Author Spotlight: A Personalized Approach Towards Investigating Alzheimer's Disease Using an In Vitro Blood-Brain Barrier Model

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October 20th, 2023

DOI :

10.3791/65921-v

October 20th, 2023

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Camille Goldman*¹^,²^,³^,⁴^,⁵, Natalie Suhy*¹^,²^,³^,⁴^,⁵, Jessica E. Schwarz¹^,²^,³^,⁴^,⁵, Emily Ruth Sartori¹^,²^,³^,⁴^,⁵, Rikki B. Rooklin¹^,²^,³^,⁴^,⁵, Braxton R. Schuldt¹^,²^,³^,⁴^,⁵, Louise A. Mesentier-Louro¹^,²^,³^,⁴^,⁵, Joel W. Blanchard¹^,²^,³^,⁴^,⁵

¹Icahn School of Medicine at Mount Sinai, ²Black Family Stem Cell Institute at Mount Sinai, ³Ronald M. Loeb Center for Alzheimer’s Disease at Mount Sinai, ⁴Friedman Brain Institute at Mount Sinai, ⁵Nash Family Department of Neuroscience at Mount Sinai

* Questi autori hanno contribuito in egual misura

Trascrizione

Il nostro obiettivo è quello di determinare i meccanismi molecolari e cellulari che mediano la patogenesi della malattia di Alzheimer per scoprire opportunità terapeutiche e diagnostiche. Attualmente, i percorsi molecolari e i meccanismi coinvolti nell'insorgenza e nello sviluppo della malattia di Alzheimer sono poco compresi. Ciò è dovuto al fatto che i modelli murini e altri modelli in vitro di malattia di Alzheimer non riescono a ricapitolare la biologia umana unica che è cruciale per lo sviluppo della malattia.

Abbiamo sviluppato un modello in vitro della barriera emato-encefalica che può essere applicato per studiare le patologie cerebrovascolari associate al morbo di Alzheimer, alla demenza e ad altre forme di neurodegenerazione. Questo modello è stato impiegato per dimostrare che l'APOE4, il più forte fattore di rischio per la malattia di Alzheimer, agisce in parte attraverso un percorso parassita-specifico per aumentare il carico di amiloide patogeno Utilizzando cellule staminali pluripotenti indotte, possiamo costruire tessuto cerebrale umano in vitro che può essere utilizzato per studiare la patologia della malattia e gli screening farmacologici. Tale modello di barriera emato-encefalica in vitro consente approcci terapeutici e diagnostici personalizzati.

Il nostro modello 3D in vitro della barriera emato-encefalica dimostra interazioni fisiologicamente rilevanti, tra cui la formazione del tubo vascolare e la localizzazione delle estremità degli astrociti con la vascolarizzazione. È anche in grado di modellare fenotipi rilevanti per la malattia, inclusa la patologia amiloide. Infine, l'utilizzo di cellule staminali pluripotenti indotte derivate dal paziente consente lo studio di qualsiasi background genetico desiderato.

Utilizzando il modello di barriera emato-encefalica in vitro, abbiamo scoperto percorsi che mediano l'accumulo patologico di amiloide cerebrovascolare. Questo ci ha portato ad esplorare strategie terapeutiche in grado di invertire questa patologia nei topi APOE4 anziani, che stiamo attualmente seguendo.