22.5 : Medikamente, die die Motilität des Magen-Darm-Trakts beeinflussen: Serotoninrezeptor-Agonisten

Serotonin, ein wichtiger Neurotransmitter, der von enterochromaffinen Zellen synthetisiert wird, spielt eine zentrale Rolle bei der Regulierung der Motilität des Magen-Darm-Trakts. Da sich über 90 % des gesamten Serotonins des Körpers im Magen-Darm-Trakt befinden, hat es einen tiefgreifenden Einfluss auf die Verdauungsprozesse. Serotonin wird bei verschiedenen Reizen, wie z. B. Nahrungsbolus oder bestimmten Medikamenten, schnell freigesetzt und löst intrinsische sensorische Neuronen im Plexus myentericus sowie extrinsische vagale und spinale sensorische Neuronen aus. Dies führt zur Aktivierung des Peristaltikreflexes, einer wellenartigen Muskelkontraktion, die die Nahrung durch den Verdauungstrakt befördert.

Das enterische Nervensystem (ENS), ein komplexes Netzwerk von Neuronen in den Wänden des Magen-Darm-Trakts, ist voll von verschiedenen Serotoninrezeptoren, darunter 5-HT_1p, 5-HT_4 und 5-HT_3. 5-HT_1p- und 5-HT_4-Rezeptoren auf intrinsischen sensorischen Neuronen, während 5-HT_3-Rezeptoren auf extrinsischen Neuronen am Peristaltikreflex beteiligt sind.

Darüber hinaus stimuliert die Aktivierung des Serotoninrezeptors auch die Freisetzung anderer Neurotransmitter. Beispielsweise erzeugen aktivierte 5-HT_1-Rezeptoren am Magenfundus Stickstoffmonoxid (NO), was zur Entspannung der glatten Muskulatur führt. Ein weiteres Beispiel sind 5-HT_4-Rezeptoren auf exzitatorischen Motoneuronen. Wenn sie stimuliert werden, verstärken sie die Freisetzung von Acetylcholin (ACh) an neuromuskulären Verbindungen, was zu hochamplitudigen Kontraktionen (HAPC) im proximalen Dickdarm führt. Diese sind durch Kontraktionen der Längsmuskulatur und Entspannung der Ringmuskulatur gekennzeichnet.

Die Erkenntnis der zentralen Rolle der Serotoninrezeptoren bei der GI-Motilität hat den Weg für die Entwicklung von Serotoninrezeptoragonisten als potenzielle Therapeutika für GI-Erkrankungen geebnet. Cisaprid (Propulsin), Tegaserod (Zelnorm) und Prucaloprid (Resolor) sind typische Beispiele für Serotoninrezeptoragonisten. Cisaprid kann jedoch zu tödlichen Herzrhythmusstörungen führen und ist in den Vereinigten Staaten nur über ein Protokoll mit eingeschränktem Zugang erhältlich. Auch Tegaserod ist nur als neues Notfallmedikament erhältlich.

Prucaloprid, ein hochaffiner 5-HT_4-Agonist, wurde zur Behandlung chronischer Verstopfung bei Frauen zugelassen, hauptsächlich in Europa und Kanada. Durch die Erhöhung der Stärke und Anzahl der HAPCs im Dickdarm verkürzt Prucaloprid die Stuhlpassagezeit durch den Dickdarm. Seine Anwendung kann jedoch zu Nebenwirkungen wie Übelkeit, Bauchschmerzen und Durchfall führen.