22.5 : Les médicaments affectant la motilité du tractus gastro-intestinal : les agonistes des récepteurs de la sérotonine

La sérotonine est un neurotransmetteur essentiel synthétisé par les cellules entérochromaffines qui joue un rôle essentiel dans la régulation de la motilité gastro-intestinale (GI). Avec plus de 90 % de la sérotonine totale de l'organisme dans le tractus gastro-intestinal, son influence sur les processus digestifs est importante. La sérotonine est rapidement libérée lors de divers stimuli, tels que des bolus alimentaires ou certains médicaments, déclenchant des neurones sensoriels intrinsèques dans le plexus myentérique et des neurones sensoriels vagaux et spinaux extrinsèques. Cela conduit à l'activation du réflexe péristaltique, qui est une contraction musculaire en forme d'onde qui propulse la nourriture le long du tube digestif.

Le système nerveux entérique (SNE) est un réseau complexe de neurones dans les parois du tractus gastro-intestinal qui regorge de divers récepteurs de la sérotonine, notamment 5-HT_1p, 5-HT_4 et 5-HT_3. Les récepteurs 5-HT_1p et 5-HT_4 des neurones sensoriels intrinsèques, ainsi que les récepteurs 5-HT_3 des neurones extrinsèques sont impliqués dans le réflexe péristaltique.

De plus, l'activation des récepteurs de la sérotonine stimule également la libération d'autres neurotransmetteurs. Par exemple, les récepteurs 5-HT_1 activés au niveau du fundus gastrique produisent de l'oxyde nitrique (NO), ce qui entraîne une relaxation des muscles lisses. Un autre exemple est celui des récepteurs 5-HT_4 des motoneurones excitateurs. Lorsqu'ils sont stimulés, ils augmentent la libération d'acétylcholine (ACh) au niveau des jonctions neuromusculaires, ce qui entraîne des contractions propagatrices de haute amplitude (HAPC en anglais) dans le côlon proximal. Celles-ci sont caractérisées par des contractions des muscles longitudinaux et une relaxation des muscles circulaires.

La reconnaissance du rôle central des récepteurs de la sérotonine dans la motilité gastro-intestinale a ouvert la voie au développement d'agonistes des récepteurs de la sérotonine comme agents thérapeutiques potentiels pour les troubles gastro-intestinaux. Le cisapride (Propulsid), le tégasérod (Zelnorm) et le prucalopride (Resolor) sont des exemples typiques d'agonistes des récepteurs de la sérotonine. Cependant, le cisapride peut entraîner des arythmies cardiaques mortelles et n'est disponible que via un protocole d'accès limité aux États-Unis. De plus, le tégasérod n'est disponible qu'en tant que nouveau médicament expérimental d'urgence.

Le prucalopride, un agoniste 5-HT_4 à haute affinité, a été approuvé pour le traitement de la constipation chronique chez les femmes, principalement en Europe et au Canada. En augmentant la force et le nombre de HAPC coliques, le prucalopride réduit le temps de transit fécal dans le côlon. Cependant, son utilisation peut entraîner des effets indésirables comme des nausées, des douleurs abdominales et de la diarrhée.