudo para testar os efeitos das manipulações farmacológicas agudas durante um turno pode requerer de 48 ratos no total e três grupos experimentais testadas, em três grupos de 16 animais cada. Neste caso, cada coorte deve conter 5-6 ratos em cada grupo experimental. O ideal é que as análises estatísticas devem incluir um fator que confirma que não havia diferenças no desempenho através de cada coorte de ratos. Finalmente, essas tarefas operantes pode ser particularmente útil para a aplicação de técnicas de gravação em vivo, incluindo microdialysis, voltametria, e eletrofisiologia, devido a componentes como o ambiente controlado, data precisa de estímulo Apresention e respostas, e os movimentos restritos dos animais que não estão disponíveis ou prática no labirinto cruz ou tarefas de escavação.

Processos cognitivos de alto nível, incluindo a geração de regras, seleção comportamental, e avaliação da estratégia são colectivamente referidos como &quot;função executiva&quot; ou &quot;flexibilidade comportamental 1.&quot; Tais processos são cruciais para a função cognitiva normal, e pode ser prejudicada em tão diversos transtornos como a esquizofrenia , alcoolismo, depressão, acidente vascular cerebral e doença de Alzheimer 2-7. A regulação dos processos de funções executivas é mediado principalmente por áreas no córtex frontal, incluindo o córtex pré-frontal dorsolateral eo córtex orbitofrontal em humanos 8-10. O desenvolvimento de tarefas para avaliar a função executiva e / ou flexibilidade comportamental em animais não-humanos, em particular roedores, tem avançado muito na compreensão da neurobiologia da cognição 11-14. Tais tarefas tornaram possível medir separadamente componentes distintos de flexibilidade comportamental, incluindomudança de estratégia e aprendizagem reversa. Mudança de estratégia refere-se à capacidade de suprimir ativamente uma estratégia de resposta previamente aprendido enquanto a aquisição de uma nova estratégia concorrentes, particularmente através das dimensões de estímulo (shift extradimensional) - por exemplo, a mudança de execução de uma discriminação baseada em visualmente (vermelho vs. verde, onde o vermelho é &quot;corretas&quot; e estímulos táteis são irrelevantes) para a execução de uma discriminação tátil (liso vs. áspero, liso, onde é &quot;correta&quot; e estímulos visuais agora são irrelevantes). Por outro lado, a aprendizagem de reversão também envolve uma mudança na estratégia de resposta, mas dentro da mesma dimensão de estímulo - por exemplo, no exemplo &quot;red vs. verde&quot;, se antes era vermelho correto, uma reversão ditaria que o verde agora está correta, enquanto estímulos táteis permaneceria irrelevante. Várias tarefas foram desenvolvidos para investigar a flexibilidade comportamental em roedores. O cross-maze tarefa requer um animal que primeiro aprender ou uma regra baseada em direção (por exemplo, &quot;sempre vire à direita&quot;) ou uma regra baseada no visual (por exemplo, &quot;sempre se voltam para a pista visual&quot;) para um determinado critério de desempenho. Em seguida, o animal é obrigado a mudar de forma inesperada, quer através de modalidade à regra oposta (estratégia de deslocamento, originalmente chamado de &quot;mudança nonreversal&quot; 15) ou deslocar dentro modalidade à contingência oposto (aprendizagem reversa) 13,14,16. Tais tarefas são sensíveis a interrupções em redes corticais e subcorticais, envolvendo o córtex pré-frontal, o tálamo, e striatum 1,13,14,16-18. Outro tipo de-shifting conjunto de tarefas de atenção (por vezes referido como a tarefa de escavação) exige que os animais de formação para discriminar entre dois recipientes que diferem ao longo de duas ou três dimensões de estímulo (cavando media, odor e / ou textura externa). Semelhante ao cross-mazetarefa, os animais são então obrigados a mudar, quer através das dimensões (mudança de estratégia) ou dentro da mesma dimensão (aprendizagem reversa), e essas tarefas são igualmente sensíveis às manipulações córtex frontal 11,19. Uma vantagem dessa tarefa é que, durante a mudança de estratégia extra-dimensional, os ratos são apresentados com novos conjuntos de estímulos (exemplares), o que garante que as deficiências de desempenho durante este estágio provavelmente atribuível a interrupções na capacidade de mudar conjunto de atenção a diferentes aspectos de estímulos compostos, em vez de uma diminuição da capacidade de parar de se aproximar de um estímulo específico anteriormente associado com a recompensa. No entanto, esse recurso também torna mais difícil para verificar a natureza específica de um déficit durante um turno set. Embora as funções descritas acima têm sido bem documentadas na literatura, que tanto apresentam um certo número de desvantagens processuais, principalmente o período de tempo necessário para testar animais. Em ambosa tarefa de labirinto em cruz e a tarefa de escavação, apenas um animal pode ser testada ao mesmo tempo; Além disso, o teste deve ser administrado em tempo real por um experimentador dedicado, e pode levar até várias horas por dia por animal. Além disso, a apresentação de estímulos e a gravação das respostas de comportamento em ambos os tipos de tarefas são controlados manualmente por um experimentador, e portanto, são vulneráveis ​​a erros humanos e interpretação subjectiva. Aqui, descrevemos um método automatizado para avaliar a estratégia de mudança e aprendizado reverso no rato, utilizando procedimentos operantes que agilizam o controle de estímulos e apresentação de dados, e melhorar drasticamente a taxa de coleta de dados e throughput 20,21. Os métodos utilizados para moldar e ratos do trem são descritos, bem como os componentes do próprio tarefa e a análise dos dados resultantes. Descobrimos que, como as tarefas cross-labirinto e escavação, essas tarefas automatizadas são sensíveis às interrupções no pré-frontale circuitos subcorticais, bem como para uma manipulação do neurodesenvolvimento que os modelos de esquizofrenia 20-23.

<table border="0" cellpadding="0" cellspacing="0" width="823">
	<tbody>
		<tr height="34">
			<td height="34" style="height:34px;width:231px;">Name of Material/ Equipment</td>
			<td style="width:153px;">Company</td>
			<td style="width:139px;">Catalog Number</td>
			<td style="width:301px;">Comments/Description</td>
		</tr>
		<tr height="84">
			<td height="84" style="height:84px;width:231px;">Behavioral Chamber Package with Retractable Levers</td>
			<td style="width:153px;">Med Associates, Inc.</td>
			<td style="width:139px;">MED-008-B2</td>
			<td style="width:301px;">Required components include two retractable levers, two stimulus lights, houselight, and reinforcement delivery system</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:231px;">MED-PC software</td>
			<td style="width:153px;">Med Associates, Inc.</td>
			<td style="width:139px;">SOF-735</td>
			<td style="width:301px;"></td>
		</tr>
		<tr height="42">
			<td height="42" style="height:42px;width:231px;">MPC2XL software</td>
			<td style="width:153px;">Med Associates, Inc.</td>
			<td style="width:139px;">SOF-731</td>
			<td style="width:301px;">Data transfer utility for importing raw data into Excel format</td>
		</tr>
		<tr height="42">
			<td height="42" style="height:42px;width:231px;">Dustless precision pellets, 45 mg, sugar</td>
			<td style="width:153px;">Bio-Serv</td>
			<td style="width:139px;">F0042</td>
			<td style="width:301px;"></td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

operant procedures for assessing behavioral flexibility in rats

As funções executivas consistem em vários processos cognitivos de alto nível que impulsionam a geração de regras e seleção comportamental. Uma propriedade emergente desses processos é a capacidade de ajustar o comportamento em resposta a mudanças no seu ambiente (flexibilidade ou seja, comportamental). Estes processos são essenciais para o comportamento humano normal, e pode ser interrompido em diversas condições neuropsiquiátricas, incluindo esquizofrenia, alcoolismo, depressão, acidente vascular cerebral e doença de Alzheimer. Compreensão da neurobiologia das funções executivas foi muito avançado pela disponibilidade de tarefas animais para avaliar componentes discretos de flexibilidade comportamental, especialmente mudança de estratégia e aprendizagem reversa. Embora vários tipos de funções têm sido desenvolvidos, a maioria são não-automatizado, de trabalho intensivo, e permitir o teste de somente um animal de cada vez. O recente desenvolvimento de tarefas automatizadas, baseadas em operantes para avaliar a flexibilidade comportamental agiliza testing, padroniza a apresentação do estímulo e registro de dados, e melhora a taxa de transferência de forma dramática. Aqui, descrevemos automatizado de mudança de estratégia e tarefas de reversão, usando câmaras operativas controlados por programas de software personalizado escrito. Utilizando estas funções, que têm demonstrado que o córtex pré-frontal medial regula estratégia deslocamento mas não inversão de aprendizagem em ratos, semelhante à observada em humanos dissociação. Além disso, os animais com uma lesão hipocampal neonatal, um modelo de desenvolvimento neurológico da esquizofrenia, são prejudicadas de forma selectiva no tarefa estratégia de deslocamento, mas não com a tarefa de reversão. A tarefa estratégia deslocando também permite a identificação de tipos distintos de erros de desempenho, cada um dos quais pode ser atribuída a substratos neurais distintas. A disponibilidade dessas tarefas automatizadas, e os elementos comprovativos das contribuições dissociáveis ​​de áreas pré-frontais separados, torna-os ensaios particularmente adequado para a investigação de processos neurobiológicos básicos, bem como drdescoberta ug e rastreio em modelos de doenças.

Inactivação aguda, reversível do córtex pré-frontal pode ser conseguida pela infusão do anestésico cloridrato de bupivacaína local (0,75%, 0,5 ul) para a região prelimbic através de uma infusão de cânula implantada cirurgicamente 20 aproximadamente 10 min antes do teste. Além disso, os efeitos da inativação durante tanto a primeira tarefa (&quot;Set&quot;) ou a segunda tarefa (&quot;Shift&quot; ou &quot;Reversão&quot;) pode ser avaliada para investigar possíveis efeitos gerais sobre a aprendizagem. A figura 2 ilustra os resultados de tais inativações em animais executar a sequência de mudança de estratégia Cue-a-resposta. Inativação pré-frontal, no primeiro dia, o Cue / &quot;Set&quot; tarefa, não comprometeu o desempenho (Figura 2A), sugerindo que o córtex pré-frontal medial não é necessária para a aprendizagem discriminação inicial. No entanto, a inativação pré-frontal, no segundo dia, a resposta / tarefa &quot;Shift&quot;, signifdesempenho prejudicado vamente em que os animais necessária uma substancialmente maior número de tentativas para alcançar o desempenho critério (Figura 2B). Quando o córtex pré-frontal foi inativada, animais cometeram mais erros perseverativos-like do que os erros nunca reforçado com especificações Shift (Figura 2C). Estes resultados replicar dados anteriores sobre a importância do córtex pré-frontal medial para a estratégia de deslocamento e, em particular, na supressão de uma estratégia previamente aprendido 13,20. Por outro lado, animais treinados na reversão da seqüência de resposta não mostrou essa dependência pré-frontal. Os animais que receberam a inactivação do córtex pré-frontal sobre o dia &quot;inversão&quot; não diferiu em animais com infusão de solução salina ou em resposta a discriminação inicial (Figura 3A) ou a inversão subsequente (Figura 3B) 20 .Estes resultados são consistentes com estudos anteriores mostrando que the córtex orbitofrontal, não o córtex pré-frontal medial, regula reversão aprendizagem em uma variedade de tarefas 12,19,26, incluindo uma tarefa operante semelhante ao descrito aqui 27. <img alt="Figura 2" src="/files/ftp_upload/52387/52387fig2highres.jpg" /> Figura 2. A inativação do Shifting Estratégia danifica córtex pré-frontal. A, Trials ao critério na tarefa inicial discriminação Cue (&quot;Set&quot;) por ratos que receberam infusões de bupivacaína (Bupi) salina ou para o córtex pré-frontal medial no dia determinado. Inativação pré-frontal não teve efeito sobre a aquisição inicial. B, Trials ao critério sobre a mudança para a tarefa de resposta (&quot;Shift&quot;) após as perfusões pré-frontal medial de solução salina ou bupivacaína no dia turno. Inactivação do córtex pré-frontal prejudicada a mudança de estratégia para a tarefa de resposta.C, Tipos de erros cometidos pelos animais no dia turno. Inactivação prefrontal antes da tarefa deslocamento (grupo de &quot;sal-Bupi&quot;) conduziu a um aumento em erros perseverativos semelhante. *, P &lt;0,05 vs soro fisiológico salino. Este valor foi modificado a partir Floresco et al. 20 <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/52387/52387fig2large.jpg" target="_blank">Por favor, clique aqui para ver uma versão maior desta figura.</a> <img alt="Figura 3" src="/files/ftp_upload/52387/52387fig3highres.jpg" /> Figura 3. A inativação do córtex pré-frontal Deixa Reversão Aprender intacta. A, Trials ao critério durante a formação inicial de discriminação resposta por ratos que, posteriormente, receber infusões de bupivacaína (Bupi) salina ou para o córtex pré-frontal medial antes do treino reversão. Não foram observadas diferenças. BTrials ao critério durante a inversão da discriminação resposta, após as perfusões medial prefrontal de solução salina ou bupivacaína. Prefrontal inativação não prejudicar o aprendizado reversão. Este valor foi modificado a partir Floresco et al 20. Os dados apresentados na Figura 4 fornece um exemplo de como exigindo a realização de ensaios para ratos &quot;lembrete&quot; usando a regra de idade antes de uma mudança de estratégia pode ajudar na interpretação de dados. Neste estudo (Enomotor e Floresco, observações não publicadas), os ratos foram pareados por desempenho na aquisição de uma regra de indicação visual no Dia 1 (Figura 4A). No dia 2, os ratos receberam veículo ou 0,2 mg / kg haloperidol. No início da sessão de testes Dia 2, eles receberam 20 ensaios em que eles eram obrigados a responder usando a regra de sinalização visual adquirida no dia 1, após o qual a regra ligado a meio da sessão para a discriminação de resposta. Como apresentado na Figura 4B, este tratamento prejudicada recuperação da regra sugestão visual durante os primeiros 20 ensaios lembrete da sessão. Posteriormente, os ratos tratados com haloperidol necessários menos ensaios para alcançar o critério (Figura 4C) e cometeram menos erros perseverativos (Figura 4D) sobre a mudança de estratégia. Note-se que se não tivéssemos usado os ensaios lembrete antes da mudança, esses dados podem ter sido interpretadas como uma melhoria na mudança do set por haloperidol. No entanto, o comprometimento durante a fase de recuperação de regra sugere que estes efeitos são melhor compreendidos como memória prejudicada para a regra previamente adquiridos, o que pode ter levado a menos conflito resposta quando os ratos foram obrigados a aprender uma nova regra e, portanto, mais rápido mudando. <img alt="Figura 4" src="/files/ftp_upload/52387/52387fig4highres.jpg" /> Figura 4. Prejudicada Rule Retrieval e Facilitado Set-deslocando Induzida por Haloperidol tratamento. Um, Ensaios com o critério de discriminação indicação visual de ratos que estavam a receber veículo (solução salina) ou o antagonista de receptores D2 da dopamina haloperidol (0,2 mg / kg) antes da estratégia deslocando sequência no dia seguinte. Animais de ambos os grupos apresentaram desempenho pré-droga comparáveis. B, No início de testes no dia 2, os ratos receberam 20 ensaios lembrete onde foram necessários para continuar a responder usando a regra de indicação visual do dia 1. O tratamento com haloperidol diminuiu significativamente a precisão durante estes lembrete ensaios. C, depois dos testes de lembrete 20, a regra mudou no meio da sessão para a discriminação de resposta. Haloperidol ratos tratados necessários menos ensaios para atingir critério durante o turno. D. tratamento Haloperidol também reduziu erros perseverativos. Embora estes dados poderiam sugerir um melhor desempenho, o comprometimento em exibição recuperação regra em B </strong&gt; indica que o aparente &quot;mudança de estratégia reforçada&quot; é mais provável atribuída à redução da interferência do Estado anteriormente adquirido. Enomoto e Floresco, observações não publicadas. *, p &lt;0,05 vs. veículo. A manipulação lesão do hipocampo ventral neonatal (NVHL) tem sido utilizado para modelar alguns aspectos da esquizofrenia em ratos 28, particularmente disfunções cognitivas 29,30. Resumidamente, uma lesão excitotóxica é administrado para o hipocampo de ratos com 7 dias de idade, e o teste é realizado em adultos (60+ dias pós-parto). . Estes modelos a trajetória de desenvolvimento hipótese de esquizofrenia 28 Figura 5 ilustra o desempenho de ratos NVHL e controle sobre a versão de pré-exposta do Set-Shifting: Resposta ao Cue sequência ratos NVHL não sejam prejudicadas em aprender a primeira regra (Response / &quot;Set. &quot;, Figura 5A), mas são drasticamente prejudicada<html> a mudar para a nova regra (Cue / &quot;Shift&quot;), como mostrado pelo aumento do número de ensaios necessários para atingir o critério (Figura 5B). Além disso, este défice foi devido principalmente a um aumento na perseverativos erros, como mostrado na Figura 5C, sugerindo anomalias pré-frontal 20,21. Esses resultados confirmam os achados de estratégia prejudicada deslocando em animais NVHL usando a tarefa de cross-labirinto 29. Semelhante aos dados de animais prefrontally-inativadas mostradas acima, animais NVHL não foram prejudicados pelo aprendizado reverso (Figura 6A, B), apesar de terem sido mais lento para responder (Figura 6C, D). Este achado negativo implica que a estratégia observada deslocando déficits não são atribuíveis a uma simples incapacidade para alternar entre estímulos 21. es.jpg &quot;/&gt; Figura 5. prejudicada Set-Shifting no Modelo NVHL de Esquizofrenia. Desempenho da versão de pré-exposição dos animais de controlo sequência (Response-to-Cue) em NVHL de mudança de set e sham. A, animais NVHL se mostravam íntegras na Response (&quot;Set&quot;) tarefa. B, porém, os animais NVHL necessários significativamente mais testes do que Shams para chegar a critério da Cue Visual (&quot;Shift&quot;) tarefa. C, erros no dia &quot;Shift&quot;. Animais NVHL mais erros perseverativos que os animais sham, mas não diferiu em erros regressivos ou nunca reforçados. *, P &lt;0,05 vs. farsa. Este valor foi modificado a partir Placek et al 21. <img alt="Figura 6" src="/files/ftp_upload/52387/52387fig6highres.jpg" /> Figura 6. Falta de NVHL Imparidade de aprendizagem reversa. <strong&gt; A, B, NVHL e animais sham não diferem na sua capacidade de adquirir tanto a tarefa de aprendizagem inicial de resposta (&quot;Set&quot;), ou de Reversão Response. C, D, animais NVHL eram mais lentos que Shams para responder tanto no &quot;Set&quot; e as tarefas de &quot;inversão&quot;. Este valor foi modificado a partir Placek et al 21. Finalmente, o teste piloto indicou que os animais são praticamente incapazes de aprender uma reversão da tarefa Cue, ou seja, para pressionar a alavanca no lado oposto à luz estímulo iluminado. Cinco dos seis animais testados completou 450 testes de reversão (3 dias) sem atingir critério, eo sexto animal necessária 418 tentativas (Brady, observações não publicadas; dados não mostrados). Isto é provavelmente porque as luzes de estímulo são pistas muito importantes e atrativos que tornam muito difícil para os ratos para dirigir responder longe deles. Assim, esta seqüência de testes não é recommended.

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Operant Procedures for Assessing Behavioral Flexibility in Rats

The ability to assess executive functions such as behavioral flexibility in rats is useful for investigating the neurobiology of cognition in both intact animals and disease models. Here we describe automated tasks for assessing strategy shifting and reversal learning, which are particularly sensitive to disruptions in prefrontal cortical networks.

Procedimentos operantes para avaliar a flexibilidade comportamental em ratos

Executive functions consist of multiple high-level cognitive processes that drive rule generation and behavioral selection. An emergent property of these ...

operant-procedures-for-assessing-behavioral-flexibility-in-rats

Research

JoVE Journal

Behavior

20.7K visualizações.  St. Mary's College of Maryland. The ability to assess executive functions such as behavioral flexibility in rats is useful for investigating the neurobiology of cognition in both intact animals and disease models. Here we describe automated tasks for assessing strategy shifting and reversal learning, which are particularly sensitive to disruptions in prefrontal cortical networks. 

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A Novel Procedure for Evaluating the Reinforcing Properties of Tastants in Laboratory Rats: Operant Intraoral Self-administration

This paper describes a novel method for studying the bio-behavioral basis of addiction to food. This method combines the surgical component of taste reactivity with the behavioral aspects of operant self-administration of drugs. Under very brief general anaesthesia, rats are implanted with an intraoral (IO) cannula that allows delivery of test solutions directly in the oral cavity. Animals are then tested in operant self-administration chambers whereby they can press a lever to receive IO infusions of test solutions. IO self-administration has several advantages over experimental procedures that involve drinking a solution from a spout&#160;or operant responding for solid pellets or solutions delivered in a receptacle. Here, we show that IO self-administration can be employed to study self-administration of high fructose corn syrup (HFCS). Rats were first tested for self-administration on a progressive ratio (PR) schedule, which assesses the maximum amount of operant behavior that will be emitted for different concentrations of HFCS (i.e.&#160;8%, 25%, and 50%). Following this test, rats self-administered these concentrations on a continuous schedule of reinforcement (i.e.&#160;one infusion for each lever press) for 10 consecutive days (1 session/day; each lasting 3 hr), and then they were retested on the PR schedule. On the continuous reinforcement schedule, rats took fewer infusions of higher concentrations, although the lowest concentration of HFCS (8%) maintained more variable self-administration. Furthermore, the PR tests revealed that 8% had lower reinforcing value than 25% and 50%. These results indicate that IO self-administration can be employed to study acquisition and maintenance of responding for sweet solutions. The sensitivity of the operant response to differences in concentration and schedule of reinforcement makes IO self-administration an ideal procedure to investigate the neurobiology of voluntary intake of sweets.

The current study evaluates a novel procedure for assessing the reinforcing effects of palatable solutions in laboratory rats: intraoral self-administration. To this end, operant responding (i.e.&#160;lever pressing) for intraoral infusions of sweet solutions at different concentrations was measured on continuous and progressive ratios schedules of reinforcement.

Um novo procedimento para avaliar as propriedades de reforço de Tastants em laboratório ratos: Intraoral auto-administração operante

This paper describes a novel method for studying the bio-behavioral basis of addiction to food. This method combines the surgical component of taste ...

Comportamento

A Procedure to Observe Context-induced Renewal of Pavlovian-conditioned Alcohol-seeking Behavior in Rats

Environmental contexts in which drugs of abuse are consumed can trigger craving, a subjective Pavlovian-conditioned response that can facilitate drug-seeking behavior and prompt relapse in abstinent drug users. We have developed a procedure to study the behavioral and neural processes that mediate the impact of context on alcohol-seeking behavior in rats. Following acclimation to the taste and pharmacological effects of 15% ethanol in the home cage, male Long-Evans rats receive Pavlovian discrimination training (PDT) in conditioning chambers. In each daily (Mon-Fri) PDT session, 16 trials each of two different 10 sec auditory conditioned stimuli occur. During one stimulus, the CS+, 0.2 ml of 15% ethanol is delivered into a fluid port for oral consumption. The second stimulus, the CS-, is not paired with ethanol. Across sessions, entries into the fluid port during the CS+ increase, whereas entries during the CS- stabilize at a lower level, indicating that a predictive association between the CS+ and ethanol is acquired. During PDT each chamber is equipped with a specific configuration of visual, olfactory and tactile contextual stimuli. Following PDT, extinction training is conducted in the same chamber that is now equipped with a different configuration of contextual stimuli. The CS+ and CS- are presented as before, but ethanol is withheld, which causes a gradual decline in port entries during the CS+. At test, rats are placed back into the PDT context and presented with the CS+ and CS- as before, but without ethanol. This manipulation triggers a robust and selective increase in the number of port entries made during the alcohol predictive CS+, with no change in responding during the CS-. This effect, referred to as context-induced renewal, illustrates the powerful capacity of contexts associated with alcohol consumption to stimulate alcohol-seeking behavior in response to Pavlovian alcohol cues.

A procedure to study the capacity of an alcohol associated environmental context to trigger the renewal of alcohol-seeking behavior in rats is described.

Um procedimento para Observar Renovação induzida por Contexto de pavloviano condicionado Comportamento Álcool-seeking em Ratos

Environmental contexts in which drugs of abuse are consumed can trigger craving, a subjective Pavlovian-conditioned response that can facilitate ...

Moderate Prenatal Alcohol Exposure and Quantification of Social Behavior in Adult Rats

Alterations in social behavior are among the major negative consequences observed in children with Fetal Alcohol Spectrum Disorders (FASDs). Several independent laboratories have demonstrated robust alterations in the social behavior of rodents exposed to alcohol during brain development across a wide range of exposure durations, timing, doses, and ages at the time of behavioral quantification. Prior work from this laboratory has identified reliable alterations in specific forms of social interaction following moderate prenatal alcohol exposure (PAE) in the rat that persist well into adulthood, including increased wrestling and decreased investigation. These behavioral alterations have been useful in identifying neural circuits altered by moderate PAE1, and may hold importance for progressing toward a more complete understanding of the neural bases of PAE-related alterations in social behavior. This paper describes procedures for performing moderate PAE in which rat dams voluntarily consume ethanol or saccharin (control) throughout gestation, and measurement of social behaviors in adult offspring.

The goal of the protocol presented here is to describe procedures to expose rats to moderate levels of alcohol during prenatal brain development and to quantify resulting alterations in social behavior during adulthood.

Moderado pré-natal álcool Exposição e quantificação do comportamento social em ratos adultos

Alterations in social behavior are among the major negative consequences observed in children with Fetal Alcohol Spectrum Disorders (FASDs). Several ...

The Rodent Psychomotor Vigilance Test (rPVT): A Method for Assessing Neurobehavioral Performance in Rats and Mice

The human Psychomotor Vigilance Test (PVT) is a widely used procedure for measuring changes in fatigue and sustained attention. The present article describes a rodent version of the PVT&#8212;termed the &#34;rPVT&#34;&#8212;that measures similar aspects of attention (i.e., performance accuracy, motor speed, premature responding, and lapses in attention). Data are presented that demonstrate both the short- and long-term usefulness of the rPVT when employed with laboratory rats. Rats easily learn the rPVT, and learning to perform the basic procedure takes less than two weeks of training. Once acquired, rat performances in the rPVT show a high degree of similarity to these same performance measures in the human PVT, including similarities in, lapses in attention, reaction times, vigilance decrements across session time (i.e., the human &#34;time-on-task&#34; effects), and the response-stimulus interval (RSI) effect described for humans. Thus the rPVT can be an extremely valuable tool for assessing the effects of a wide range of variables on sustained attention quite similar to human PVT performances, and thus can be useful for developing novel treatments for neurobehavioral dysfunctions.

The Rodent Psychomotor Vigilance Test rPVT: A Method for Assessing Neurobehavioral Performance in Rats and Mice

A rat version of the human Psychomotor Vigilance Test (PVT) is described that measures aspects of attention similar to those measured with the human PVT, including aspects of human vigilance such as performance accuracy, motor speed, premature responding, and lapses in attention.

O psicomotora Teste Rodent Vigilância (rPVT): um método para avaliar Neurobehavioral Desempenho em ratos e camundongos

The human Psychomotor Vigilance Test (PVT) is a widely used procedure for measuring changes in fatigue and sustained attention. The present article ...

Battery of Behavioral Tests Assessing General Locomotion, Muscular Strength, and Coordination in Mice

Behavioral testing is used in pre-clinical trials to assess the phenotypic effects and outcomes that a particular disease or treatment has on the animal&#39;s wellbeing and health. There are numerous behavioral tests that may be applied. We selected a test for general locomotion, the open field test (OFT); a test for muscular strength, the mesh test (MT); and a test for coordination, the rotarod test (RR). Testing can be accomplished on a weekly or monthly basis. As a test for general locomotion, the OFT works by objectively monitoring movement parameters while the mouse is in an open field apparatus. The field is generally a 2&#39; x 2&#39; box, and the movements are recorded through laser sensing or through video capture. The mouse is placed in the center of the open field and allowed to move freely for the test. The MT uses the latency for a mouse to fall off an inverted screen as a measure of muscular strength. A mouse is placed on a screen, which is inverted over a clear box, and is timed for their latency to fall. Three trials are performed, with the best of the three trials scored for that day. A score of 60 s is the maximum time a mouse is left inverted. Mice are given a 5-min rest period between mesh test trials. Lastly, an accelerated protocol on the RR assesses motor coordination and endurance. During a trial, a mouse walks on a rotating rod as it increases in speed from 4 rpm to 40 rpm over 5 min. The trial ends when the mouse touches the magnetized pressure sensor upon falling. Each mouse undergoes three trials, and the best trial is scored for that day. This combined behavioral data allows for the global assessment of mobility, coordination, strength, and movement of the test animals. At least two out of the three behavioral testing measures must show improvement for an animal to qualify as having overall improved motor function.

Behavioral testing is used in pre-clinical trials to assess the phenotypic effects of a disease or treatment on an animal's wellbeing. In order to globally assess motor functioning, we selected tests for general locomotion, muscular strength, and coordination: the open field test, the mesh test, and the rotarod test, respectively.

Bateria de comportamental testes de avaliação geral de locomoção, coordenação e força Muscular em camundongos

Behavioral testing is used in pre-clinical trials to assess the phenotypic effects and outcomes that a particular disease or treatment has on the ...

Detecting Behavioral Deficits in Rats After Traumatic Brain Injury

With the increasing incidence of traumatic brain injury (TBI) in both civilian and military populations, TBI is now considered a chronic disease; however, few studies have investigated the long-term effects of injury in rodent models of TBI. Shown here are behavioral measures that are well-established in TBI research for times early after injury, such as two weeks, until two months. Some of these methods have previously been used at later times after injury, up to one year, but by very few laboratories. The methods demonstrated here are a short neurological assessment to test reflexes, a Beam-Balance to test balance, a Beam-Walk to test balance and motor coordination, and a working memory version of the Morris water maze that can be sensitive to deficits in reference memory. Male rats were handled and pre-trained to neurological, balance, and motor coordination tests prior to receiving parasagittal fluid percussion injury (FPI) or sham injury. Rats can be tested on the short neurological assessment (neuroscore), the beam-balance, and the Beam-Walk multiple times, while testing on the water maze can only be done once. This difference is because rats can remember the task, thus confounding the results if repeated testing is attempted in the same animal. When testing from one to three days after injury, significant differences are detected in all three non-cognitive tasks. However, differences in the Beam-Walk task were not detectable at later time points (after 3 months). Deficits were detected at 3 months in the Beam-Balance and at 6 months in the neuroscore. Deficits in working memory were detected out to 12 months after injury, and a deficit in a reference memory first appeared at 12 months. Thus, standard behavioral tests can be useful measures of persistent behavioral deficits after FPI.

The goal of the behavioral tests presented here is to detect functional deficits in rats after traumatic brain injury. Four specific tests are presented that detect deficits in behaviors to reflect the damage to specific brain areas at times extending to one year after injury.

Detecção de défices comportamentais em ratos após lesão cerebral traumática

With the increasing incidence of traumatic brain injury (TBI) in both civilian and military populations, TBI is now considered a chronic disease; however, ...

A Wireless, Bidirectional Interface for In Vivo Recording and Stimulation of Neural Activity in Freely Behaving Rats

In vivo electrophysiology is a powerful technique to investigate the relationship between brain activity and behavior at a millisecond and micrometer scale. However, current methods mostly rely on tethered cable recordings or only use unidirectional systems, allowing either recording or stimulation of neural activity, but not at the same time or same target. Here, a new wireless, bidirectional device for simultaneous multichannel recording and stimulation of neural activity in freely behaving rats is described. The system operates through a single portable head stage that both transmits recorded activity and can be targeted in real-time for brain stimulation using a telemetry-based multichannel software. The head stage is equipped with a preamplifier and a rechargeable battery, allowing stable long-term recordings or stimulation for up to 1 h. Importantly, the head stage is compact, weighs 12 g (including battery) and thus has minimal impact on the animal&#180;s behavioral repertoire, making the method applicable to a broad set of behavioral tasks. Moreover, the method has the major advantage that the effect of brain stimulation on neural activity and behavior can be measured simultaneously, providing a tool to assess the causal relationships between specific brain activation patterns and behavior. This feature makes the method particularly valuable for the field of deep brain stimulation, allowing precise assessment, monitoring, and adjustment of stimulation parameters during long-term behavioral experiments. The applicability of the system has been validated using the inferior colliculus as a model structure.

A Wireless, Bidirectional Interface for In Vivo Recording and Stimulation of Neural Activity in Freely Behaving Rats

A wireless, bidirectional system for multi-channel neural recordings and stimulation in freely behaving rats is introduced. The system is light and compact, thus having minimal impact on the animal&#180;s behavioral repertoire. Moreover, this bidirectional system provides a sophisticated tool to assess causal relationships between brain activation patterns and behavior.

Uma rede sem fio, Interface bidirecional para gravação na Vivo e estimulação da atividade Neural em livremente, comportando-se ratos

In vivo electrophysiology is a powerful technique to investigate the relationship between brain activity and behavior at a millisecond and micrometer ...

The Knob Supination Task: A Semi-automated Method for Assessing Forelimb Function in Rats

Tasks that accurately measure dexterity in animal models are critical to understand hand function. Current rat behavioral tasks that measure dexterity largely use video analysis of reaching or food manipulation. While these tasks are easy to implement and are robust across disease models, they are subjective and laborious for the experimenter. Automating traditional tasks or creating new automated tasks can make the tasks more efficient, objective, and quantitative. Since rats are less dexterous than primates, central nervous system (CNS) injury produces more subtle deficits in dexterity, however, supination is highly affected in rodents and crucial to hand function in primates. Therefore, we designed a semi-automated task that measures forelimb supination in rats. Rats are trained to reach and grasp a knob-shaped manipulandum and turn the manipulandum in supination to receive a reward. Rats can acquire the skill within 20 &plusmn; 5 days. While the early part of training is highly supervised, much of the training is done without direct supervision. The task reliably and reproducibly captures subtle deficits after injury and shows functional recovery that accurately reflects clinical recovery curves. Analysis of data is performed by specialized software through a graphical user interface that is designed to be intuitive. We also give solutions to common problems encountered during training, and show that minor corrections to behavior early in training produce reliable acquisition of supination. Thus, the knob supination task provides efficient and quantitative evaluation of a critical movement for dexterity in rats.

This manuscript describes a semi-automated task that quantifies supination in rats. Rats reach, grasp, and supinate a spherical manipulandum. The rat is rewarded with a pellet if the turn angle exceeds a criterion set by the user. This task increases throughput, sensitivity to injury, and objectivity compared to traditional tasks.

A tarefa de supinação de botão: Um método semi-automático para avaliar a função do Forelimb em ratos

Tasks that accurately measure dexterity in animal models are critical to understand hand function. Current rat behavioral tasks that measure dexterity ...

Eye Tracking During Visually Situated Language Comprehension: Flexibility and Limitations in Uncovering Visual Context Effects

The present work is a description and an assessment of a methodology designed to quantify different aspects of the interaction between language processing and the perception of the visual world. The recording of eye-gaze patterns has provided good evidence for the contribution of both the visual context and linguistic/world knowledge to language comprehension. Initial research assessed object-context effects to test&#160;theories of modularity in language processing. In the introduction, we describe how subsequent investigations have taken the role of the wider visual context in language processing as a research topic in its own right, asking questions such as how our visual perception of events and of speakers contributes to&#160;comprehension informed by&#160;comprehenders&#39; experience. Among the examined aspects of the visual context are actions, events, a speaker&#39;s gaze, and emotional facial expressions, as well as spatial object configurations. Following an overview of the eye-tracking method and its different applications, we list the key steps of the methodology in the protocol, illustrating how to successfully use it to study visually-situated language comprehension. A final section presents three sets of representative results and illustrates the benefits and limitations of eye tracking for investigating the interplay between the perception of the visual world and language comprehension.

The present article reviews an eye-tracking methodology for studies on language comprehension. To obtain reliable data, key steps of the protocol must be followed. Among these are the correct set-up of the eye tracker (e.g., ensuring good quality of the eye and head images) and accurate calibration.

Olho de monitoramento durante a compreensão de linguagem visualmente situado: Flexibilidade e limitações no descobrindo contexto Visual Effects

The present work is a description and an assessment of a methodology designed to quantify different aspects of the interaction between language processing ...

Three Laboratory Procedures for Assessing Different Manifestations of Impulsivity in Rats

The present article provides a guide for the conduction and analysis of three conditioning-based protocols to evaluate impulsivity in rats. Impulsivity is a meaningful concept because it is associated with psychiatric conditions in humans and with maladaptive behavior in non-human animals. It is believed that impulsivity is composed of separate factors. There are laboratory protocols devised to assess each of these factors using standardized automated equipment. Delay discounting is associated with the incapacity to be motivated by delayed outcomes. This factor is evaluated through intertemporal choice protocols, which consist&#160;of presenting the individual with a choice situation involving an immediate reward and a larger but delayed reward. Response inhibition deficit is associated with the incapacity to withhold prepotent responses. Differential reinforcement of low rates (DLR) and feature-negative discrimination protocols assess the response inhibition deficit factor of impulsivity. The former imposes a condition to a motivated individual in which most wait a minimum period of time for a response to be rewarded. The latter evaluates the capacity of individuals to refrain from food seeking responses when a signal of the absence of food is presented. The purpose of these protocols is to construct an objective quantitative measure of impulsivity, which serves to make cross-species comparisons, allowing the possibility of translational research. The advantages of these particular protocols include their easy set-up and application, which stems from the relatively small amount of equipment needed and the automated nature of these protocols.

We present three protocols that assess different forms of impulsivity in rats and other small mammals. Intertemporal choice procedures evaluate the tendency to discount the value of delayed outcomes. Differential reinforcement of low rates and feature-negative discrimination evaluate response inhibition capacity with and without punishment for inappropriate responses, respectively.

Três procedimentos de laboratório para avaliar diferentes manifestações de impulsividade em ratos

The present article provides a guide for the conduction and analysis of three conditioning-based protocols to evaluate impulsivity in rats. Impulsivity is ...