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22.5 : 消化管運動に影響を及ぼす薬剤: セロトニン受容体作動薬

腸クロマフィン細胞によって合成される重要な神経伝達物質であるセロトニンは、消化管運動の調節において重要な役割を果たします。体内のセロトニンの 90% 以上が消化管に存在するため、消化プロセスへの影響は甚大です。セロトニンは、食物塊や特定の薬剤などのさまざまな刺激によって急速に放出され、腸間膜神経叢の内因性感覚ニューロンと外因性迷走神経および脊髄感覚ニューロンを刺激します。これにより、蠕動反射が活性化されます。これは、食物を消化管に沿って推進する波状の筋肉収縮です。

消化管壁内の複雑なニューロンネットワークである腸神経系 (ENS) には、5-HT_1p、5-HT_4、5-HT_3 など、多様なセロトニン受容体が多数存在します。内因性感覚ニューロンの 5-HT_1p および 5-HT_4 受容体と、外因性ニューロンの 5-HT_3 受容体は蠕動反射に関与しています。

さらに、セロトニン受容体の活性化は、他の神経伝達物質の放出も刺激します。たとえば、胃底部の活性化された 5HT_1 受容体は一酸化窒素 (NO) を生成し、平滑筋の弛緩を引き起こします。もう 1 つの例は、興奮性運動ニューロンの 5-HT_4 受容体です。刺激されると、神経筋接合部でのアセチルコリン (ACh) の放出が促進され、近位結腸で高振幅伝播性収縮 (HAPC) を引き起こします。これは、縦走筋の収縮と輪状筋の弛緩を特徴とします。

消化管運動におけるセロトニン受容体の極めて重要な役割が認識されたことで、消化管障害の潜在的な治療薬としてセロトニン受容体作動薬の開発への道が開かれました。シサプリド(プロパルシド)、テガセロド(ゼルノーム)、プルカロプリド(レゾロール)は、セロトニン受容体作動薬の典型的な例です。しかし、シサプリドは致命的な不整脈を引き起こす可能性があり、米国では限定アクセスプロトコルを通じてのみ入手可能です。また、テガセロドは緊急治験薬としてのみ入手可能です。

高親和性 5-HT_4 作動薬であるプルカロプリドは、主にヨーロッパとカナダで女性の慢性便秘治療薬として承認されています。プルカロプリドは結腸 HAPC の強度と数を増加させることで、結腸を通る便の通過時間を短縮します。しかし、その使用は吐き気、腹痛、下痢などの副作用を引き起こす可能性があります。

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