22.5 : Farmaci che influenzano la motilità del tratto gastrointestinale: agonisti del recettore della serotonina

La serotonina, un neurotrasmettitore cruciale sintetizzato dalle cellule enterocromaffini, svolge un ruolo fondamentale nella regolazione della motilità gastrointestinale (GI). Con oltre il 90% della serotonina totale del corpo nel tratto GI, la sua influenza sui processi digestivi è profonda. La serotonina viene rilasciata rapidamente in seguito a vari stimoli, come boli di cibo o determinati farmaci, innescando neuroni sensoriali intrinseci nel plesso mioenterico e neuroni sensoriali vagali e spinali estrinseci. Ciò porta all'attivazione del riflesso peristaltico, una contrazione muscolare a forma di onda che spinge il cibo lungo il tratto digerente.

Il sistema nervoso enterico (SNE), una complessa rete di neuroni all'interno delle pareti del tratto GI, è ricco di diversi recettori della serotonina, tra cui 5-HT_1p, 5-HT_4 e 5-HT_3. I recettori 5-HT_1p e 5-HT_4 sui neuroni sensoriali intrinseci, mentre i recettori 5-HT_3 sui neuroni estrinseci sono implicati nel riflesso peristaltico.

Inoltre, l'attivazione del recettore della serotonina stimola anche il rilascio di altri neurotrasmettitori. Ad esempio, i recettori 5-HT_1 attivati ​​sul fondo gastrico generano ossido nitrico (NO), che provoca il rilassamento della muscolatura liscia. Un altro esempio sono i recettori 5-HT_4 sui neuroni motori eccitatori. Quando stimolati, aumentano il rilascio di acetilcolina (ACh) nelle giunzioni neuromuscolari, portando a contrazioni propaganti ad alta ampiezza (HAPC) nel colon prossimale. Queste sono caratterizzate da contrazioni dei muscoli longitudinali e rilassamento dei muscoli circolari.

Il riconoscimento del ruolo fondamentale dei recettori della serotonina nella motilità gastrointestinale ha aperto la strada allo sviluppo di agonisti del recettore della serotonina come potenziali agenti terapeutici per i disturbi gastrointestinali. Cisapride (Propulsid), tegaserod (Zelnorm) e prucalopride (Resolor) sono tipici esempi di agonisti del recettore della serotonina. Tuttavia, la cisapride può causare aritmie cardiache fatali ed è disponibile solo tramite un protocollo ad accesso limitato negli Stati Uniti. Inoltre, il tegaserod è disponibile solo come nuovo farmaco sperimentale di emergenza.

La prucalopride, un agonista 5-HT_4 ad alta affinità, è stato approvato per il trattamento della stitichezza cronica nelle donne, principalmente in Europa e Canada. Aumentando la forza e il numero di HAPC del colon, la prucalopride riduce il tempo di transito fecale attraverso il colon. Tuttavia, il suo utilizzo può portare a effetti avversi come nausea, dolore addominale e diarrea.