Method Article
By assessing pain in response to repetitive or different types of standardized stimuli, dynamic quantitative sensory testing (QST) can reveal changes in the central processing of pain. We present methods to optimize and individualize two dynamic QST measures: temporal summation (TS) and conditioned pain modulation (CPM).
Central facilitation and modulation of incoming nociceptive signals play an important role in the perception of pain. Disruption in central pain processing is present in many chronic pain conditions and can influence responses to specific therapies. Thus, the ability to precisely describe the state of central pain processing has profound clinical significance in both prognosis and prediction. Because it is not practical to record neuronal firings directly in the human spinal cord, surrogate behavior tests become an important tool to assess the state of central pain processing. Dynamic QST is one such test, and can probe both the ascending facilitation and descending modulation of incoming nociceptive signals via TS and CPM, respectively. Due to the large between-individual variability in the sensitivity to noxious signals, standardized TS and CPM tests may not yield any meaningful data in up to 50% of the population due to floor or ceiling effects. We present methodologies to individualize TS and CPM so we can capture these measures in a broader range of individuals than previously possible. We have used these methods successfully in several studies at the lab, and data from one ongoing study will be presented to demonstrate feasibility and potential applications of the methods.
国際疼痛学会(IASP)はとして痛みを定義し、「不快な感覚と感情的な経験。 "慢性疼痛は、6ヶ月を超えて持続疼痛を示します。慢性疼痛は、年間$ 635億円のコスト上向きで1億人以上の米国成人に影響を与える、米国では重要な問題です。研究者や臨床医は客観したがって、痛みを評価し、治療することが困難に、人の痛みを伴う経験(複数可)を測定するための1により痛みの主観的な性質のために、それは困難です。このため、我々は客観できるだけ痛みを定量化するための標準化されたテストを開発することが重要です。このような試験の1つは、標準化された感覚刺激がに投与し、被験者によって評価されQST、です。 2静的および動的QSTがあります。後者は評価前者は、一般的に、感覚しきい値または単一の刺激の評価を評価します刺激の数に応じ。それが入ってくる侵害受容信号の中央処理を精査する機会を提供していますので、3は最近、ダイナミックQSTは、ますます注目を集めています。 4、5、6
ダイナミックQSTの二つの主要な構成要素は、時間的加重(TS)と馴化痛み変調(CPM)です。時間的加重は、繰り返し、有害な刺激からの痛みの増加の認識を指します。 TSは、巻き上げの行動相関、脊髄二次ニューロンの表示が繰り返しによるC線維入力に発射増加現象です。 図7、 図8は一般的には、TSは、熱、電気、及び触覚方法( すなわち、圧力または針を刺し)のような種々の有害な刺激を用いて誘導することができ、繰り返しの刺激の頻度は、Cの固有周波数0.3Hz以上であることを条件とします-ファイバ秒。 9、10、多くの研究者が生産し、有害な熱刺激を標準化できないために容易のTSを生成するために、反復的な熱パルスを使用します。 11
CPMは、第二の侵害刺激の存在は初期の有害刺激から疼痛知覚を減少させるここで、 "痛みは、痛みを抑制する」の現象をいいます。 12第2の刺激の適用前と後(または間に)測定される最初の侵害刺激は、テスト刺激と呼ばれます。テスト刺激は、熱、電気的または触覚することができます。ここで、熱刺激は、しばしば調整と標準化におけるその使いやすさのテスト刺激として使用されています。 13第2の刺激は、条件刺激と呼ばれ、一般的に遠位端に適用される水またはお湯のお風呂で構成されています。 13 CPMは、行動相関oをありますびまん性有害抑制制御(DNIC)、異分野からのc-繊維によって媒介されるすべての着信の刺激の脳幹からの拡散抑制における末梢C線維の結果から生理現象入力F。 12、14
TSとCPMの両方が状態および中枢性疼痛処理の変更を反映する可能性がありますが、制限が両方に存在します。熱に対する個人の感受性に大きなばらつきがあるため4、例えば5、ユニバーサル刺激の適用は、試験した個体の50%までにTSの欠如をもたらすことができます。 11は 、15は同様に、熱試験刺激は、多くの場合、床や天井効果による不可能CPMテストをレンダリングすることができる広く異なる痛みの評価につながります。 、広くその広告プロトコルをTSとCPMをキャプチャするので16、個人が必要とされているに熱刺激を調節します。彼らはそれぞれの連続したパルスで痛みの評価の適切な増加を生成することができるようにTSのために、私たちは熱パルスの温度を調整します。 CPMのために、私たちは各個人のために適度に痛みを伴う熱テスト刺激(10アウト6)を調整しながら、十分な痛みの評価はまだコンディショニング刺激の適用後に存在することができるように。
すべての精神物理学的試験のために、痛みを伴う刺激の適切な評価に参加の訓練は、これらの行動試験の精度と再現性に不可欠です。 17二つの異なる刺激が参加者に同時に適用される場合に、複数の刺激は、CPMの場合には、急速に提示されたときにこれはTSのために特に関連します。また、ヒートパルスからのTSのために、ゆっくりと、燃え、通常は熱PU後、約1秒に来る(C線維媒介秒痛みを評価するために参加者を訓練することが特に重要ですLSE)とされない最初の痛み(デルタ線維によって媒介され、熱パルスですぐに来ます)。刺激がはるかに長い(> 30秒)が存在するとC線維媒介感覚は、これらの状況で有害な知覚を支配することになるように18、19これはCPMではあまり問題です。 19は 、20以下のプロトコルでは、我々は詳細に参加者の適切な訓練の上に移動します。
1.時間的加重プロトコル
2.馴化痛み変調プロトコル
我々は慢性軸腰痛患者の深い表現型解析を実施し、進行中の臨床試験では、評価の不可欠な部分として、動的QSTが含まれていました。 3以下の表は、正確なTSと上記CPMプロトコルが使用された最初の15人の患者からのベースラインデータをまとめたものです。すべてではない19募集の患者が原因でスケジューリングの競合やその他の状況に彼らの評価のために現れたため、データが患者#19が含まれていることに注意してください。 図5は、視覚的に 、これらの患者における中枢性疼痛処理の変化のパターンを明らかにするために、TSおよびCPMデータを並べて表示されます。
個別最適化プロトコルを使用して、上記のように、我々は、0-10 VASスケールで2.7の平均と母指球でTSを得ました。我々は確実に秒を識別することができませんでした参加者1、以外のすべての19の参加者にTSを得ることができました最初の痛みからの感覚に圧倒されることなく二の痛み。このようにして早退するために必要な参加者13は、CPMのタスクを受けませんでした。それ以外の場合は、すべての18の参加者がCPMを示し、平均は約3.1です。私たちは、被験者のほとんどにおいてTSとCPMのある程度の達成に成功しました。そして、TSとCPMの大きさは、文献からのものと一致しています。 13、15、22
また、 図4に示されているように、TSおよびCPMの同時測定は、中枢性疼痛処理における患者のプロファイルに洞察力につながることができます。低CPMは、侵害受容伝達の減損下降阻害を示唆しながら、簡略化された用語でそれを置くために、高いTSが異常に増強昇順の円滑化を示すことができます。参加者18は、悪魔ながらたとえば、参加者10は、(10のうち)7.7の高いTSを示しました本質的に存在CPM(-0.5 / 10)trated。いくつかの先駆的な研究は、中枢性疼痛処理のような別のプロファイルは、手術後の慢性疼痛の発達の異なるレート、および特定の中枢性疼痛伝達経路に作用する薬剤に対する異なる応答を予測することができることを示しています。ここで、この例では4、23、24、25、CPM障害を有する参加者18は、デュロキセチン、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬に反応するかもしれないが10は、ガバペンチンにカルシウムチャンネル遮断薬に応答するかもしれない参加者を推測することは合理的です。明らかに、より多くのデータと研究が仮説を検証するために必要とされています。介入試験が進行中で、電気針をverumおよび偽するために、これらのバック疼痛患者の応答を評価します。ここで提示個別QST法は、私たちは正確かつ縦方向のようにTSとCPMの変化を追跡することを可能にしますできるだけ多くの個人。
トレーニングトライアル1で使用される図1.シングルヒートパルスは各熱Puleのは0.5秒継続し、次の熱パルスから10秒離れています。各パルスのベースラインとピーク温度は徐々に表2に従って増加します。すぐに参加者が第二のパルスのいずれかからの痛み、訓練試行1の終点に到達したと記録され、トレーニングトライアル2で使用された第2の疼痛の知覚につながるパルスの温度設定を知覚として表示するには、こちらをクリックしてください。この図の拡大版。
トレーニングTRに使用される図2ヒートパルストレイン2、最適化および最終TSトライアルをIAL。テンヒートパルス、長いそれぞれ0.5秒、および2秒間隔で、標準的なTS試験で配信されます。
図3.定義P1、P maxおよびTS E。 P1:最初のパルスからの第二の痛みの評価。 Pの最大 :全体の10・パルス列の第二の痛みの最大定格; TS E:時間的加重の推定大きさ。 この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。
図4.アルゴリズムは、個別に時間的加重を最適化します。ここでの目的は、推定トンになり、ベースラインとピークパルスの温度を見つけることですemporal総和(TSE)10 VAS 3〜7。東証が目標を下回っている場合は、1°Cを順次によってピークとベースラインの温度を高めます。 TSEが目標を超える場合、1℃の順次ベースラインおよびピーク温度を低下させます。上記のアルゴリズムの前に、第一の熱パルスのを確認してください痛みの評価は小さい(0.5〜1°C)ずつ、ベースラインとピークパルスの温度を低下させることによって≤5であることを確認してください。 この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。
進行中の臨床試験からの患者における図5. TSとCPMのプロファイル。現在進行中の臨床試験から慢性腰痛との最初の19人の患者におけるTSとCPMのベースライン測定。相対TSとCPMの大きさの様々なパターンは、セントの潜在的な違いを明らかにRAL痛み処理。 この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。
トライアル | パルスの# | 刺激持続時間 | ISIのピーク・トゥ・ピーク | ランプ・レート | ベースライン温度 | 最大温度 |
トレーニングトライアル1 | 1パルス | 0.5秒 | 10秒 | 40℃/秒 | 変数( 表2参照) | 変数( 表2参照) |
トレーニングトライアル2 | 10パルス | 0.5秒 | 2秒 | 40℃/秒 | 訓練試行1から | 訓練試行1から |
最適化のトライアル | 10パルス | 0.5秒 | 2秒 | 40℃/秒 | 訓練試行1からタンで始まります | 訓練試行1からタンで始まります |
最終試験 | 10パルス | 0.5秒 | 2秒 | 40℃/秒 | 個人に合わせました | 個人に合わせました |
表1:(訓練試行を含む)TSプロトコルで使用される熱刺激の仕様。
パルス数 | ベースライン温度(°C) | ピーク温度(℃) |
1 | 36 | 45 |
2 | 36 | 46 |
3 | 37 | 47 |
4 | 38 | 48 |
5 | 39 | 49 |
6 | 40 | 50 |
7 | 41 | 51 |
8 | 42 | 51 |
9 | 43 | 51 |
10 | 44 | 51 |
表2: トレーニングトライアル1に第二の痛みを捕捉するために使用される温度設定は、これらの温度パラメータを使用して配信される単一熱パルスの形状のために、図1を参照してください。
首題ID | ベースT | ピークT | TS | ヒート6 | CPM |
摂氏 | 摂氏 | VAS | 摂氏 | VAS | |
1 | 0 | 44 | 4.4 | ||
2 | 41 | 51 | 0.43 | 47.6 | 4.717 |
3 | 40 | 50 | 0.5 | 44.7 | 4.42 |
4 | 38 | 49 | 0.45 | 44 | 4.355 |
5 | 42 | 51 | 3.287 | 44 | 4.0713 |
6 | 44 | 51 | 0.415 | 45.5 | 4.5085 |
7 | 44 | 51 | 4.2495 | 45.5 | 4.12505 |
8 | 41 | 51 | 2.575 | 45 | 4.2425 |
9 | 44 | 51 | 3.435 | 48 | 4.4565 |
10 | 43 | 51 | 7.713 | 44 | 3.6287 |
11 | 39 | 51 | 4.59 | 42.5 | 3.791 |
12 | 39 | 49 | 5.395 | 43.3 | 3.7905 |
13 | 44 | 51 | 2.165 | 0 | |
14 | 39 | 49 | 2.55 | 44.1 | 4.155 |
15 | 40 | 51 | 4.0635 | 44 | 3.99365 |
16 | 42 | 51 | 3.45665 | 45.5 | 4.204335 |
17 | 40 | 51 | 0.953 | 46.1 | 4.5147 |
18 | 37.5 | 49 | 0.21 | 45.5 | 4.529 |
19 | 40 | 51 | 2.2135 | 46.6 | 4.43865 |
進行中の臨床試験からのTSとCPMの表3の結果。痛みの変調プロファイルを明らかにするために並んでグラフ化し、同じ参加者からTSについては、 図4およびCPMを参照してください。
プロトコル内の重要なステップ
TSプロトコルは、時系列での重要なステップで以下を含む:多段階のトレーニング(単一熱パルスから痛みを評価するために視覚的アナログ尺度を使用して、第二の痛みの評価、および急速な熱パルス列から第二の痛みを評価します)。パルス温度の最適化。最適化された温度で2-3試験でTSを得ます。ほとんどの心理物理の対策と同様に、参加者の訓練は、疼痛評価は、試験全体で一貫性があり、可能な限り正確であることを確認することは非常に重要です。最適化ステップは、ベースラインおよびピークパルス温度の両方が、第一の熱パルスの定格未満の5/10であるように調整され、近似TSは3~7の間であり、同様に重要です。
CPMの重要なステップは、necess場合、熱-6および罰金しきい値を確認し、ゆっくりと熱ランプからの熱-6を得た、視覚的アナログスケールで痛みの評価の訓練を含みます反対側の遠位端に冷浴を適用し、再適用、進は、冷浴の最後の30秒の間に熱6を確認しました。 TSプロトコルと同様に、トレーニングや熱刺激(熱-6)の個別の両方がCPMプロトコルで重要です。さらに、経験からだけでなく、文献から、冷浴の最後の30秒の間に熱-6刺激を繰り返すことが重要であり、冷浴をした後、熱刺激を加えると比較して、CPMの大きい大きさをもたらします。 26しかし、いくつかの個体は、10℃にて寒冷昇圧の完全2分に耐えることができないことを考えると、すべての個人間でのデータ収集を標準化するために条件刺激終了直後のテスト刺激を適用することを検討するのが妥当かもしれません。
修正およびトラブルシューティング
TSプロトコルの最も一般的な問題は、に起因することができTSを得ることができないことであり、3主な原因。まず、最も一般的に、第一熱パルスからの痛みの評価は、それが後続のパルス(TS)と痛みの増加の認識を圧倒していることを非常に強くすることができます。この問題を最小限にするための最良の方法は、プロトコルに従い、順次最初のパルスの痛みの評価は、TSの大きさを最適化する前に(10のうち)5未満になるまでベースラインとピーク刺激温度を低下させることです。参加者があっても、最高温度設定で10のパルスの終了時に全く痛みを知覚しないときに第2の原因は、最初の1とは反対の、です。そのような状況では、一方が1または2℃のベースラインパルスの温度を増やすことを検討してもよいです。時折、個々のは、単におそらく末梢および中枢の両方の要因に、苦労目の肥えたと評価第二の痛みを有することができます。第疼痛の信頼知覚することなく、そのTSをキャプチャすることは非常に困難です。このような状況では、我々はそのindividua温度の最良のセットを見つけますlは容認し、ゼロとしてTSを記録することができます。
成功したCPMプロトコルへの最も一般的な障壁はヒート-6の不安定性と2分間冷浴(10°C)を容認することができないことです。文献は条件刺激からの抑制効果は飽和であることを示唆していることに注意して、痛みの評価は、第二の問題については5と7の間になるまで熱刺激温度段階的に調整することにより、最初の問題に対処するために、現在のプロトコルに微細なしきい値を使用します。 27人が2分間冷浴中に足を保つことができない場合でも、このように、十分なCPMの効果は、この激しく痛みを伴う寒冷刺激で発生する必要があります。冷水浴に沈め、足の長さを記録し、冷浴から足を撤回参加した直後に熱刺激を提供するためのプロトコルを変更します。 CPMは、その後、前ょんの痛みの評価を差し引いた熱刺激の痛みの評価のように計算されます(一般的なプロトコルが示すように、中にはない)トンの刺激が冷浴直後に適用されます。
テクニックの制限事項
この方法には制限がないわけではありません。まず、私たちの最善の努力にもかかわらず、我々はすべての個体においてTSとCPMを誘発することができませんでした(それぞれ1 TSに参加し、CPMで1を、逃しました)。これは、部分的には、これらのパラメータの大間で個体ばらつきに起因し得ます。 5、15、16、28、29が、成功率は、文献から引用した50〜60%の成功率よりも良好であった、94%でした。間で、個々の私たちは、各INDIでTSを生成するために、異なる熱パルスの温度を使用するので、この方法によって生成されたTSの違い解釈するとき22、28第二に、研究者は注意が必要ですvidual。断面試料中のTSを比較する場合したがって、一つのTSの大きさと、それを生成するために使用される温度の差の両方を考慮すべきです。個別TS方式は、焦点が同じ個体残業の変化にある縦方向の研究に最適です。同じ条件刺激は、すべての個人のために使用され、個別の熱6の疼痛知覚の変化のみが熱6痛みの生のスコアを記録していないため、同じ懸念が個別CPMには適用されません。この方法はTSとCPMの幅広いキャプチャを可能にするが、それは普遍的パラメータが使用されている方法に比べてより多くの時間がかかるん。最後に、この技術は、忙しい臨床現場への即時適応のための実用的ではない、どちらも経験豊富なオペレーターと高度な熱試験機を必要とします。私たちは、方法を簡素化するため、将来の努力を奨励します。
既存の尊重と法の意義/代替方法
TSとCPMのパラメータを個別化する我々の方法は、床の影響や周囲の熱感度の変動による天井効果を削除することを目指しています。方法は両方のより広範なキャプチャと時間効率の目標に私たちのグループによって公開され、以前の方法を改良して提示します。 TSとCPMを個別化する11、30の利点は、それによって長期的研究のための合理的なアウトカム指標としてこれらのパラメータの使用を可能にする、個人の広い範囲に痛み処理を昇順と降順の状態をキャプチャする機能です。
テクニックをマスターした後、将来のアプリケーションや行き方
今後の研究では、CHRONとのそれら対痛み自由である個人におけるこれらのパラメータの範囲を特徴付けるために大規模な集団に対するTSとCPMのデータの収集、時間を節約するために追加の変更に焦点を当てる必要がありますIC痛み、そしてワインドアップとDNICに加えて、特定の生理学的プロセスにTSとCPM応答の多様性との相関について。
The authors have no conflicts of interests or any financial interests to disclose.
We acknowledge funding support by K23 AT008477 (Kong), NIH K23 DA031808 (Johnson), and the Chris Redlich Endowment in Pain Research (Mackey, Dixon).
Name | Company | Catalog Number | Comments |
Medoc Pathway CHEPS system | Medoc Advanced Medical Systems | This system includes the machine to generate contact heat (Pathway), the thermode capable of rapid temperature change (CHEPS), and the Medoc software. | |
CoVAS accessory hardware with the CHEPS systems | Medoc Advanced Medical Systems | This device is a Medoc accessory that allows real-time pain rating by the participant. | |
Laptop Computer | Lenovo | This is the computer that runs the Medoc software and communicates with the Pathway machine. | |
Glove | Kimberly-Clark | Gloves are used to secure the thermode on the participant's thenar eminence. | |
Clear plastic box with a perforated dividing wall - filled with Ice and water | This box provides the cold water bath for the CPM task. | ||
Aquarium pump | Aquarium Systems Micro-Jet pump MC 450 | This pump circulates water, to maintain stable, even temperature in the cold water bath. | |
Infrared Thermometer | Exergen Temporal Scanner, model TAT 2000 | To monitor constantly the temperature of the water bath. | |
Stop Watch | Any handheld stop watch or stop watch built into a smartphone | To prompt the participant to rate pain at specific time pointds during the CPM task. |
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